用于治疗高脂血疾病的新型2-氮杂环丁烷酮衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗高脂血疾病的新型2-氮杂环丁烷酮衍生物的制作方法
用于治疗高脂血疾病的新型2-氮杂环丁烷酮衍生物本发明涉及2-氮杂环丁烷酮衍生物或其可药用盐、溶剂化物、所述 盐的溶剂化物以及前药。这些2-氮杂环丁烷酮具有胆固醇吸收抑制活 性，相应地在与高脂血症有关的病症的治疗中是有价值的。因此它们可 用于温血动物例如人的治疗方法中。本发明还涉及所述2-氮杂环丁烷酮 衍生物的制备方法，含有它们的药物组合物，及其在制备用于抑制温血 动物例如人中的胆固醇吸收的药物中的应用。本发明另 一 方面涉及本发 明化合物在治疗异常脂血症中的应用。冠状动脉血管硬化疾病是西方世界死亡和发病率以及健康投资大 量消耗的主要原因。众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)的高 浓度有关的高脂血病症是心血管动l永粥样硬化性疾病的主要危险因素(例^(口"Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938, 以及"Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S， Benjamin L, Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46)。血浆胆固醇浓度依赖于胆固醇代谢的内源和外源通道的总平衡。在 内源通道，胆固醇通过肝脏和外肝组织被合成，并且作为脂蛋白进入循 环或者分泌进入胆汁。在外源通道，来自食物和胆汁源的胆固醇在肠道 被吸收，并且作为乳糜微粒的成份进入循环。改变任一通道都将影响胆 固醇的血浆浓度。但是胆固醇从肠道被吸收的精确机理不清楚。原来的假设是胆固醇 以不确定的扩散通过肠道。但是最近的研究认为存在一些在肠内胆固醇 吸收过程中涉及到的特定的运载体(例如见New molecular targets for cholesterol-lowering therapy Izzat, N.N.， Deshazer， M.E. and Loose-Mitchell D.S. JPET 293:315-320, 2000)。已经确立了降低总胆固醇和(LDL)胆固醇与降4氐冠状动脉疾病病例 之间的明确关系，有某些类型的药物被用于控制血清胆固醇。调节血浆 胆固醇的主要选择包括(i)用活性剂例如HMG-CoA还原酶抑制剂，例如 他汀类(statms)例如辛伐他汀和氟伐他汀，阻断胆固醇的合成；所述活性剂还通过LDL-受体的上调而促进胆固醇从血浆中的清除；(ii)用活性剂 阻断由特定的活性剂引起的对胆汁酸的再吸收，再吸收会导致增加胆汁 酸的分泌和从胆固醇合成胆汁酸，所述活性剂如胆汁酸结合剂，所述胆 汁酸粘合剂是例如树脂如消胆胺和胆固醇；和(iii)由选择性胆固醇吸收 抑制剂阻断胆固醇的肠吸收。高密度脂蛋白(HDL)提高剂例如氯贝特类 (fibrates)和烟酸类似物也已被使用。尽管目前有各种各样的治疗剂，但是相当比例的高胆固醇血症人群 未能达到目标胆固醇水平，或者由于药物相互作用或药物安全性，不能 进行达到目标水平所需要的长期使用。因此，仍然需要开发出更有效且 耐受性更好的另外的活性剂。具有所述胆固醇吸收抑制活性的化合物已有描述，参见例如描述于 WO93/02048, WO94/17038, WO95/08532, W095/26334, W095/35277, WO96/16037, WO96/19450, W097/16455, WO02/50027, WO02簡60， WO02/50068, WO02/50090, WO02/66464, WO04/000803, WO04/000804, WO04/000805,WO04/01993， WO04/010948, WO04/043456 WO04/043457, WO04/081002, WO05/000353, WO05/021495, WO05/021497, WO05/033100, US5756470, US 5767115, US 20040180860, US20040180861和US RE37721 中的化合物。本发明是基于某些2-氮杂环丁烷酮衍生物令人惊奇地抑制胆固醇 吸收的发现。这些性质预计在与高脂血症有关的病症的治疗中是有价值 的。本发明化合物没有在上面任何申请中公开，并且我们惊奇地发现，和毒理学特性。特别是，较之现有技术的化合物，本发明的某些化合物 具有低程度的吸收，而同时保持其抑制胆固醇吸收的能力。 因此，本发明提供了式(I)化合物<formula>formula see original document page 12</formula>(I)#巾W是氢、Cw烷基、Cs-6环烷基或芳基；R2、 R5、 117和118独立地是氢、分支或未分支的6烷基、Cs—6环烷基或 芳基；其中所述d—6烷基可任选被一个或多个以下基团取代羟基、氨基、胍基、氰基、氨甲酰基、羧基、d-6烷氧基、芳基d-6烷氧基,(Cl-C4 烷基》Sl、 N-(Cw烷基)氨基、N,N-(CL6烷基)2氨基、Cw烷基S(O)a、 C3.6环烷基、芳基或芳基d—6烷基S(0)a,其中a是0-2;并且其中任一芳基 可任选被一个或两个选自以下的取代基取代卣素、羟基、Ci—6烷基、 C"6坑泉基或氛基;W是氢、烷基、卣素、Cw烷氧基或d—6烷基S-;W是氬、d—6烷基、卤素或d—6烷氧基；116和119是氢、Cw烷基或芳基d—6烷基；其中115和112可以与2-7个;友原子形成环，并且其中116和112可以与3-6 个碳原子形成环；或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。 在本发明另一方面，提供了式I2化合物<formula>formula see original document page 13</formula>其中可变基团是如以上式(I)所定义的。除了下面的方法方案以外，有关 式(I)的进一步描述也将适用于式(12)。根据本发明一方面，W是氲； R2、 R5、 117和118独立地是氢、分支或未分支的d-6烷基、。3-6环烷基或 芳基；其中所述Cw烷基可任选被一个或多个以下基团取代羟基、氨 基、氨甲酰基、羧基、d—6烷氧基、芳基C^烷氧基、(Cl-C4烷基》Si、N-(d-6烷基)氨基、N,N-(d-6烷基)2氨基、C3-6环烷基、芳基；并且其中任一芳基可任选被一个或两个选自以下的取代基取代卣素、羟基、d-6烷基、d—6烷氧基或氰基；W是氢、烷基、囟素或Cw烷氧基；W是氢、Cl6烷基、卤素或Cw烷氧基；116是氢并且119是氢、d—6烷基或芳基d-6烷基。根据本发明一方面，本发明化合物选自以下化合物之一 N-{(2R)-2-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([2-(4-氟苯基)-2陽羟乙基〗硫代}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]-2-苯基乙酰基}甘氨酸；N画([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代〉-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰甘氨酰-N-千基甘氨酸；N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代}-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰甘氨酰-N-乙基甘氨酸；N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]疏代卜4-氧 代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基〗乙酰基〉甘氨酰甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸.氢；N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-曱基-D-缬氨酰甘氨酸；N-{[4-((2R,3R)-1 -(4-氟苯基)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代)—4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基〉甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酰-D-丝氨酸；N-{[4-((2R,3R)-1 -(4-氟苯基)-3-{[(2R)-2誦(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代卜4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰基甘氨酸；N-{[4-((2R,3R)-1 -(4-氟苯基)-3-{[(2R)-2-(4陽氟苯基)-2陽羟乙基]硫 代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 基甘氨酸；N-{[4-((2R,3R)-l-(4-氣苯基)-3-([(2R)-2誦(4-氟苯基)國2-羟乙基]硫 代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 -D-丙氨酸；N國{[4-((2R,3R)-1 -(4-氟苯基)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2國羟乙基]硫 代卜4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-N-[(R)-羧基(苯基) 曱基]-3-环己基-D-丙氨酸酰胺；N-{[4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代}_4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-0-丙氨酰 -D-缬氨酸；和N-{[4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代)—4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 -D-赖氨酸。在本说明书中，术语"烷基"包括直链和支链烷基，但是在提到个别烷基例如"丙基"时仅仅特指直链形式.例如，"d.6烷基"和"CM烷基"包 括丙基、异丙基和叔丁基。然而，在提到个别烷基例如"丙基"时，仅仅 特指直链形式，并且在提到具体的个别支链烷基例如"异丙基"时，仅仅 特指支链形式。类似惯例也适用于其它基团，例如"苯基d-6烷基"包括 千基、l-苯乙基和2-苯乙基。术语"卣素"指氟、氯、溴和石典。其中任选的取代基选自"一个或多个"基团应该理解为该定义包括 选自所指定基团之一 的所有取代基或选自所指定基团中的两个或多个 的取代基。术语"芳基"是指含有0-5个杂原子的4-10元芳族单环或双环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫。芳基的实例包括苯基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡。秦基、嘧咬基、口达口秦基、p比口定基、异悉唑基、悉唑基、1,2,4-應二唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2，4-三唑基、噻吩 基、萘基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并 异噻唑基、苯并應唑基、苯并异應唑基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、吲哚 基、吡咬并咪唑基、嘧。定并咪唑基、查啉基、异壹啉基、p奎喔淋基、p奎 唑啉基、2,3-二氮杂萘基、噌啉基和1,5-二氮杂萘基。特别是，"芳基" 是指苯基、噻吩基、吡啶基、咪唑基或吲哚基。术语"芳基"包括未取代 的和取代的芳香环。"C!-6烷氧基"的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。"d-6烷基S(0)a其中a是0-2"的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰 基、甲磺酰基和乙基磺酰基。"N-(d—6烷基)氨基"的实例包括甲氨基和乙 氨基。"N,N-(d-6烷基)2氨基"的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基) 氨基和N-乙基-N-甲基氨基。"C3—6环烷基"是指环丙基、环丁基、环戊基 和环己基。如，具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与例如无才几酸或 有才几酸形成的酸加成盐，所述无一几酸和有机酸是例如盐酸、氬溴酸、石亢 酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸、乙酸或马来酸。另外，具有足够酸性的 本发明化合物的适宜的可药用盐是碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐 如钓盐或镁盐，铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的 盐，例如与甲胺、二甲胺、三曱胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成 的盐。述前;在人i动物体内l解以产生式(i、)化合物。前、药的实例l括式(i)化 合物的体内可水解酯和体内可水解酰胺。含有羧基或羟基的式(i)化合物或本文公开的其它化合物的体内可 水解酯是，例如，在人或动物体内被水解而产生母体酸或醇的可药用酯。对于羧基，适宜的可药用酯包括Cw烷氧基甲基酯例如甲氧基曱基酯， Cw烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[C]呋喃酮基酯，C3_8环烷氧基羰基氧基d—6烷基酯例如l-环己基羰基氧基乙基酯；1,3-二氧 杂环戊烯-2-酮基曱基酯例如5-曱基-l,3-二氧杂环戊烯-2-酉同基甲基酉旨；和 Cw烷氧基羰基氧基乙基酯例如l-曱氧基羰基氧基乙基酯，并且可以在 本发明化合物的任何羧基上形成。含有羟基的式(I)化合物或本文公开的其它化合物的体内可水解的 酯包括无机酯，例如磷酸酯和a-酰氧基烷基醚和其结果是酯在体内水解 以给出母体鞋基的相关化合物。a-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基曱 氧基和2,2-二曱基丙酰氧基-甲氧基。选择的用于和鞋基形成体内可水解 酯的基团包括烷酰基、苯曱酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基 乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基 氨基乙基)-N-烷基氨基曱酰基(得到氨基曱酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧 基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括从环氮原子经由亚曱基连接 到苯曱酰基的3-或4-位上的吗啉代和哌。秦子基。对于含有羧基的式(I)化合物或本文公开的其它化合物的体内可水 解酰胺，适宜的酰胺是，例如，N-d-6烷基或N,N-二-d—6烷基酰胺例如 N-甲基酰胺、N-乙基酰胺、N-丙基酰胺、N,N-二曱基酰胺、N-乙基-N-曱基酰胺或N,N-二乙基酰胺。某些式(I)化合物可以具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构 体)，因而应当理解，本发明包括具有胆固醇吸收抑制活性的所有这样的 旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明涉及具有胆固醇吸收抑制活性的式(I)化合物的任何和所有 互变异构形式。还应当理解，某些式(I)化合物能够以溶剂化以及非溶剂化的形式， 例如水合形式存在。应当理解，本发明包括具有胆固醇吸收抑制活性的 所有这样的溶剂化形式。本发明优选方面涉及式(I)化合物或其可药用盐。本发明另 一 方面提供了制备式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、 所述盐的溶剂化物或前药的方法，所述方法(其中除非另有说明，否则可 变基团如式(I)中所定义)包括方法l)使式(II)化合物<formula>formula see original document page 17</formula>则其中L是可置换基团；方法2)使式(IV)的酸<formula>formula see original document page 17</formula>(IV)或其活化的衍生物；与式(V)的胺反应:方法3):使式<formula>formula see original document page 18</formula>(VI)的酸:或其活化衍生物，与式<formula>formula see original document page 18</formula>(VII)的胺反应:(VII)<formula>formula see original document page 18</formula>方法3a):使式(VIb)的酸或其活化衍生物，与式(VIIb)的胺反应:<formula>formula see original document page 19</formula>方法4):将式(VIII)化合物还原:<formula>formula see original document page 19</formula>(vni)方法5):使式(IX)化合物:<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula> 与式(X)化合物反应:
<formula>formula see original document page 20</formula>
其中L是可置换基团；方法6):使式(XI)化合物:
<formula>formula see original document page 20</formula>
(XI)其中L是可置换基团；与式(XII)化合物反应:
<formula>formula see original document page 20</formula>(XII)方法7):将式(Xin)化合物脱酯化:<formula>formula see original document page 21</formula>其中基团C(O)OR是酯基； 并且其后如果需要或者希望i) 将一种式(I)化合物转化为另 一种式(I)化合物；ii) 除去任何保护基；iii) 形成可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药；或者iv) 分离两种或多种对映体。L是可置换基团，适宜的L是例如卤素或磺酰基氧基，例如氯、溴、 甲磺酰基氧基或曱苯-4-磺酰基氧基。C(O)OR是酯基，适宜的C(O)OR是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔 丁氧基羰基和千氧基羰基。通过对EP0792264B1中描述的方法加以改变，可以制备用于本发明 的原料。或者，可用以下反应制得。方法l):可以将式(II)的醇在下列条件下与式(III)化合物反应在碱存在 下，所述碱是例如无机碱如碳酸钠，或者有机碱例如Hunigs碱，在适宜 的溶剂存在下，所述溶剂是例如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃，在0。C至 回流温度下，优选在回流温度或接近回流温度下。 可以按照下面的反应方案制备式(II)化合物<formula>formula see original document page 22</formula>反应方案1其中pMeOBz是对曱氧基千基。式(IIb)、 (IId)、 (IIg)和(m)化合物是市场上可以买到的化合物，或者 它们在文献中是已知的，或者它们可以由本领域已知的标准方法制备。本发明另 一 方面提供了制备式(12)化合物或其可药用盐、溶剂化物、 所述盐的溶剂化物或前药的方法，所述方法(其中除非另有说明，否则可 变基团如式(I)中所定义)包括方法1)使式(II2)化合物<formula>formula see original document page 23</formula>其中L是可置换基团；方法2)使式(IV2)的酸:<formula>formula see original document page 23</formula>或其活化的衍生物；与式(V)的胺反应:<formula>formula see original document page 24</formula>方法3):使式(VI2)的酸<formula>formula see original document page 24</formula>或其活化衍生物，与式(VII)的胺反应:<formula>formula see original document page 24</formula>方法3a):使式(VIb)的酸<formula>formula see original document page 25</formula>或其活化衍生物，与式(VIIb)的胺反应:<formula>formula see original document page 25</formula>方法4):将式(VIII2)化合物还原<formula>formula see original document page 25</formula>方法5): ^f吏式(IX2)化合物其中L是可置换基团；方法6):使式(XI2)化合物:(XI2)<formula>formula see original document page 26</formula>其中L是可置换基团；与式(XII)化合物反应:方法7):将式(XIII2)化合物脱酯化:(XIII2)其中基团C(O)OR是酯基；并且其后如果需要或者希望1)将一种式(I2)化合物转化为另一种式(I2)化合物；ii) 除去任何保护基；iii) 形成可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药；或者iv) 分离两种或多种对映体。L是可置换基团，适宜的L是例如卣素或磺酰基氧基，例如氯、溴、 曱磺酰基氧基或曱苯-4-磺酰基氧基。C(O)OR是酯基，适宜的C(O)OR是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔 丁氧基羰基和千氧基羰基。通过对EP0792264B1中描述的方法加以改变，可以制备用于本发明 的原料。或者，可用以下反应制得。方法1):可以将式(II2)的醇在下列条件下与式(III)化合物反应在碱存 在下，所述碱是例如无机碱如碳酸钠，或者有机碱例如Humgs碱，在适 宜的溶剂存在下，所述溶剂是例如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃，在0°C 至回流温度下，优选在回流温度或纟妻近回流温度下。 可以按照下面的反应方案制备式(II2)化合物<formula>formula see original document page 28</formula>反应方案1其中pMeOBz是对甲氧基千基。式(IIb)、 (IId)、 (Hg2)和(III2)化合物是市场上可以买到的化合物，或 者它们在文献中是已知的，或者它们可以由本领域已知的标准方法制备。式(m)化合物还可以与式(xiv)化合物反应。式(XIV)化合物可以按照以下路线制备:<formula>formula see original document page 29</formula>式XIVi化合物可以按照以下路线制备:<formula>formula see original document page 29</formula>式(III2)化合物还可以与式(XIV2)化合物反应。式(XIV2)化合物可以按照以下路线制备<formula>formula see original document page 30</formula>对于XIV和XIV2均可应用以下方法方法2)和方法3):可以将酸和胺在适宜的偶联试剂存在下偶耳关在一起。 可以将本领域已知的标准肽偶联试剂用作适宜的偶联试剂，例如羰基二 咪唑和二环己基-碳二亚胺，任选在催化剂例如二曱氨基吡啶或4-吡咯烷子基吡咬存在下，任选在碱例如三乙胺、吡啶或2,6-二-烷基吡啶例如2,6-二甲基吡啶或2,6-二叔丁基吡啶存在下。适宜的溶剂包括二甲基乙 酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二曱基曱酰胺。偶联反应可以在-40 至4(TC的温度下便利地进行。适宜的活化酸衍生物包括酰卣如酰氯，和活性酯如五氟苯基酯。这 些类型的化合物与胺的反应是本领域众所周知的，例如可以让它们在碱 存在下在适宜的溶剂中进4亍反应，所述-咸和溶剂例如上面所述。反应可 以在-40至40。C的温度下便利地进行。反应，可由式(ii)化合物制得式(;v)和(vi)的酸。或者，可以ii过对反应方案I加以改变来制备式(IV)和(VI)的酸。式(V)和(VII)的胺是市场上可以买到的化合物，或者它们在文献中 是已知的，或者它们可以由本领域已知的标准方法制备。 方法4):可以在溶剂例如甲醇中，在20至40。C的适宜温度下，用氢化 物试剂例如硼氢化钠，进行式(VIII)化合物的还原。可以通过将千基脱保护并进行方法i，由式(m)化合物制得式(vin) 化合物。或者，可以将化合物(nk)去千基化，可以进行方法i,并且将 所得化合物脱保护以恢复酮。方法5)和方法6):可以将这些化合物在下列条件下一起反应在碱存在 下，所述碱是例如无机碱如碳酸钠，或者有机碱例如Hunigs碱，在适宜 的溶剂存在下，所述溶剂是例如乙腈、二氯曱烷或四氲呋喃，在0。C至 回流温度下，优选在回流温度或接近回流温度下。可以通过对方案l加以适当改变，来制备式(IX)和(XI)化合物。式(x)和(xn)化合物是市场上可以买到的化合物，或者它们是文献 中已知的，或者它们可以由本领域已知的标准方法制备。方法7):可以在例如下面所述的标准条件下，将式(XIII)酯脱保护，例如，可以在甲醇中，在室温下，用氢氧化钠将曱酯或乙酯脱保护。 可以通过对本文描述的式(I)化合物的任何制备方法加以改变，来制备式(xin)化合物。应当理解，本发明化合物中的某些环取代基，可以在上述方法之前或紧接其后，通过标准的芳族取代反应引入或者通过常规的官能团修饰来产生，并且本身包括在本发明的方法方面之内。这些反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的 氧化来引入取代基。用于所述方法的试剂和反应条件在化学领域是众所 周知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，使用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在弗瑞得-克来福特(Friedel Crafts)条件 下引入酰基；在弗瑞得-克来福特条件下，使用烷基卣和路易斯酸(例如 三氯化铝)引入烷基；以及引入卣素。修饰的具体实例包括，通过例如用 镍催化剂的催化氬化作用，或者在盐酸存在下以及加热下用铁处理，将 硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。还应当理解，在本文所述的某些反应中，有必要/需要将化合物中的 任何敏感基团保护起来。必要或需要保护的情况以及适宜的保护方法的 实例对于本领域技术人员来说是已知的。按照标准实践可以使用常规的 保护基(说明参见T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999)。因此，如果反应物包括基团例如氨基、羧基 或羟基，在本文所述的反应中可能需要将这些基团保护起来。氨基或烷基氨基的适宜的保护基是，例如，酰基，例如烷酰基例如 乙酰基，烷氧基羰基例如曱氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳 基甲氧基羰基例如卡氧基羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。上述保护基的 脱保护条件必须随保护基的选择而变化。因此，例如，酰基例如烷酰基 或烷氧基羰基或芳酰基可以例如通过用适宜的碱水解来除去，所述碱是 例如》成金属氬氧4b物例如氢氧化4里或氲氧化钠。或者，酰基例如4又丁氧 基羰基可以例如通过用适宜的酸处理来除去，所述酸是例如盐酸、硫酸 或磷酸或三氟乙酸，并且芳基甲氧基羰基例如千氧基羰基可以例如通过 在催化剂例如披4巴碳的催化下进行氬化，或者通过用路易斯酸例如三(三 氟乙酸)硼处理来除去。对于伯氨基，另外适宜的保护基是例如邻苯二甲 酰基，其可以通过用烷基胺例如二甲氨基丙胺或用肼处理来除去。羟基的适宜的保护基团是，例如，酰基，例如烷酰基例如乙酰基， 芳酰基例如苯曱酰基，或芳基甲基例如千基。上述保护基团的脱保护条 件必须随保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基例如烷酰基或芳酰 基可以例如通过用适宜的碱水解来除去，所述碱是例如碱金属氲氧化物 如氢氧化锂或氢氧化钠。或者，芳基甲基例如千基可以例如通过在催化 剂例如披钯碳的催化下进行氢化来除去。羧基的适宜的保护基是，例如，酯化基团，例如甲基或乙基，其可以例如通过用石咸例如氲氧化钠水解来除去，或者例如4又丁基，其可以例 如通过用酸例如有^f几酸如三氟乙酸处理来除去，或者例如千基，其可以 例如通过在催化剂例如披钯碳的催化下进行氲化来除去。可以在合成中的任何合宜的阶段，用化学领域众所周知的常规技术 除去保护基。如本文前面所述，本发明所定义的化合物具有胆固醇吸收抑制活 性。这些性质可以用下面的生物试-验来评价。胆固醇吸收抑制剂的体内试验(A)将C57BL/6雌性小鼠以正常食物饲养，并分别放置于单独笼子以收 取粪便。将小鼠禁食3小时，然后通过管饲法给予载体或化合物。半小 时后，对小鼠通过管饲法给予放射标记的胆固醇。管饲法给予"C-胆固 醇6小时后，经由尾巴釆集血样，并制备血浆以测定有多少胆固醇被吸 收。管饲法给予"C-胆固醇24小时后，抽取小鼠血液并制备血浆用以 分析。收集粪便24小时以评^介吸收效率。胆固醇吸收抑制剂的体内试验(B)将C57BL/6雌性小鼠以正常食物饲养，并分别放置于单独笼子以收 取粪便。将小鼠禁食3小时，然后通过管饲法给予载体或化合物。l至 IO小时后，对小鼠通过管祠法给予放射标记的胆固醇。管饲法给予14C-胆固醇6小时后，经由尾巴采集血样，并制备血浆以测定有多少胆固醇 被吸收。管飼法给予"C-胆固醇24小时后，抽取小鼠血液并制备血浆 用以放射性分析。收集粪便24小时以评价吸收效率。 参考文献1. E. A. Kirk, G. L. Moe, M. T. Caldwell, J. A. Lemmark， D. L. Wilsoa R. C. LeBoeuf. Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice: searching for level and variability genes. J. Lipid Res. 1995 36:1522-1532.2. C. P. Carter, P. N. Howies, D. Y. Hui. Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997 127:1344-1348.3. C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Genetic differences incholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice: effect on cholesterol responsiveness. Am. J. Physiol. 1999 276:G1117-G1124.给予0.2|nmol/kg实施例6的化合物产生49%的"C-胆固醇吸收抑制 (方法A)。给予0.2pmol/kg实施例7的化合物产生46%的"C-胆固醇吸 收抑制(方法A)。按照本发明的另 一方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含本 文前面所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化 物或前药与可药用稀释剂或载体。组合物可以呈适用于于口服给药的形式，例如以片剂或胶嚢剂形 式，适用于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内注射或输注) 的无菌溶液、悬浮液或乳液的形式，适用于局部给药的膏剂或霜剂形式， 或者适用于直肠给药的栓剂形式。一般情况下，上述组合物可以用常规的赋形剂，以常规方法来制备。通常将式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或 前药，以约0.02-100 mg/kg、优选0.02 -50 mg/kg的单位剂量给予温血动 物，并且这样通常提供治疗有效的剂量。像片剂或胶嚢剂那样的单位剂 型通常含有例如l-250mg活性组分。优选使用l-50mg/kg,尤其是 0.1-10mg/kg的曰剂量。另一方面，4吏用的曰剂量为0.01-20 mg/kg。在 本发明的一方面，式(I)化合物的日剂量小于或等于100mg。然而，曰剂 量必须根据被治疗者、具体的给药途径和被治疗的疾病的严重程度而变 化。因此，最适合的剂量可以由治疗任何特定患者的医师来确定。按照本发明的另 一方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药 用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药在预防或治疗温血动物例如 人的方法中的应用。我们已经发现，本发明所述化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述 盐的溶剂化物或前药是有效的胆固醇吸收抑制剂，因此在治疗与高脂血 症有关的病症中具有价值。因此，按照本发明的这一方面，提供了用作药物的如上所定义的式 (I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。按照本发明另 一 方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人 中产生胆固醇吸收抑制作用的药物中的应用。按照本发明的另 一 方面，提供了如上所定义的式(I )化合物或其可药 用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药在温血动物例如人中产生胆 固醇吸收抑制作用的应用。在本文中，在阐明胆固醇吸收抑制作用或胆固醇降低作用的情况 下，这自然也涉及可以在温血动物例如人中治疗高脂血症。另外，其涉 及在温血动物例如人中治疗异常脂血病症和障碍例如高脂血症、高甘油三酯血症、高P-脂蛋白血症(高LDL)、高前(3-脂蛋白血症(高VLDL)、 高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低a-脂蛋白血症(低HDL)。而且，其还涉及在温血动物例如人中治疗不同的 临床病症例如动脉粥样硬化，动脉硬化，心律失常，高血栓形成病症， 血管功能不良，内皮功能不良，心力衰竭，冠心痛，心血管病，心肌梗 塞，心绞痛，外周血管疾病，心血管组织例如心脏、瓣膜、务;K管系统、 动脉和静脉的炎症，动脉瘤，狭窄，再狭窄，血管斑块，血管脂紋，白 细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润，内膜增厚，内侧变薄(medial thinning),感染和手术创伤以及血管血栓形成，中风和短暂性脑缺血发 作。其还涉及在温血动物例如人中治疗动脉粥样硬化，冠心痛，心肌梗 塞，心绞痛，外周血管疾病，中风和短暂性脑缺血发作。产生胆固醇吸收抑制效果和胆固醇降低作用，也涉及治疗和/或预防 动脉粥样硬化损伤的方法，预防斑块破裂的方法和促进损伤消退的方 法。而且，其涉及抑制动脉粥样硬化病变中的单核细胞-巨噬细胞聚集的 方法，抑制动脉粥样硬化病变中的基质金属蛋白酶的表达的方法，抑制 动脉粥样硬化病变的去稳定的方法，预防动脉粥样硬化斑块^皮裂的方法 和治疗不稳、定心绞痛的方法。产生胆固醇吸收抑制作用和胆固醇降低作用也涉及治疗谷甾醇血症。式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药也 在阿尔茨海默氏病的治疗或预防中具有价值(参见例如WO 02/096415)。 因此，在本发明的另一方面，提供了用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的 式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药也在胆固醇相关肺瘤的治疗或预防中具有价值。因此，在本发明的另一方 面，提供了用于治疗或预防胆固醇相关肿瘤的式(I)化合物或其可药用 盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药也在血管炎症的治疗或预防中具有价值(参见例如WO 03/026644)。因此， 在本发明的另 一方面，提供了用于治疗或预防血管炎症的式(I)化合物或 其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。按照本发明的这一方面的另外特征，提供了在需要所述治疗的温血 动物例如人中产生胆固醇吸收抑制作用的方法，所述方法包括给予所述 动物治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂 化物或前药。如上所定义的胆固醇吸收抑制活性可以作为单一治疗使用，或者除 了本发明化合物以外，可以包括一种或多种其它物质和/或治疗。这样的 联合治疗可以通过同时、相继或分别单独给予个別的治疗组分来实现。 按照本发明的这一方面提供了用于联合治疗高脂血症的药物，所述药物 包括如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂 化物或前药，和如上所定义的另外的胆固醇吸收抑制物质以及另外的降 血脂剂。在本发明的另一方面，可以将式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、 所述盐的溶剂化物或前药与胆固醇生物合成抑制剂或其可药用盐、溶剂 化物、所述盐的溶剂化物或前药联合给药。适宜的胆固醇生物合成抑制 剂包括HMG Co-A还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂和角鲨烯环氧酶抑 制剂。适宜的角豊烯合成抑制剂是例如角鲨抑素1、 TAK475和 WO2005012284中公开的化合物。适宜的角鲨烯环氧酶抑制剂是 NB隱598。在本发明的这一方面，可以将式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、 所述盐的溶剂化物或前药与HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶 剂化物、所述盐的溶剂化物或前药联合给药。适宜的HMG-Co-A抑制剂、 它们的可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药是本领域众所周 知的他汀类药物。具体的他汀类药物是氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐/他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀 和罗苏他汀，或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。进一步具体的他汀是匹伐他汀或其可药用盐、溶剂化物所述盐的溶剂化物 或前药。具体的他汀是阿托伐他汀者其可药用盐、溶剂化物、所述盐的 溶剂化物或前药。更具体的他汀类药物是阿托伐他汀钙盐。进一步具体 的他汀是罗苏他汀或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。 优选的具体他汀是罗苏他汀钓盐。因此，在本发明的另外方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药与HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药的组合。因此，在本发明的另外方面，提供了在需要所述治疗的温血动物例 如人中产生胆固醇降低作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(XK匕合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，并 且同时、相继或分别单独给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可 药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。按照本发明的另外方面提供了药物组合物，所述药物组合物包括式 (I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前 药，以及可药用稀释剂或载体。按照本发明的另外方面提供了药盒，所述药盒包括式(I)化合物或其 可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，和HMGCo-A还原酶 抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。按照本发明的另外方面提供了药盒，所述药盒包括a) 在第一单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的 溶剂化物或前药；b) 在第二单位剂型中的HMGCo-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化 物、所述盐的溶剂化物或前药；以及c) 用于容纳所述第 一和第二单位剂型的容器。按照本发明的另外方面提供了药盒，所述药盒包括a) 在第一单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的 溶剂化物或前药，以及可药用稀释剂或载体；b) 在第二单拉剂型中的HMGCo-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂化 物、所述盐的溶剂化物或前药；和c) 用于容纳所述第一和第二单位剂型的容器。按照本发明的另外方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化 物、所述盐的溶剂化物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用 盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药在制备用于产生胆固醇降低作 用的药物中的应用。按照本发明的另外方面，提供了联合治疗，所述联合治疗包括向需 要所述治疗的温血动物例如人，给予有效量的式(I)化合物或其可药用 盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，以及任选可药用稀释剂或载体，并且同时、相继或分别单独给予有效量的HMGCo-A还原酶抑制剂 或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，以及任选可药用 稀释剂或载体。按照本发明的另外方面，提供了联合治疗，所述联合治疗包括给予 有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前 药，以及任选可药用稀释剂或载体，并且同时、相继或分别单独给予基 质金属蛋白酶抑制剂。在本发明的另一方面，可以将式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、 所述盐的溶剂化物或前药，与回肠胆汁酸(IBAT)抑制剂或其可药用盐、 溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药联合给药。用于与本发明化合物联 合给药的具有IBAT抑制活性的适宜的化合物已有描述，参见例如描述 于下列专利申请中的化合物WO93/16055、 W094/18183、 W094/18184、 WO94/24087、 WO96/05188、 WO96/08484、 WO96/16051、 W097/33882、 WO98/07749、 W098/38182、 WO98/40375、 W098/56757、 W099/32478、 W099/35135、 WO99/64409、 WO99/64410、 WO00/01687、 WO00/20392、 WO00/20393、 WO00/20410、 WO00/20437、 WO00/35889、 WO01/34570、 WO00/38725、 WO00/38726、 WO00/38727、 WO00/38728、 WO00/38729、 WO00/47568、 WO00/61568、 WO01/66533、 WO01/68096、 WO01/68637、 WO02/08211 、WO02/50051 、WO03/018024 、WO03/040127 、 WO03/043992 、 WO03/061604 、 WO04/020421 、 WO04/076430 、 DE19825804、 JP10072371、US5070103、EP251315、EP417725、EP489423、 EP549967、 EP573848、 EP624593、 EP624594、 EP624595、 EP864582、 EP869121和EP1070703、 WO03/020710、 WO03/022825、 WO03/022830、 WO03/022286、 WO03/091232、 WO03/106482和EP597107,并且将这些 专利申请中的内容通过引用并入本文。特别是将这些专利申请的命名的实施例通过引用并入本文。更特别地是将本文将这些专利申请的权利要 求1通过引用并入本文。并硫氮杂箪化合物、1,2-苯并硫氮杂箪化合物、1,4-苯并硫氮杂罩化合物 和1,5-苯并硫氮杂罩化合物。另外合适种类的IBAT抑制剂是1,2,5-苯并 疏二氮杂革化合物。与本发明化合物联合使用的具有IBAT抑制活性的一种特别适宜的 化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-l,l-二氧化-5-苯基-2，3,4,5-四氲-l，4-苯 并硫氮杂箪-8-基P-D-吡喃葡萄糖苷醛酸(EP864582)。与本发明化合物联合使用的具有IB AT抑制活性的另外适宜的化合 物是S-8921(EP597107)和BARI-1741。与本发明化合物联合使用的具体的IBAT抑制剂，是选自 WO02/50051的实施例1-120中的任何一种化合物或其可药用盐、溶剂 化物、所述盐的溶剂化物或前药，实施例1-120的化合物通过引用并入 本文。WO02/50051的4又利要求1-15也通过引用并入本文。与本发明化 合物联合使用的选自WO02/50051的具体的IBAT抑制剂，是选自下列 的任何一种化合物U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-r-苯基-r-[N'-(羧类的IBAT抑制剂是苯WO 99/32478甲基)氨甲酰基]甲基}氨曱酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氢-l,5-苯并硫氮杂箪 (benzothiazepine);U _二氧代-3,3-二 丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(羧甲基)氨 甲酰基]_4-羟基千基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氬-1,5-苯并硫氮杂罩；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-l'-苯基-r-[N'-(2-磺基乙基)氨曱酰基]甲基}氨甲酰基曱氧基)-2，3,4,5-四氢-l,5-苯并硫氮杂 箪；1,1- 二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-r-苯基 _1'_^_(2-磺基乙基)氨甲酰基]甲基}氨甲酰基曱氧基)-2，3,4,5-四氲-1,5-苯 并硫氮杂罩；1,1—二氧代—3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(2-磺基乙 基)氨曱酰基]-4-羟基千基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-l,5-苯并硫氮 杂箪；1,l-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-ct-[N'-(2-磺基 乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫 氮杂蕈；1,l-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(2-羧乙 基)氨甲酰基]千基)氨甲酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氢-l,5-苯并硫氮杂箪；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(2-羧乙基) 氨甲酰基]-4-羟基千基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-l,5-苯并硫氮杂 箪；1,l-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(5-羧戊基)氨曱酰基]千基}氨曱酰基曱氧基)-2,3,4，5-四氬-1,5-苯并硫氮杂蕈；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N-(2-羧乙基)氨曱酰基]千基}氨曱酰基曱氧基)-2，3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂蕈；1，l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-(a-[N'-(2-磧基乙基)氨甲酰基]-2-氟千基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂箪；1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(1{(11)-01-[]^-(11)-(2-羟基-1-羧乙基)氨甲酰基]千基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂革；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(RH2-羟基 -1-羧乙基)氨曱酰基]千基}氨曱酰基曱氧基)-2,3，4,5-四氬-1,5-苯并硫氮杂箪；1,1 - 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N漏[(R)-ct-(N'曙{(R)-1 一 [N"-(R)-(2-羟基-l-羧乙基)氨曱酰基]-2-羟乙基}氨甲酰基)苄基]氨曱酰基 曱氧基}-2,3,4,5-四氢-l,5-苯并硫氮杂箪；1，l-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-(ct-[N'-(羧曱基)氨 曱酰基]节基}氨甲酰基甲氧基)-2，3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂革；1,1 - 二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-(a-[N'-((乙氧 基)(甲基)磷酰基-甲基)氨甲酰基]千基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4，5-四氲 -1,5-苯并硫氮杂罩；U-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-[(R)-a-(N'-(2-[(羟 基)(甲基)磷酰基]乙基}氨甲酰基)苄基]氨甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢 -1,5-苯并硫氮杂萆；1,l-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(2-曱硫基 -l-羧乙基)氨甲酰基]千基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氲-l,5-苯并硫氮 杂箪；1,1-二氧代-3,3-二 丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(甲 基)(乙基)磷酰基]乙基}氨甲酰基)-4-羟基苄基]氨甲酰基甲氧基}-2,3,4,5-四氢-l,5-苯并硫氮杂箪；1,1 - 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(曱 基)(羟基)磷酰基]乙基}氨甲酰基)-4-羟基苄基]氨曱酰基甲氧基}-2,3，4，5-四氲-l,5-苯并硫氮杂革；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[(R)-N'-(2-曱基 亚磺酰基-1-羧乙基)氨曱酰基]千基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂箪；和1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-((R)-a-[N'-(2-磺基乙 基)氨曱酰基]-4-羟基千基}氨曱酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-l,5-苯并硫氮 杂蕈；或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。 与本发明化合物联合使用的具体的IBAT抑制剂，是选自 WO03/020710的实施例1-44中的任何一种化合物或其可药用盐、溶剂 物、所述盐的溶剂化物或前药，本文将实施例1-44的化合物引用作为参 考。本文也将WO03/020710的权利要求1-10引用作为参考。与本发明化合物联合使用的选自WO03/020710的具体的IBAT抑制剂，是选自下 列的任何一种化合物1,1- 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-曱硫基 -8-(]\[-{(11)-(1-[^匿(2-(8)-3-(11)画4-(11)-5-(11)-2，3，4,5,6画五羟基己基)氨曱酰基] 千基}氨甲酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氲-1,5-苯并硫氮杂蕈；1,1- 二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨甲酰基]节基)氨甲酰 基曱氧基)-2,3,4，5-四氢-1 ，5-苯并硫氮杂蕈；1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(^{(11)-01-^-((8)-1-氨曱酰基-2-羟乙基)氨曱酰基]苄基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂蕈；1,1 -二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(羟基氨甲酰基-甲基)氨曱酰基]千基)氨曱酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氢-l,5-苯并硫氮杂革；1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-((R)-a-{N'-[2-(N'-嘧啶-2-基脲基) 乙基]氨曱酰基}节基)氨曱酰基曱氧基]-2,3,4,5-四氬-1,5-苯并硫氮杂蕈；1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[^((11)-01-{]^-[2-(]^-吡啶-2-基脲基)乙基]氨甲酰基}千基)氨甲酰基甲氧基]-2,3，4,5-四氬-1,5-苯并辟u氮杂箪；1,l-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(l-叔丁 氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基曱氧基)-2,3,4，5-四氲 -1,5-苯并硫氮杂罩；U-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(2，3-二羟基丙基)氨曱酰基]千基}氨甲酰基曱氧基)-2，3,4,5-四氪-1,5-苯并硫氮杂 罩；U-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-((R)-a-(N'-[2-(3,4画 二羟基苯基)-2-甲氧基乙基]氨甲酰基}千基)氨甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四 氢-l,5-苯并硫氮杂箪；1,l-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(2-氨基 乙基)氨曱酰基]苄基}氨曱酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂罩；1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(^{(11)-(1-^-(哌啶-4-基甲基)氨甲酰基]千基}氨甲酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂 革；或1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-N，N-二 甲基氨基氨磺酰基 乙基)氨曱酰基]千基)氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四 氢-l,5-苯并硫氮杂蕈；或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。与本发明化合物联合使用的具体的IBAT抑制剂，是选自 WO03/022825的实施例1-7中的任何一种化合物或其可药用盐、溶剂化 物、所述盐的溶剂化物或前药，并且本文将实施例1-7的化合物引用作 为参考.本文也将WO03/022825的权利要求1-8引用作为参考。与本发 明化合物联合使用的选自WO03/022825的具体的IBAT抑制剂，是选自 下列的任何一种化合物1，l-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-(x-羧基千基) 氨甲酰基曱氧基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂革；U-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-a-羧基千基) 氨曱酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂罩；1,l-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-((R)-a-[N-(羧甲 基)氨甲酰基]千基}氨曱酰基曱氧基)-2,3，4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂箪；1,l-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-((R)-a-[N-(羧甲基) 氨甲酰基]千基}氨甲酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂蕈；3,5-反式-U-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-((R)-a-[N-(羧 曱基)氨甲酰基]卡基}氨甲酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂箪；3,5-反式-U-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(S)-5-苯基-7-溴 -8-(N-((R)-a-[N-(羧甲基)氨甲酰基]千基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氬 -1,4-笨并;克氮杂革；3,5-反式-l,l-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(R)-5-苯基-7-溴 -S-(N-((R)-a-[N-(羧甲基)氨曱酰基]苄基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢 _1，4-苯并硫氮杂革；3,5-反式-1,1- 二氧代-3-乙基-3- 丁基-5-苯基-7-甲硫基 -8-(N-{(R)-a-[N-^^甲基)氨曱酰基]苄基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢 -1,4-苯并硫氮杂罩；3,5-反式-1,1- 二氧代-3-乙基-3- 丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N- {(R)-a-[N-(2-磺基乙基)氨曱酰基]-4-羟基千基}氨曱酰基曱氧 基)-2,3，4，5-四氬-1,4-苯并硫氮杂罩铵盐；1,1- 二氧代-3-(S)-3-乙基-3- 丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲硫基 -8-(^[-{(11)-01-[1(羧甲基)氨曱酰基]千基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氲 -1,4-苯并硫氮杂罩二乙胺盐；和1,1- 二氧代-3-(R)-3-乙基-3- 丁基-5-(R)-5-苯基-7-曱硫基 -8-(N-((R)-a-[N-(羧甲基)氨曱酰基]千基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢 -1,4-苯并硫氮杂蕈二乙胺盐；或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。与本发明化合物联合使用的具体的IBAT抑制剂，是选自 WO03/022830的实施例1-4的任何一种化合物或其可药用盐、溶剂化物、 所述盐的溶剂化物或前药，本文将实施例1-4的化合物引用作为参考。 本文也将WO03/022830的权利要求1-8引用作为参考。与本发明化合物 联合使用的选白WO03/022830的具体的IBAT抑制剂，是选自下列的任 4可一种^;合物1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-((R)-a-[N-(羧甲基)氨 曱酰基]千基}氨曱酰基甲硫基)-2,3,4,5-四氩苯并硫杂革；1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-((R)-a-[N-(2-磺基乙基)氨曱酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲硫基)-2,3,4,5-四氢苯并硫杂蕈铵 盐；U-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-[a-(羧基)-2-氟千基] 氨曱酰基曱硫基)-2,3,4，5-四氢苯并硫杂箪；和1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{^[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨曱酰基甲硫基}-2,3,4,5-四氪苯并硫杂罩；或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。 与本发明化合物联合使用的具体的IBAT抑制剂，是选自 WO03/022286的实施例1-39中的任何一种化合物或其可药用盐、溶剂 化物、所述盐的溶剂化物或前药，本文将实施例l-39的化合物引用作为 参考。本文也将WO03/022286的权利要求1-10引用作为参考。与本发 明化合物联合使用的选自WO03/022286的具体的IBAT抑制剂，是选自 下列的任何一种化合物1,1 -二氧代-3,3-二 丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N- {(R)-a-[N-((R)-1 -羧基-2-曱硫基-乙基)氨曱酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氢 -1,2，5-苯并硫二氮杂蕈；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-羧基 -2-(11)-羟基丙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢 -1,2,5-苯并硫二氮杂箪；1,1 -二氧代-3,3-二 丁基—5-苯基-7-甲硫基-8-(N- ((R)-a-[N-((S)-1 -羧基 -2-甲基丙基)氨甲酰基]-4-羟基千基}氨曱酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2，5-苯并硫二氮杂革；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N-((S)-l-羧基 丁基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2,3，4,5-四氢-l,2,5-苯并硫二氮杂蕈；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(lsK(R)-a-[N-((S)-l-羧丙 基)氨曱酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2,3，4,5-四氲-1,2,5-苯并硫二氮杂箪；1,1 -二氧代-3,3-二 丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(1\[-{(R)-ct-[N-((S)-1 -羧乙 基)氨甲酰基]苄基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氲-l,2,5-苯并硫二氮杂 革；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N-((S)-l-羧基 -2-(R)-羟基丙基)氨甲酰基]苄基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯 并硫二氮杂罩；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-(2-磺基乙基) 氨曱酰基]-4-羟基千基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫二氮 杂蕈；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N-((S)-l-羧乙 基)氨曱酰基]-4-鞋基千基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氲-1,2,5-苯并硫二 氮杂罩；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N-((R)-l-羧基 -2-甲硫基乙基)氨甲酰基]千基)氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并 硫二氮杂箪；l，l-二氧代-3,3-二 丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-[N-((S)-2-羟基-1 -羧乙基)氨曱酰基]丙基}氨甲酰基]千基}氨甲酰基曱氧 基)-2,3,4,5-四氳-l,2,5-苯并硫二氮杂箪；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N-((S)-1-羧基 -2-曱基丙基)氨曱酰基]千基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2，5-苯并硫 二氮杂箪；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N-((S)-l-羧丙 基)氨甲酰基]-4-羟基节基}氨甲酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氢-l,2,5-苯并硫二 氮杂箪；和U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-((R)-a-羧基-4-羟基苄 基)氨曱酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-l,2,5-苯并硫二氮杂蕈；或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。与本发明化合物联合使用的具体的IBAT抑制剂，是选自 WO03/091232的实施例1-7中的任何一种化合物或其可药用盐、溶剂化 物、所述盐的溶剂化物或前药，本文将实施例1-7的化合物引用作为参 考。本文也将WO03/091232的权利要求1-10引用作为参考。与本发明 化合物联合使用的选自WO03/091232的具体的IBAT抑制剂，是选自下 列的任何一种化合物l，l- 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4，5,6-五羟基己基)氨曱酰基]苄基)氨甲酰 基甲氧基)-2,3,4，5-四氢-l,2,5-苯并硫二氮杂罩；1,1- 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3,4,5,6-五羟基己基)氨曱酰基]-4-羟基苄基〉 氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氳-l,2,5-苯并硫二氮杂革；1,1- 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-a-{N-[l-(R)-2-(S)-l-羟基-l-(3,4-二羟基苯基)丙-2-基]氨甲酰基卜4-羟基苄基)氨 甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫二氮杂蕈；1,1- 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-{N-[(R)-a-(N-{2-(S)-[N-(氨甲酰基曱基)氨曱酰基]吡咯烷-1 -基羰基曱基}氨甲酰基)千基]氨曱 酰基曱氧基}-2，3,4,5-四氢-U,5-苯并硫二氮杂蕈；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-((R)-a-(N-[2-(3,4,5-三 羟基苯基)乙基]氨曱酰基}千基)氨曱酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯 并辟u二氮杂箪；和l，l- 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-四羟基四氢吡喃-2-基曱基)氨甲酰基]节基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氬-1,2,5-苯并硫二氮杂箪； 或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。 还与本发明化合物联合使用的具有IBAT抑制性的适宜化合物公开于WO03A06482。1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧乙基)氨甲酰基]千基}氨甲酰基曱氧基)-2,3，4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂蕈；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧丙基)氨曱酰基]节基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氬-l,5-苯并疏氮杂罩；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-1-羧基丁基)氨曱酰基]千基〉氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂蕈； 1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基-2-甲基丙基)氨曱酰基]千基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氲-1,5-苯并硫氮杂罩；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-曱基丁基)氨甲酰基]千基}氨甲酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氲-l,5-苯并硫 氮杂革；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(lSK(R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -3-甲基丁基)氨曱酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2,3，4,5-四氢-1,5-苯并硫 氮杂革；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-羟基丙基)氨曱酰基]千基}氨甲酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氬-1,5-苯并硫氮杂革；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(lSK(R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-曱磺酰基乙基)氨甲酰基]千基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氲-l,5-苯 并硫氮杂箪；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -3-甲基磺酰基丙基)氨曱酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂箪；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1-羧基 -3-曱磺酰基丙基)氨甲酰基]千基}氨甲酰基曱氧基)-2,3，4，5-四氬-1,5-苯 并硫氮杂箪；1 ， 1 -二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -羧乙基)氨甲酰基]-4-鞋基千基}氨甲酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氢-1 >苯并硫氮 杂蕈；1,l-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1-羧丙 基)氨曱酰基]-4-羟基苄基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮 杂蕈；1,1 -二氧代-3,3-二 丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N- ((R)-a-[N'-((S)-1 -羧基 丁基)氨曱酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氢-l,5-苯并硫氮杂箪；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-甲基丙基)氨甲酰基]-4-羟基千基}氨甲酰基甲氧基)-2,3，4,5-四氲-1,5-苯并硫氮杂蕈；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -1-曱基丁基)氨甲酰基]-4-羟基千基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氲-1,5-笨并》危氮杂蕈；1,l-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-cc-[N'-((S)-l-羧基 -3-曱基丁基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氲-1,5-苯并硫氮杂蕈；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-羟乙基)氨曱酰基]-4-羟基苄基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯 并硫氮杂蕈；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-羟基丙基)氨曱酰基]-4-羟基千基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂蕈；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-曱硫基乙基)氨甲酰基]-4-羟基千基}氨曱酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢 -1,5-苯并硫氮杂革；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-曱基亚磺酰基乙基)氨曱酰基]-4-羟基千基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氲-l,5-苯并硫氮杂革；1,1 -二氧代-3,3-二 丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(^1-{(11)-01-[1\['-((3)-1 -羧基 -2-曱磺酰基乙基)氨甲酰基]-4-羟基千基}氨甲酰基甲氧基)-2，3,4,5-四氢 -1，5-苯并硫氮杂箪；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1-羧基 -2-曱氧基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氳 -1,5-苯并硫氮杂罩；l,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -3-曱硫基丙基)氨曱酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基曱氧基)-2，3,4,5-四氲 -1，5-苯并硫氮杂箪；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -3-曱基磺酰基丙基)氨曱酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四 氢-l,5-苯并硫氮杂箪；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -3-曱磺酰基丙基)氨甲酰基]-4-羟基千基}氨曱酰基曱氧基)-2,3，4,5-四氢 -1,5-苯并硫氮杂蕈；1 ， 1 -二氧代-3,3-二 丁基-5-苯基-7-甲硫基-S-(N- ((R)-a-[N'-((S)-1 -羧丙 基)氨曱酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂蕈；或U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧乙基)氨曱酰基]千基}氨甲酰基曱氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂蕈； 或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。 还与本发明化合物联合使用的适宜的IBAT抑制剂7>开于WO0衞6430。在本发明的特别方面，IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、所 述盐的溶剂化物或前药是IB AT抑制剂或其可药用盐。因此，在本发明的另外特征方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐、 溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药与IBAT抑制剂或其可药用盐、溶 剂化物、所述盐的溶剂化物或前药的组合。因此，在本发明的另外特征方面，提供了在需要所述治疗的温血动 物例如人中产生胆固醇降低作用的方法，所述方法包括向所述动物给予 有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前 药，并且同时、相继或分别单独给予IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂 化物、所述盐的溶剂化物或前药。按照本发明的另外方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含 式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，和IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，以 及结合可药用稀释剂或载体。按照本发明的另外方面，提供了药盒，所述药盒包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，和IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。按照本发明的另外方面，提供了药盒，所述药盒包括a) 在第一单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的 >容剂4^物或前药；b) 在第二单位剂型中的IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、所述盐 的溶剂化物或前药；和c) 用以容纳所述第 一和第二单位剂型的容器。按照本发明的另外方面，提供了药盒，所述药盒包括a) 在第一单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的 溶剂化物或前药以及可药用稀释剂或载体b) 在第二单位剂型中的IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、所述盐 的溶剂化物或前药；和c) 用以容纳所述第 一和第二剂型的容器。按照本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、 所述盐的溶剂化物或前药和IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、所 述盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中产生胆固醇降 低作用的药物中的应用。按照本发明的另外方面，提供了联合治疗，所述联合治疗包括向需 要所述治疗的温血动物例如人，给予有效量的式(I)化合物或其可药用 盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药以及任选可药用稀释剂或载体， 并且同时、相继或分别单独给予有效量的IBAT抑制剂或其可药用盐、 溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药以及任选可药用稀释剂或载体。按照本发明的另外方面，提供了联合治疗，所述联合治疗包括向需 要所述治疗的温血动物例如人，给予有效量的式(I)化合物或其可药用 盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药以及任选可药用稀释剂或载体， 并且同时、相继或分别单独给予有效量的IBAT抑制剂或其可药用盐、 溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药以及任选可药用稀释剂或载体。在本发明的另一方面，可以将式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，与PPARa和/或y和/或5激动剂或其可药用 盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药联合给药。适宜的PPARa和/ 或y和/或5激动剂，它们的可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或 前药，是本领域众所周知的。它们包括下列文献中描述的化合物 WO01/12187、 WO01/12612、 WO99/62870、 W099/62872、 W099/62871、 W098/57941 、 WO01/40170、 WO01/40172、 WO02/085844、 WO02/096863、 WO03/051821 、 WO03/051822 、 WO03/051826 、 WO04/000790 、 WO04/000295、 WO04/000294 、 PCT7GB03/02584 、 PCT/GB03/02591 、 PCT/GB03/02598 、 J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (特别是634页所列该专利申请描述 的化合物)以及J Med Chem, 2000, 43, 527本文将其全部引用作为参考。 特别是，PPARa和/或y和/或5激动剂是指mumglitazar(BMS 298585)、 rivoglitazone(CS-Ol 1)、 netoglitazone(MCC陽555)、 balaglitazone(DRF-2593、 NN-2344)、氯贝丁酯、非诺贝特、bezafibrate、吉非贝齐、环丙贝特、 千氯贝特、依托贝特、gemcabene、吡才各列酮、吡才各列酮、edaglitazone、 LY-293in、 MBX-2044、 AVE-0847、 AVE-8134、 CLX-0921、 DRF-10945、 DRF-4832 、 LY隱10518674 、 naveglitazar(LY-818) 、 LY-929 、 641597、 GW-590735、 GW-677954、 GW-501516、 metaglidazen(MBX-102)、 T-131、 SDX-lOl、 E隱3030、 PLX-204、 ONO隱5129、 KRP誦lOl、 R-483(BM131258)、 TAK-559、 K隱111(BM 170744)、 netoglitazone(MCC-555; RWJ誦241947; isaglitazone)、 FK画614或TAK-654。例如，PPARa和/或y和/或5激动剂是指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-(4-曱 磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸(tesaglitazar)及其可药用盐。因此，在本发明的另外方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶 剂化物、所述盐的溶剂化物或前药与PPARa和/或y激动剂或其可药用 盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药的组合。因此，在本发明的另外方面，提供了在需要所述治疗的温血动物例 如人中产生胆固醇降低作用的方法，所述方法包括向所述动物给予有效 量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药， 并且同时、相继或分别单独给予有效量的PPARa和/或y和/或5激动剂 或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。按照本发明的另外方面，提供了药物组合物，所述组合物包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，和PPAR(X 和/或y和/或S激动剂或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或 前药，以及结合可药用稀释剂或载体。按照本发明的另外方面，提供了药盒，所述药盒包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，和PPARa和/或y 和/或S激动剂或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。 按照本发明的另外方面，提供药盒，所述药盒包括a) 在第一单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的 溶剂化物或前药；b) 在第二单位剂型中的PPARa和/或y和/或5激动剂或其可药用盐、溶 剂化物、所述盐的溶剂化物或前药；和c) 用以容纳所述第 一和第二剂型的容器。按照本发明的另一方面提供药盒，所述药盒包括a) 在第一单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的 溶剂化物或前药以及可药用稀释剂或载体；b) 在第二单位剂型中的PPARa和/或y和/或5激动剂或其可药用盐、溶 剂化物、所述盐的溶剂化物或前药；和c) 用以容纳所述第 一和第二剂型的容器。按照本发明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化 物、所述盐的溶剂化物或前药和PPARa和/或y和/或5激动剂或其可药 用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如 人中产生胆固醇降低作用的药物中的应用。按照本发明的另外方面，提供联合治疗，所述联合治疗包括向需要 所述治疗的温血动物例如人给予有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶 剂化物、所述盐的溶剂化物或前药以及任选可药用稀释剂或载体，并且 同时、相继或分别单独给予PPARa和/或y和/或5激动剂或其可药用盐、 溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药以及任选可药用稀释剂或载体。在本发明的另一方面，提供联合治疗，所述联合治疗包括给予有效 量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药以 及任选可药用稀释剂或载体，并且同时、相继或分别单独给予受体 HM74A(烟酸受体)激动剂。HM74A受体激动剂可以是烟酸衍生物。本 文所用"烟酸衍生物"意指包含吡啶-3-曱酸酯结构或吡。秦-2-甲酸酯结构的化合物。烟酸衫t生物的实例包4舌烟酸、戊四烟酯、尼可呋喃糖、NIASPAN⑧和阿昔莫司(acipimox)。HM74A受体激动剂可以是WO-2005016867和WO-2005016870中 描述的邻氨基苯甲酸衍生物。其它烟石成受体激动剂是例如WO2005011677、 WO2004032928和 WO2004033431中描述的化合物。因此，在本发明的另外方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶 剂化物、所述盐的溶剂化物或前药与HM74A受体激动剂或其可药用盐、 溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药的组合。因此，在本发明的另外方面，提供了在需要所述治疗的温血动物例 如人中产生胆固醇降低作用的方法，所述方法包括向所述动物给予有效 量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药， 并且同时、相继或分别单独给予有效量的HM74A受体激动剂或其可药 用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。按照本发明的另外方面，提供了药物组合物，所述组合物包括式(I) 化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，和HM74A 受体激动剂或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，以及结合可药用稀释剂或载体。在本发明的另一方面，提供联合治疗，所述联合治疗包括给予有效 量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药以 及任选可药用稀释剂或载体，并且同时、相继或分别单独给予胆固醇逆 行转运调节剂即一种肽(Apo A-l模拟肽)或者小分子胆固醇逆行转运调 节剂，所述调节剂例如描述于Circ. 2002;105:290, Circ. 2004.109:3215, Curr.Opinion m Lipidology 2004,15:645或者WO2004094471 。在本发明的另一方面，式I化合物或其可药用盐或溶剂化物、或所 述盐的溶剂化物可以与抗肥胖症化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述 盐的溶剂化物或前药 一 起给药，例如胰脂酶抑制药如奥利司他(EP 129J48)或食欲(饱满感)控制物质例如西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)，大麻素l(CBl)拮抗剂或反激动剂或其可药用盐、溶剂化物、 所述盐的溶剂化物或前药；例如利莫那班(EP 656354 )和WO01/70700中 描述的或者黑色素浓集激素(MCH)拮抗剂或其可药用盐、溶剂化物、所 述盐的溶剂^f匕物或前药；例如WO 04/004726中描述的。按照本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、 所述盐的溶剂化物或前药和烟酸衍生物或其可药用盐、溶剂化物、所述 盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中产生胆固醇降低 作用的药物中的应用。按照本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所 述盐的溶剂化物或前药可以与胆汁酸螯合剂或其可药用盐、溶剂化物、 所述盐的溶剂化物或前药 一起给药。适宜的胆汁酸螯合剂包括考来烯胺，月旦固酉孚禾口 cosevelam hydrochloride。因此，在本发明的另外方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶 剂化物、所述盐的溶剂化物或前药与胆汁酸螯合剂或其可药用盐、溶剂 化物、所述盐的溶剂化物或前药的组合。因此，在本发明的另外方面，提供了在需要所述治疗的温血动物例 如人中产生胆固醇降低作用的方法，所述方法包括向所述动物给予有效 量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药， 并且同时、相继或分别单独给予有效量的胆汁酸螯合剂或其可药用盐、 溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。按照本发明的另外方面，提供了药物组合物，所述组合物包括式(I) 化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，和胆汁酸 螯合剂或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，以及结合 可药用稀释剂或载体。按照本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、 所述盐的溶剂化物或前药和胆汁酸螯合剂或其可药用盐、溶剂化物、所 述盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中产生胆固醇降 #/(乍用的药物中的应用。在本发明的另外方面，式I化合物或其可药用盐或其溶剂化物、或 所述盐的溶剂化物可以与胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂或其可药用 盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药联合给药，例如JTT-705、 torcetrapib(CP-529414)、 Bay 194789,以及参考和描述于WO05033082 或WO00/38725第7页22行一第10页17行中的那些，其通过引用并入 本文。在本发明的另外方面，式I化合物或其可药用盐或其溶剂化物、或 所述盐的溶剂化物可以与乙酰辅酶A:胆固醇O酰基转移酶(ACAT)抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药联合给药，例如pactimibe(CS陽505) 、 eflucimibe(F-12511)和SMP-797 ， 阿伐麦布 (avasimibe)或K604。在本发明的再另一方面，式I化合物和调节剂例如细胞核受体的 GW-4064和INT-747如法尼醇或其可药用盐或其溶剂化物、或所述盐的 溶剂化物可以与X受体(FXR)或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂 化物或前药联合给药。在本发明的另外方面，式I化合物或其可药用盐或其溶剂化物、或 所述盐的溶剂化物可以与植物甾醇化合物或其可药用盐、溶剂化物、所 述盐的溶剂化物或前药例如stanols联合给药。植物甾醇类似物的实例是 FM-VP4。在本发明的另外方面，式I化合物或其可药用盐或其溶剂化物、或 所述盐的溶剂化物可以与治疗代谢综合征或2型糖尿病及其伴发症的治 疗剂联合给药，所述治疗剂包4舌双胍类药物例如二曱双胍、二甲双胍和 丁福明，胰岛素(合成胰岛素类似物、糊精(amylm))以及口服抗高血糖药 (它们分为膳食葡萄糖调节剂和a-葡萄糖苷酶抑制剂)。a-葡萄糖苷酶抑 制剂的实例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖调节剂的 实例是is瑞格列奈或那格列奈。在本发明的另外方面，式I化合物或其可药用盐或其溶剂化物、或 所述盐的溶剂化物可以与磺酰脲类联合给药，该磺酰脲类例如格列美 脲、格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列吡溱、格列喹酮、chloropropamide、 曱苯磺丁脲、醋酸己脲、glycopymmide、氨磺丁脲、格列波脲、格列派 特、格列噻唑、ghbuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、 tolcylamide和妥拉磺脲。优选的磺酰脲类是格列美脲或格列本脲(优降 糖)。更优选的磺酰脲类是格列美脲。因此本发明包括本发明化合物与一 种、两种或多种本段描述的现有治疗剂联合的给药。治疗2型糖尿病及 其伴发症的其它现存治疗剂的剂量是本领域已知的，并且已被管理机构 例如FDA批准，它们可以在FDA出版的橙皮书中找到。另外，因所述 组合所带来的有益结果，可以使用较小的剂量。按照本发明的另外方面，提供联合治疗，所述联合治疗包括向需要 所述治疗的温血动物例如人给予有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶 剂化物、所述盐的溶剂化物或前药以及任选可药用稀释剂或载体，并且同时、相继或分别单独给予选自组X的下列一种或多种药物令抗高血压化合物(例如阿尔噻唤、千噻。秦、卡托普利、卡维地洛、 氯p塞溱钠、盐酸可乐定、坏p塞漆、盐酸地拉普利、盐酸地来洛尔、曱磺 酸多沙唑。秦、福辛普利钠、盐酸胍法辛、甲基多巴、琥珀酸美托洛尔、 盐酸莫昔普利、马来酸莫那匹尔、盐酸培兰色林、盐酸酚苄明、盐酸哌 唑溱、普米洛尔、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、盐酸特拉唑嗪、 坎地沙坦、坎地沙坦西酯、替米沙坦、苯石黄酸氨氯地平、马来酸氨氯地平和贝凡洛尔)；令血管紧张素转化酶抑制剂(例如阿拉普利、alatriopril、莫维普利 钓(altiopril calcmm)、 ancovemn、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利 拉、苯曱酰基卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷 胱甘肽、西那普利、cemn叩ril、西罗普利、西拉普利，西拉普利拉、地 拉普利、地拉普利二酸(delapril-diacid)、依那普利、依那普利拉、enapnl、 epicaptopril、 foroxymithine 、 fosfenoprii、 fosenopril、 fosenopril sodium 、 一畐辛普利、 一畐辛普利4内、 一畐辛普利4立、fosinoprilic acid、 glycopril、 hemorphin-4、 4尹屈普利、。米达普利、吲"来普利、indolaprilat、赖苯普利、 l负i若普矛J、 lyciuminA、 lyciuminB、 mixanpril、莫昔普禾'J、莫昔普矛J4立、 莫维普利、muraceinA、 muraceinB、 muracein C、喷4乇普利、i告。呆普利、 培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹普利 拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、 spiropril hydrochloride,替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、 群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉)；令血管紧张素II受体拮抗剂(例如坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、 缬沙坦、厄贝沙滩、他索沙坦、替米沙坦和依普沙坦)；令肾上腺素能阻断剂(例如托西溴千铵、甲磺酸双氢麦角胺、甲磺酸 酚妥拉明、酒石酸索立哌汀、盐酸佐勒汀、卡维地洛或盐酸卡维地洛)； a肾上腺素能阻断剂(例如盐酸芬司匹利、盐酸拉贝洛尔、普罗克生和盐 酸阿夫唑。秦)；卩肾上腺素能阻断剂(例如醋丁洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐 酸阿普洛尔、阿替洛尔、盐酸布诺洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸塞利洛尔、 盐酸塞他洛尔、盐酸环丙洛尔、盐酸右普奈洛尔、盐酸二醋洛尔、盐酸 地来洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸己丙洛尔、硫酸氟司洛尔、盐酸拉贝洛 尔、盐酸佐倍他洛尔、盐酸左布诺洛尔、盐酸美他洛尔、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、7琉酸帕马洛尔、喷布洛尔、普拉洛尔、盐酸 普奈洛尔、盐酸索他洛尔、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸替普洛尔、妥拉洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔和奈必洛尔)；或者混合型a/卩肾 上腺素能阻断剂；令肾上腺素能兴奋剂(例如氯噻。秦和曱基多巴的复方产品、曱基多巴 和氢氯噻嗪合剂与曱基多巴的复方产品、盐酸可乐定、可乐定、氯噻酮 与盐酸可乐定的复方产品以及盐酸胍法辛)；令通道阻滞剂，例如钓通道阻滞剂(例如马来酸克仑石克箪、苯-黄酸氨 氨地平、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、盐酸 替鲁地平、盐酸地尔硫箪、贝磷地尔、盐酸维拉帕米或福斯地尔)； 利尿剂(例如氢氯噻溱与螺内酯的复方产品，以及氬氯噻嗪与氨苯 蝶啶的复方产品)；令抗心绞痛药(例如苯磺酸氨氨地平、马来酸氨氯地平、盐酸贝他洛 尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸布托丙茚、卡维地洛、马来酸桂哌酯、琥珀酸 美托洛尔、吗多明、马来酸莫那匹尔、普米洛尔、盐酸雷诺嗪、托西芬 或或盐酸维拉帕米)；令血管舒张药例如冠状动脉血管舒张药(例如福斯地尔、盐酸氮氯 。秦、盐酸卡波罗孟(chromonar hydrochloride),氯硝甘油、盐酸地尔硫箪、 双嘧达莫、氢普拉明、丁四硝酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、利 多氟嗪、盐酸米氟嗪、米克昔定、吗多明、尼可地尔、硝苯地平、尼索 地平、硝酸甘油、盐酸氧烯洛尔、戊硝醇、马来酸哌克昔林、普尼拉明、 丙帕硝酯、盐酸特罗地林、托拉洛尔和维拉帕米)；令抗凝血药(选自阿加曲班、比伐卢定、达肝素钠、地西卢定、 dicumarol、 Iyapolate sodium、奈莫司他甲石黄酸盐、苯丙香豆素、亭扎肝 素钠和华法林钠)；令抗血栓形成药(例如盐酸阿那格雷、比伐卢定、西洛他唑、达肝素 钠、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、硫酸依非加群、依诺肝素钠、氟瑞托 芬、伊非曲班、伊非曲班钠、拉米非班、盐酸洛曲非班、奈沙加群、醋 酸奥波非班、醋酸罗昔非班、西拉非班、亭扎肝素钠、三苯格雷、阿昔 单抗和阿佐莫单抗)；令纤维蛋白原受体拮抗剂(例如醋酸罗昔非班、夫雷非班、奥波非班、 盐酸洛曲非班、替罗非班、珍米洛非班、单克隆抗体7E3和西拉非班)；令血小板抑制剂(例如西洛他唑(cilostezo1)、氯吡格雷硫酸氢盐、依前列醇、依前列醇钠、盐酸噻氯匹定、阿司匹林、布洛芬、奈普生、舒林酸(sulmdae)、吲咮美辛、mefenamate、屈應昔康、双氯芬酸、磺吡酮 和吡罗昔康、双嘧达莫)；令血小板聚集抑制剂(例如阿卡地新、贝前列素，贝前列素钠、西前 列烯钙、伊他格雷(itezigrd)、利法利嗪、盐酸洛曲非班、醋酸奥波非班、 氧格雷酯、夫雷非斑、奥波非班、替罗非班和珍米洛非班)； 血液流变学药物(例如己酮可可碱)；令与脂蛋白有关的凝固抑制剂；令因子Vlla抑制剂；命因子Xa抑制剂；令低分子量肝素(例如伊3若肝素、nardroparm、达肝素(dalteparm)、 certroparin 、 巾白肝素(parnaparin)、 瑞肝素(reviparin)和亭扎肝素 (tinzaparin));命肝X受体(LXR)激动剂例如GW-3965以及WO 00224632、 WO 00103705、 WO 02090375和WO 00054759中所描述的那些(本文将这四 件申请的权利要求1和指定的实施例引用作为参考)；令微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂例如英普他派、CP-346086、 JTT腸130、 BMS隱201038、 R-103757以及WO05/021486、 WO03004020、 WO03002533、 WO02083658和WO 00242291中描述的那些(本文将这四 个申请的权利要求1和指定的实施例引用作为参考)； ApoAl表达诱导物例如WO2005032559中所7>开的；或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，以及任选可药用稀释剂或载体。因此，在本发明的另外方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶 剂化物、所述盐的溶剂化物或前药与选自组X的化合物或其可药用盐、 溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药的组合。因此，在本发明的另外方面，提供了在需要所述治疗的温血动物例 如人中产生降胆固醇作用的方法，所述方法包括向所述动物给予有效量 的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，并 且同时、相继或分别单独给予有效量的选自组X的化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。按照本发明的另外方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包括 式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，和选 自组X的化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药， 以及可药用稀释剂或载体。按照本发明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化 物、所述盐的溶剂化物或前药和选自组X的化合物或其可药用盐、溶剂 化物、所述盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物例如人中产生胆 固醇降低作用的药物中的应用。式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药， 除了在治疗药物中的应用夕卜，还可以在体外和体内试验系统的开发和标 准化中用作药理学工具，来评价胆固醇吸收抑制剂在实验动物例如猫、 狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的效果，作为寻找新的治疗药物的部分工作。在上面其它药物组合物、方法过程、方法、应用和药物制备特征中， 本文描述的本发明化合物的另外的和优选的实施方案也是可以使用的。实施例的情况下可以使用化学领域技术人员已知的技术和类似于在这些实施例中所描述的技术，并且其中，除非另外说明(i) 蒸发是通过真空旋转蒸发进行的，并且在经由过滤除去残余固体 例如干燥剂后进行后处理操作；(ii) 除非另外说明，所有反应都是在惰性气氛下、在室温(通常在 18-25。C)和无水条件下用HPLC等级的溶剂进4亍的；(iii) 柱色谱法(通过快速法)是在硅胶40^3jim(Merck)上进行的；(iv) 给出的产率只是用于说明目的，因而没有必要是可达到的最大值；(v) 式(I)的最终产物的结构 一般是通过核(通常是质子)磁共振(NMR) 和质谱技术进行证实；磁共振化学位移值用氘化CDClg(除非另外说明) 以S标度(距离四曱基硅烷的ppm低磁场)测定；除非另外说明，引用质 子数据；光谦用Varian Mercury隱300 MHz、 Varian Unity plus-400 MHz、 Vanan Unity plus-600 MHz或Varmn Inova-500 MHz光i普计记录，除非另 外说明，数据是在400MHz记录的；并且峰多重性如下所示s，单峰；d,只又峰；dd, 二个乂又峰；t,三重峰；tt，三个三重峰；q,四重峰；tq, 三个四重峰；m，多重峰；br,宽峰；ABq， AB四重峰；ABd, AB双 峰，ABdd, 二个AB乂又峰；dABq, 二个AB四重峰；质谱是在一个下列仪器上记录的LCT、 QTOF、 ZQ质谱仪，均来 自Waters公司。LC-MS:使用Agilent 1100 Series Modules或Waters 1525泵，在Synergi MAX-RP(Phenomenex)C 123 x50mm 4pm上，采用梯度洗脱进行分离。 4吏用Waters 2700 Sample Manager注射才羊本。 流动相程序梯度使用5%-95%乙腈。使用含有lOmM乙酸铵或5mM曱酸铵/5mM甲酸的緩冲液。质谱是在装配有在正和负电离模式之间切换的电子喷雾界面的 Waters ZQ2000或Waters ZMD上记录的。UV光i普是通过Aglent 1100 PDA或Waters 2996 DAD采集的，并且蒸发光散射(ELS)信号是通过 Sedere Sedex 55或75采集的。使用MassLynx软件收集和评估数据。精确的质量数据是用LCT或 QTOF MS(Waters),采用亮氨酸脑啡肽(m/z 556.2771)作为锁闭物测定 的。除非另有说明，引用的质量离子是(MH+)。除非在本文中进一步详细说明，分析型高效液相色谱法是在Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C8, 7|im, (Akzo Nobel)上进行的；以具有适当组 成的MeCN和去离子水10mM乙酸铵作为流动相；(vii) 中间产物一般不完全表征，并用薄层色谱(TLC)、 HPLC、红外 (IR)、 MS或NMR分析来评1"介纯度；(viii) 如果干燥溶液，则使用硫酸钠作为干燥剂并且(ix) 在上下文中可以^吏用下面缩写 DCM 二氯曱烷；DMF N,N-二甲基曱酰胺；TBTU 邻苯并三唑-1 -基-N,N，N,N-四曱基脲鎗四氟硼酸盐； EtOAc 乙酸乙酯； MeCN 乙腈； TFA 三氟乙酸；DMAP 4-(二曱基氨基)外匕啶；BSA N,O-二(三曱基曱硅烷基)乙酰胺；和TBAF 氟化四丁基4妄；NMM N-曱基吗啉；TEA 三乙胺；DBN 1,5-二氮杂二环-[4,3,0]-壬-5-烯实施例 实施例1N-((2R)-2-[(N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代}_4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]-2-苯基乙酰基}甘氨酸(2R)-[(N画{[4-(2R,3R)-1 -(4画氟苯基)-3-{[2誦(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代}_4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基](苯基)乙酸 (19mg, 0.028mmo1)、甘氨酸叔丁酯(10mg， 0.076mmo1)、 N-曱基吗啉(9ul， 0.084mmol)和TBTU(14mg, 0.042mmol)加至二氯甲烷(2ml),再将该混 合物在室温下搅拌2h。减压蒸发溶剂。向残余物中加入曱酸(lml),再 在室温下将该反应混合物搅拌4h。减压蒸发溶剂，再与曱苯共蒸发。向 该残余物中加入曱醇(1.5ml)和三乙胺(0.3ml),再将该混合物搅拌15h, 减压蒸发溶剂。将该残余物通过制备型HPLC使用乙腈/乙酸铵(45:55) 作为洗脱液纯化。将收集的级分冷冻干燥，获得标题化合物。(lH-NMR， 400 MHz, CD3OD): 2.9-3.1 (m， 2H)， 3.85 (ABq， 2H), 4.0-4.1 (叫3H)' 4.6 (s, 2H)' 4.84.95 (m, 2H)' 5.55 (s, 1H)， 6.95-7.1 (迈,6H), 7.15-7.4 (m， 9H), 7.45-7.5 (m, 2H)实施例2N-([4-((2R,3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代}-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰甘氨酰-N-苄基甘氨酸在30。C下向N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基] 硫代)—4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰甘氨酸(0.020g, 0.033mmol)和NMM(0.015ml， 0.136mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入 TBTU(0.015g, 0.047mmo1)。 30min之后加入N-千基甘氨酸(0.006g,0.036mmol, 98%),再在30°C下将该混合物搅拌2h 30mm。通过添加水 (lml)将反应猝灭，再将所得混合物用MeOH(2ml)稀释。向该溶液中加 入NaBH4(0.020g, 0.529mmo1)，再将该混合物搅拌10mm。在减压除去 大部分甲醇之后通过添加0.1M乙酸铵緩冲溶液(3ml)将反应猝灭。将剩 余溶液通过制备型HPLC使用20-50% MeCN/0.1M乙酸铵緩冲溶液的梯 度作为洗脱液纯化。冷冻干燥纯化的级分，得到标题化合物。 精确质量747.2315 (M+l)+实施例3N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代)-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰甘氨酰-N-乙基甘氨酸在30。C下向N-([4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基)-3-([2-(4-氟苯基)-2-氧乙基] 硫代卜4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰甘氨酸(0.020g, 0.033mmol)和NMM (0.015ml, 0.136mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入 TBTU(0.015g, 0.047mmo1)。 30min之后加入N-乙基甘氨酸(0.004g, 0.038mmo1, 98%),再在30。C下将该混合物搅拌2h。通过添加水将反应 猝灭(lml),再将所得混合物用MeOH(2ml)稀释。加入NaBH4(0.020g, O.529mmol),再将该混合物搅拌10min。在减压除去大部分甲醇之前通 过添加0.1M乙酸铵緩沖溶液(3ml)将反应猝灭。将剩余溶液通过制备型 HPLC纯化2次，第一次使用20-50% MeCN/0.1M乙酸馁緩沖溶液的梯 度作为洗脱液，次然后用40%MeCN/0.1M乙酸铵緩冲溶液作为洗脱液。 冷冻干燥纯化的级分，得到标题化合物。精确质量685.2147 (M+l)+实施例4N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代)-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基)笨氧基]乙酰基)甘氨酰甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸在30。C下向N-([4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基)-3-U2-(4-氟苯基)-2-氧乙基] 硫代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基》甘氨酰甘氨酸(0.020g, 0.033mmol)和NMM (0.015ml, 0.136mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入 TBTU(0.015g, 0.047mmol)。 30mm之后加入D-叔-亮氨酸(0.004g, 0.034mmo1),再在30°C下将该混合物搅拌21h。通过添加水将反应猝灭(lml),再将所得混合物用MeOH(2ml)稀释。加入NaBH4(0.015g, 0.397mmo1)，再将该混合物搅拌10mm。在减压除去大部分甲醇之前通 过添加0.1M乙酸铵緩冲溶液(3ml)将反应猝灭。将剩余溶液通过制备型 HPLC使用40%MeCN/0.1M乙酸4妄緩冲溶液作为洗脱液纯化。冷冻干燥 纯化的级分，得到标题化合物。ES- M7z: 711.1 (M-l)'. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 0.90 (s, 9H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.74-3.80 (m， 4H), 3.98-4,04 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.69-4.77 (m， 1H), 5,04^ 5.09 (m， 1H), 6.95-7.41 (m, 12H), 7.68-7.75 (m, 1H)， 8.11-8.17 (m, 1H), 8.31-8.37 (m, 1H).实施例5N-([4-((2R,3R)隱l-(4画氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代卜4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-D-赖氨酰-D-赖氨酸乙酸酯将N-([4-((2R,3R)画l-(4-氟苯基)-3陽([(2R或S)誦2-(4-氟苯基)-2-羟乙基] 硫代卜4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酸(AR-H81728， 0.0093g, 0.017mmo1)、 N-甲基吗啉(O.OIO mL,0.051mmol)在DMF(lml) 中的混合物搅拌，加入TBTU(0.0077g, 0.025mmo1)。在N2-气氛下将该 混合物搅拌50分钟。加入N、[(9H-芴-9-基曱氧基)羰基]-D-赖氨酸(0.010g: 0.025mmol)并搅拌1小时。加入少量的水，减压除去溶剂。将残余物通 过制备型HPLC在Kromasil C8-柱上用5-100% MeCN/0.1M铵酸緩冲溶 液的梯度作为洗脱液纯化。减压除去溶剂并从水中冷冻干燥之后，将残 余物溶解于0.5mL的哌啶/DMF(23。/。，体积)中。约10分钟之后，减压 除去溶剂，再将残余物通过制备型HPLC在Kromasil C8-柱上用5-100% MeCN/0.1M铵酸緩冲溶液的梯度作为洗脱液纯化。减压除去溶剂并从水 中冷冻干燥之后，获得标题化合物。NMR (500 MHz, CD3C00D) 1.36-1.58 (m, 4H), 1.58-1.81 (迈,6H), 1.82-1.95 (m, 5H)， 2.88-2.95 (m, 4H), 2.98-3.09 (m, 2H)' 3.94- 4.03 (m, 3H)' 4.26 (dd, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.62 (s, 2H)， 4.81-4.87 (m, 1H)， 4.93 (d， 1H), 6.98-7.11 (ra， 6H)， 7.27-7.33 (m, 2H)， 7.33-7.40 (m, 4H)实施例6N陽([4-((2R,3R)陽l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-曱基-D-缬氨酰甘氨酸向N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R or 5)-2隱(4陽氟苯基)-2隱羟乙基] 硫代}_4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-甲基-D-(16.9mg, 0.026mmol)在DCM(3ml)中的搅拌的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、EDC(6.8mg, 0.035mmol)和甘氨酸叔 丁酯盐酸盐(5.4mg, 0.032mmo1)。加入N,N-二曱基吡啶-4-胺(DMAP, 1.6mg, 0.013mmo1),再将反应混合物搅拌过夜。确证形成标题化合物 的^又丁酯。M/z: 767.37(M-l)。减压除去溶剂。将残余物溶解于甲酸(3ml), 再搅拌2小时。LC-MS分析显示了水解的产物，但在该醇上有曱酰基-基团。将甲酸与曱苯共蒸发。将残余物溶解于甲醇(3ml,加入Et3N(200|il, 1.44mmol),再将该混合物搅拌1小时。减压除去溶剂，将残余物用制 备型HPLC在C8柱上纯化。使用20至60% MeCN/0.1M NH4OAc緩冲 溶液梯度作为洗脱液。减压除去MeCN,剩余水溶液用DMC稀释。用 KHS04(2M)将水相酸化至pH2。相分离，再将有机相通过相分离器。减 压除去溶剂，再将残余物溶解于MeCN和水中。冷冻干燥之后，获得标 题化合物。H-NMR (500 MHz' DMSO-de): 1.31 (s， 9H)， 3.35 (d， 2H)' 3.98 (t, 2H)， 4.25 (4 2H), 4.67 (d, 1H), 4.69 (d, 1H)， 4.95 (s, 2H)， 5.14 (t， 1H), 5.50 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.50-7.60 (m， 4H)， 7.64-7.69 (m, 2H)' 7.74-7.81 (ra, 4H)， 8.26 (d, 1H)' 8.39 (b' 1H), 8.79 (b, 1H). M/z: 711.32 (M-l).实施例7N-([4-((2R,3R)漏l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代}_4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-甲基-0-缬氨酰-0-丝氨酸向N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基] 硫代)一4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-曱基-D-缬氨酸 和0-(叔丁基)-D-丝氨酸盐叔丁酯盐酸盐(7.5mg, 0.030mmol)的搅拌的溶 液中加入N-甲基吗啉(lO(il , 0.090mmo1)。加入TBTU(10.8mg, 0.034mmo1),再将反应混合物搅拌过夜。确证形成中间体叔丁基保护的丝氨酸化合物。M/z: 856 (M+l)和854 (M-l)。减压除去溶剂。将残余物 溶解于曱酸(5ml)，再将该混合物搅拌4小时。LC-MS分析显示水解的 产物在两个醇官能团上均具有曱酰基-基团。曱酸与甲苯共蒸发。将残余 物溶解于曱醇(3ml),再加入Et3N(200pl, 1.44mmol)。将反应混合物搅 拌2小时。减压除去溶剂，再将残余物用制备型HPLC在C8柱上纯化。 使用20至55。/。MeCN/0.1MNH4OAc緩冲溶液的梯度作为洗脱液。减压 除去MeCN,剩余水溶液用添回的水和DCM稀释。将该溶液用 KHS04(2M)酸化，萃取。有机相通过相分离器，减压除去溶剂。将残余 物溶解于MeCN和水。冷冻干燥之后，获得标题化合物。H-NMR (500 MHz, DMSO-d*): 0.89 (s, 9H), 2.92 (d, 2H), 3.53-3,67 (m, 2H), 3.81-3.85 (ra, 2H)， 4.13 (b' 1H)， 4.26 (d, 1H), 4.33 (d， 1H)， 4,52 (s， 2H), 4.71 (b， 1H), 5.07 (d, 1H)， 5.65 (bd, 1H), 6.99 (d, 2H)， 7.08-7.18 (m， 4H)， 7,21-7.26 (m' 2H), 7.32-7.40 (m, 4H), 7.80 (d， 1H)， 8.09 (b, 1H), 8,29 (t, 1H). M7z: 741.52 (M-l).实施例8N-U4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代卜4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 甘氨酸向N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基] 硫代}_4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-0-丙氨 酸(0.025g, 0.036mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入3,4-二氯苯酚 (0.007g， 0.040mmo1)，接着添加N画甲基吗啉(0.009g, 0.09mmol)和 TBTU(0.0115g, 0.036mmo1)。在室温下搅拌6h之后，达到完全转4匕成 相应的3，4-二氯苯基酯中间体(3,4-二氯苯基N-([4-((2R，3R)-l-(4-氟苯 基)-3-([(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧 基]乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸酯)。向该中间体中加入甘氨酸 (0.003g, O德mmol)，接着添加氯化锂(0.03g, 0.71mmo1)。将该混合物 搅拌过夜。该混合物的制备型HPLC是使用洗脱液10-50% CH3CN/0.1M NH40Ac緩冲溶液得到的，冷冻干燥纯级分之后，获得标题化合物。!HNMR [(CD3)2SO), 400隐]S 0.74-1.65 (m, 13H)， 2.89 (d, 2H)> 3.54 (d, 2H), 3.76 (d, 2H), 4.23 (d, 1H), 4.264.33 (m， IH)， 4.49 (s， 2H), 4.68 (t, 1H), 5.04 (d， 1H), 6.95-7.35 (m, 12H)， 7.86-7.94 (m, IH)， 8.05 (d， IH)， 8.22 (t, 1H).实施例9N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基〉甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 -D-丙氨酸该标题化合物是使用如用于合成N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基] 乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰基甘氨酸的相同方法制备的，但使用 D-丙氨酸代替甘氨酸。^NMR [(CD3)2SO)， 400 MHz] S 0.73-1.67 (m' 16H)， 2.89 (d, 2H), 3.75 (d， 2H), 3.86-3.94 (m， 1H), 4.23 (d, 1H), 4.244.31 (迈，1H), 4.49 (s, 2H), 4.68 (t' 1H)' 5.04 (d， 1H), 6.95-7.35 (m, 12H), 7.78-7.87 (m, 1H)， 8.03-8.09 (m， 1H), 8.22-8.32 (m, 1H).实施例10N画([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)陽3画([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代}_4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 -D-天冬酰胺该标题化合物是使用如用于合成N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基] 乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰基甘氨酸的相同方法制备的，但使用 D-天冬酰胺代替甘氨酸。^NMR [(CD3)2SO)， 400 MHz] S 0.74-1.67 (m, 13H), 2.24-2.46 (迈,2H), 2.89 (d' 2H)， 3.69-3.82 (m， 2H), 4.114.18 (m, 1H), 4.23 (d, 1H)， 4.23-4.31 (m, 1H)， 4.49 (s, 2H), 4.68 (t, 1H)， 5.04 (d, 1H)， 6.67-6.75 (m， 1H), 6.95-7,35 (m, 12H)， 7.74-7.87 (m, 2H), 8.06-8,10 (m, 1H),8.21-8.27 (m, 1H).实施例11N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟笨基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代}_4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 -D-苯丙氨酸该标题化合物是使用如用于合成N-([4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基)-3-{[(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基] 乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰基甘氨酸的相同方法制备的，但使用 D-苯丙氨酸代替甘氨酸。^NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] S 0.72-1.64 (m' 13H)， 2.87 (dd, 1H), 2.88 (d, 2H), 3.00 (dd, 1H), 3.66-3.79 (m， 2H), 4.074.13 (m, 1H)， 4.18-4.25 (m， 1H), 4.23 (d, 1H)， 4,49 (s, 2H), 4.68 (t, 1H)， 5.03 (d, 1H)， 6.95-7.35 (m, 17H), 7.66-7.75 (m， 1H)， 8.05 (dT 1H), 8.21 (t，. 1H).实施例12N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)画3画([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代〉-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-N-[(R)-羧基(苯基) 甲基]_3-环己基-D-丙氨酸酰胺该标题化合物是使用如用于合成N-{[4-((2R,3R)-l-(4-氟苯 基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基) 苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰基甘氨酸的相同方法制备的， 但使用(2R)-氨基(苯基)乙酸代替甘氨酸。lHNMR [(CD3)2SO), 400 MHz] S 0.75-1.65 (m, 13H), 2.89 (d， 2H)， 3.70-3.82 (m, 2H), 4.23 (d, 1H)， 4.32-4.43 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4,68 (t， 1H), 4.904.97 (m， 1H), 5.04 (d, 1H), 6.95-7.35 (m， 17H), 8.13-8.37 (血，3H).实施例13N-{[4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)画3画([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代卜4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基》甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 -3-环己基七-丙氨酸该标题化合物是使用如用于合成N-{[4-((2R,3R)-l-(4-氟苯 基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基) 苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰基甘氨酸的相同方法制备的， 但使用3-环己基-D-丙氨酸代替甘氨酸。工HNMR [(Ct>3)2SO), 400 MHz] S 0.73-1.64 (m， 26H), 2.88 (4 2H), 3.74 (d, 2H)， 3.99-4.06 (m， 1H)， 4.23 (d, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.68 (t, 1H)， 5.04 (d， 1H)， 6.95-7.35 (m, 12H)' 7.80 (d, 1H), 8,06 (d, 1H)， 8.22-8.28 (迈，1H),实施例14N腸([4隱((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-{[(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代卜4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 -D-缬氨酸该标题化合物是使用如用于合成N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代卜4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基] 乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰基甘氨酸的相同方法制备的，但使用 D-缬氨酸代替甘氨酸。力NMR [(CD3)2SO)， 400 MHz] 5 0.76-1.66 (m， 19H)， 1.93-2.03 (m, 1H)， 2.88 (d， 2H)， 3-68-3.79 (m, 2H), 3.卯-3.96 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H)， 4.48 (s, 2H), 4.68 (t, 1H)， 5.05 (d, 1H), 6.94-7.35 (叫12H), 7.79 (4 1H), 8.06 (d， 1H)， 8.28 (t， 1H).实施例15N陽([4画((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代)—4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 -l-缬氨酸该标题化合物是使用如用于合成N-{[4-((2R,3R)-l-(4-氟苯 基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基) 苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰基甘氨酸的相同方法制备的， 但使用L-缬氨酸代替甘氨酸。HNMR [(CD3)2SO), 400 MHz] S 0.76-1.66 (m, 19H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.88 (d, 2H), 3.68-3.79 (m， 2H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.324.39 (m， 1H), 4.48 (s, 2H), 4.68 (t, 1H), 5.05 (d, 1H)， 6.94-7.35 (m, 12H), 7.82 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.28 (t> 1H).实施例16N-([4-((2R,3R)誦l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代}—4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰-D-赖氨酸向N-{[4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基] 硫代}_4—氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨 酸(41.1mg, 0.059mmol)和N、(叔丁氧基羰基)-D-赖氨酸叔丁酯盐酸盐 (23.7mg， 0.070mmol)在DCM(3ml，无水)中的搅拌的溶液中加入N-甲基 吗啉(20pl， 0.18mmo1)。加入TBTU(27mg, O細mmol),再将反应混合 物搅拌过夜。确证中间体形成；M/z: 981(M+l)和9" (M-l)。减压除去 溶剂。将残余物溶解于曱酸(3.5ml)，再在35。C下将该反应混合物搅拌2 小时。将甲酸用曱苯共蒸发。将残余物溶解于甲醇(3ml)，加入三乙胺 (0.150|li1, 1.08mmol)。将反应混合物搅拌2小时。加入另外的三乙胺 (150|til， 1.08mmol)，再将反应混合物搅拌30分钟。减压除去溶剂，再 将残余物用制备型HPLC在C8柱上纯化。使用梯度20至60 % MeCN/0.1MNH4OAc緩沖溶液作为洗脱液。收集纯化的级分，再减压除 去MeCN。冷冻干燥之后，获得标题化合物。H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 0.68-0.89 (m， 3H) 1.01-1.32 (m， 7H), 1.32-1.66 (m, IIH)， 2.60-2.71(m, 2H), 2.86-2.92 (d, 2H), 3.62-3.72 (m， 1H), 3.72-3.85 (m, 2H)' 4.13-4.22 (迈，1H), 4.23 (d, 1H), 4.50 (s' 2H)， 4.68 (t, 1H), 5.04 (d， 1H)' 6.96 (d, 2H)， 7.03-7.16 (m' 4H), 7.17-7.25 (m, 2H)， 7.27-7.37 (迈,4H), 7.41 (d, 1H)' 8.17 (bd, 1H), 8.29 (b, 1H). M/z: 824 (M+l) and 822 (M-l).实施例17N-U4画((2R,3R)-l-(4隱氟苯基)-3隱([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 -3-吡啶-4-基-D-丙氨酸向N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基] 硫代}_4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-S-环己基-D-丙氨 酸(0.040g, 0.058mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入4-氯苯酚(0.008g, 0.062mmol)、 N-甲基吗啉(0.038ml , 0.346mmol)和TBTU(0.019g, 0.059mmol)。在加入3-吡咬-4-基-D-丙氨酸二(三氟乙酸酯)(由N-(叔丁氧 基羰基)-3-吡啶-4-基-D-丙氨酸和TFA制备)(0.034g， 0.086mmol)和氯化 锂(0.036g， 0.849mmo)之前，将该混合物在RT下搅拌30mm。在RT下将反应混合物搅拌30h,然后通过制备型HPLC使用35-50% MeCN/0.1M乙酸铵緩冲溶液的梯度作为洗脱液纯化。冷冻干燥纯化的级 分，得到需要的产物。ES+ m/z: 844.5.1HNMR (DMSO， 500 MHz) S: 0.66-1.70 (m， 13H)， 2.82-2.96 (m, 3H)， 3.02-3.12 (IH)， 3.70-3.80 (2H， m)， 4,20-4,41 (m， 3H)， 4.48-4.56 (m' 2H), 4.68-4.74 (边，IH)， 5.07 (c^ IH)， 5.66 (bs' 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.07-7.27 (m， 8H)， 7.30-7.40 (m， 4H), 7.92-8.19 (m, 2H)， 8.19-8.27 (m, 1H), 8.35-8.42 (m, 2H).实施例18N陽([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-NL[(R)-羧基(4-羟基 苯基)甲基]-3-环己基-D-丙氨酸酰胺向N-{[4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基] 硫代}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨 酸)(0.040g, 0.058mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入N-曱基吗啉 (0.019ml, 0.168mmol)和TBTU(0.019g, 0.059mmo1)。在加入D-4-羟基 苯基甘氨酸(0.012g, 0.072mmol)之前，将该混合物在RT下搅拌30mm。 在RT下将反应混合物搅拌30h,然后通过制备型HPLC使用35-50% MeCN/0.1M乙酸铵緩冲溶液的梯度作为洗脱液纯化。冷冻干燥纯化的级 分，得到需要的产物。ES+ m/z: 845.5.1HNMR (DMSO， 400 MHz) S: 0.69-1.72 (迈,13H)' 2.86-2.98 (m' 2H)， 3.70-3.85 (2H， m)， 4.24-4.30 (m, 1H)， 4.36-4.57 (m' 3H), 4.684/75 (m' 1H), 4.88-5.02 (m, 1H), 5.04-5.10 (m, 1H)， 5.68 (bs, 1H), 6.61-6.72 (m， 2H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.05-7.28 (m， 8H), 7.30-7.41 (m, 4H), 8.02-8.13 (m, 1H), 8.20-8.38 (m， 2H), 8.23-8.45 (m, 1H).实施例19N-((4-[(2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基)乙酰基)甘氨酰-D-赖氨酰甘氨酸将N-U4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟笨基)-2-羟乙基] 硫代}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-N6-[(9H-药-9-基 曱氧基)羰基]-D-赖氨酸(0.0214g, 0.024 mrnole)、 3,4-二氯苯酚(0.0052g,0.032mmole)、 N-曱基吗啉(0.007 mL,0.060mmol)在DMF(lmI)中的混合 物搅拌，加入TBTU(0.0077g, 0.024mmo1)。在N2-气氛下将该混合物搅 拌4小时。加入甘氨酸(0.0022g, 0.029mmo1),再搅拌3天。将该混合物 通过制备型HPLC在Kromasil C8-柱上使用5-100% MeCN/0.1M铵酸緩 冲溶液的梯度作为洗脱液纯化。减压除去溶剂。将残余物溶解于lmL 的哌啶/DMF(20。/。，体积)中。15分钟之后减压除去溶剂，残余物通过制 备型HPLC在Kromasil C8-柱上使用MeCN(20%、 25%、 30%、 40%、 50% 和60。/。)/0.1M4妄酸緩冲溶液的台阶式梯度作为洗脱液纯化。减压除去溶 剂并从水中冷冻干燥之后，获得标题化合物。NMR (400 MHz,CD3COOD) 1.37-1.51 (m, 2H)， 1.57-1,78 (m, 3H), 1.82-1.94 (m， 1H)， 2.82 (t, 2H)， 2.92-3.05 (m， 2H), 3.72 (s, 2H), 3.824.02 (m， 3H)， 4.43 (brt, 1H)， 4.58 (s, 2H)' 4,76-4.84 (m， 1H)' 4.88 (d， 1H)， 6.93-7,06 (m, 6H)， 7.21-7.36 (m， 6H)实施例20N隱((4-[(2R,3R)-l-(4画氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代卜4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基)乙酰基)甘氨酰-D-缬氨酰甘氨酸将N-((4-[(2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基] 硫代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基)乙酰基)甘氨酰-D-缬氨酸(0.020g, 0.031mmo1)、 3,4-二氯苯酚(0.0078g, 0.048mmole)、 N-甲基吗啉(0.009mL， 0.078mmo1)在DMF(lml)中的混合物搅拌，力。入TBTU(0.012g ， 0.037mmo1)。在N2-气氛下将该混合物搅拌3小时。加入甘氨酸(0.0028g, 0.037mmol)和LiCl(0.0198g, 0.468mmo1)，再搅拌16小时。将该混合物 通过制备型HPLC在Kromasil C8-柱上使用20-100% MeCN/0.1M铵酸緩 冲溶液的梯度作为洗脱液纯化。减压除去溶剂。减压除去溶剂并从水中 冷冻干燥之后，获得标题化合物。<formula>formula see original document page 72</formula>Ex.R221 CHs22 CH2C5H5-p-OH23 CH2CsH5-p-CN24 环己基25 CH2CH2CH2NH226 C(CH3)2CSHS27 CH2GH(CH3)228 CH(CH3)229 CH2CH2CH2GH2NH(CH3)230 CH2SC(CH3)331 GH2GbHs32 CH2C6H!rp-OH33 GH2CsHrp-CN34 环己基35 CH2CH2CH2NH236 CH2CH2CH2CH2NH237 C(CH3)2C8HS38 CH(CH3)239 CH2CH(CH3)240 C(CH3)341 CH(CH3)242 CH2CH2CH2CH2NH(CH3)243 CH2SC(GH3)3以上实施例的起始物质的制备7:w HHHHHHHHHH5 5 5 5 5 3 5 5 5 5 lb 5 5HHHHHHH HHHHHH6C0688&CD 6 6 6 6 b 6CCCCGCC d-dd-d-cd-5 J! S HHHHHHHgHHHHHHHHH HHHWHHW-「2-(羟基Vl-(SV(羧基)乙基l氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基l苯 基)氮杂环丁烷-2-酉同
向1 -(4-氟苯基)-3-(11)-[(4-氟苯甲酰基)甲硫基]—4-(R)-{4-[N-(a-(R)_ (N-[2-(羟基)-l-(S)-(羧基)乙基]氨基曱酰基}节基)氨甲酰基甲氧基]苯基〉 氮杂环丁烷-2-酮(方法10; 0.039g, 0.055mmol)在MeOH(3ml)中的溶液 中加入NaBH4(0.005g, 0.135mmo1)。 10mm之后，在减压除去大部分溶 剂之前加入水(2ml)和乙酸(2滴)。残余物通过制备型HPLCM吏用20-60% MeCN/0.1M乙酸铵緩冲溶液的梯度作为洗脱液纯化。冷冻干燥之后获得 需要的产物。
NMR (DMSO, 500 MHz): 2.90-3.00 (m， 2H), 3.50 (dd' 1H)， 3.60 (dd, 1H), 4.154.30 (m, 2H), 4.60 (ABq, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 5.65 (d, 1H)， 6.95-7.45 (m, 17H), 8.30-8.45 (m' 2H); m/z: 706.4.
N-〖「4-"2R,3R)-l"4-氟苯基V34「2"4-氟苯基V2-氣乙基l硫代卜4-氣代氮 杂环丁烷-2-基)苯氧基l乙酰基)甘氨酰甘氨酸
将[4-((2R,3R)_ 1 -(4-氟苯基)-3- {[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]硫代} -4-氧代 氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酸(0.200g， 0.414mmo1)、甘氨酰甘氨酸曱酯 盐酸盐(0.090g, 0.493mmol)和N-甲基吗啉(0.150ml)在DCM(5ml)中的溶 液搅拌10mm。加入TBTU(0.170g),再将该混合物搅拌20h。确证形成 酯。M/z: 612.0。减压除去溶剂.将残余物溶解于MeOH(5ml)、水(lml) 和Et3N(0.5ml)的混合物中。在5(TC下将该溶液搅拌18h 。加入 DBN(0.050ml， 0.405mmo1)，再在50。C下将该混合物搅拌2h。加入乙 酸铵緩冲溶液(0.1M， 3ml)，将该混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC 使用20-50% MeCN/0.1M乙酸4妄緩冲溶液的梯度作为洗脱液纯化。冷冻 干燥之后获得需要的产物。
M/z: 598.2.1HNMR ODMSO, 400 MHz): 3.50 (d， 2H), 3.75 (d, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.35 (ABq， 2H), 4.46-4.53 (m, 2H), 5.15 (d, 1H)， 6.94-7.00 (m, 2H)， 7.10-7.25 (m, 4H)， 7.29-7.39 (m, 4H), 7.68-7.81 (m, 1H), 7.诉-8.04 (m, 2H)' 8.30-8.36 (m, 1H).
l-(4-氟苯基V3-qiV「2-(4-氟苯基V2-羟乙基硫代l-4-0O44-「N"N-「2"羟基)-1 -(RW羧基)乙基l氨曱酰基甲基}氨甲酰基甲氣基l苯基l氮杂环丁烷
-2-酮
向1-(4-氟苯基)-3-(11)-[(4-氟苯甲酰基)曱硫基]-4-(11)-{4-[1\[-{^ [2-(羟基)-l-(R)-(羧基)乙基]氨甲酰基甲基}氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂 环丁烷-2-酮(方法13; 0.028g, 0.045mmol)在MeOH(3ml)中的溶液中加 入NaBH4(0.010g， 0.264mmo1)。 10分钟之后减压除去溶剂，再将残余物 通过制备型HPLC使用20-50% MeCN/0.1M乙酸铵緩冲溶液的梯度作为 洗脱液纯化。冷冻干燥之后获得需要的产物0.014g(50%)。
NMR (CD3COOD, 400 MHz): 3.00-3.20 (m, 2H)， 3.95 (dd, 1H)' 4.004.15 (m, 2H), 4.25 (ABq, 2H), 4.70 (s, 2H)， 4.70-4.80 (m, 1H), 4.85-5.00 (m, 2H), 6.95-7.10 (m, 6H), 7.25-7.45 (m， 6H); m/z: 630.1.
W4-氟苯基V3-0O「2-r4-氟苯基V2-羟乙基硫代l-4-0O-r4-「N4N-「2-(苯 基)-1 -(RW羧基)乙基l氨甲酰基甲基}氨甲酰基甲氣基l苯基}氮杂环丁烷 -2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-(尺)-[(4-氟苯甲酰基)曱硫基]-4-(11)-{4-[1^{^ [2-(苯基)-1 -(R)-(羧基)乙基]氨甲酰基甲基}氨曱酰基甲氧基]苯基}氮杂 环丁烷-2-酮(15mg, 0.022mmol)溶解于曱醇(lml)，再加入硼氬化钠 (4mg)。蒸发溶剂，残余物通过制备型HPLC使用梯度10%至100 % MeCN/0.1M乙酸铵緩冲溶液作为流动相纯化。产物级分冷冻干燥，得到 需要的产物。
NMR (400 MHz,CD3COOD): 3.02-3.17 (m,3H), 3.19-3.25 (迈,1H), 4.06-4.17 (m, 3H)， 4.66 (s, 2H), 4.87-4.96 (m, 3H)， 6.97-7.05 (m, 6H)， 7.10-7.40 (迈'12H); m/z 688.3 (m-H).
4-氯笨基(4-「(7R.3RVl-〖4-氟苯基V3-W2R或SV2-"-氟苯基V2-羟乙基l 硫代}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基1苯氣基〗乙酸酯
将(4-[(2R，3R)-l-(4-氟苯基)-3-([(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基)乙酸(2.81g, 5.79mmo1)、 N-曱基吗 啉(1.91 mL,17.36mmol)和TBTU(2.26g, 7.04mmol)在二氯甲烷(30mL) 中的混合物搅拌5分钟。加入4-氯苯酚(0.762g, 5.93mmo1)。将该混合物搅拌16小时。减压蒸发溶剂。将该混合物通过制备型HPLC在Kromasil C8-柱上使用20-95% MeCN/0.1M铵酸缓沖溶液的梯度作为洗脱液纯化。 减压除去溶剂。减压除去溶剂并从水中冷冻干燥之后，获得标题化合物。
NMR (400 MHz,CD3COOD) 2.92-3.05 (m, 2H), 3.98 (d, 1H), 4.72-4.82 (m， 1H)' 4.88 (d, 1H), 4.99 (s,2H), 6.92-7.06 (m, 6H), 7.12 (d, 2H)， 7.22-7,39 (m, 8H)
N-(M-IY2R,3RVl-(4-氟苯基V3-W2R或SV2-(4-氟苯基V2-羟乙基l硫 代V4-氧代氮杂环丁烷-2-基l苯氣基)乙酰泉)甘氨酰-D-缬氨酸在N2-气氛下将4-氯苯基M-r(2R.3RVW4-氟苯基V3-f「(2R或 ^-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸酯 (0.095g, 0.159mmo1)、氨酰-D-缬氨酸盐酸盐(0.037g, 0.176mmo1)、氯化 锂(0.109g, 2.57mmol)和N-甲基吗啉(0.037ml， 0.336mmol)在DMF(lml) 中的混合物搅拌。l小时之后,加入N-甲基吗啉(0.018ml， 0.159mmo1)。 1天之后加入DMF(lml)、氯化锂(一'J、匙，约0.02g)。 2天之后加入在 DMF(lml)中的甘氨酰-D-缬氨酸盐酸盐和(0.010-0.015g,)和氯化锂(一小 匙，约0.02g)。 3天之后减压蒸发溶剂。将该混合物通过制备型HPLC 在Kromasil C8-柱上使用20-100% MeCN/0.1M铵酸緩冲溶液的梯度作为 洗脱液纯^(匕。减压除去溶剂。加入KHSOr溶液(0.3M),水层用EtOAc 萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，再减压干燥，得到标题化合物。
NMR (500 MHz，CD3COOD) 0.93-0.99 (m, 6H), 2.13-2.23 (迈，1H), 2.94-3.08 (m' 2H)' 3.96-4.09 (m, 3H), 4.34-4.39 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.79-4.86 (m, 1H),4.91 (d， 1H)， 6,96-7.04 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 7.26-7.38 (m, 6H)
本领域技术人员将会理解，可以在本发明的范围内对实施例进行改 动，所以本发明不限制于具体的实施方案。
吸收
在Caco-2细胞模型(Gastroenterology 1989， 96, 736)中，测试式(I)化 合物的p及收<formula>formula see original document page 76</formula>
化合物(I)Caco值 (10—6cm/sec)
N陽([4陽((2R,3R)画1陽(4-氟苯基)隱3画([(2R或S)匿2-(4-氟苯 基)-2-羟乙基]硫代}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基〗 乙酰基}甘氨酰-3-曱基-D-缬氨酰甘氨酸0.1权利要求
1、式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药其中R1是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；R2、R5、R7和R8独立地是氢、分支或未分支的C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个以下基团取代羟基、氨基、胍基、氰基、氨甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基，(C1-C4烷基)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2；并且其中任一芳基可任选被一个或两个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基；R3是氢、烷基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；R4是氢、C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基；R6和R9是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；其中R5和R2可以与2-7个碳原子形成环，并且其中R6和R2可以与3-6个碳原子形成环。
2、式(I2)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药(12)其中W是氢、Cw烷基、(33-6环烷基或芳基；R2、 R5、 RJ和RS独立地是氢、 分支或未分支的Cw烷基、羟基、氨基、胍基、氰基、氨甲酰基、羧基、 C"6烷氧基、芳基C"6烷氧基、(C1陽C4烷基)3Sl、 N-(d-6烷基)氨基,N,N-(d—6烷基)2氨基、Cp6烷基S(0)a、 C3—6环烷基、芳基或芳基d—6烷基S(O)a,其中a是0-2;并且其中任一芳基可任选被一个或两个选自以 下的取代基取代卣素、羟基、Cw烷基、d—6烷氧基或氰基； W是氢、烷基、卣素、d—6烷氧基或d-6烷基S-; W是氢、Cw烷基、面素或Cw烷氧基； 116和119是氲、d-6烷基或芳基d—6烷基；其中115和112可以与2-7个石友原子形成环，并且其中116和112可以与3-6个碳原子形成环。
3、权利要求1或2的化合物，其中R1是氢。
4、以上权利要求任一项的化合物，其中:尺2和115是氢或芳基。
5、以上权利要求任一项的化合物，其中:W是卤素。
6、以上权利要求任一项的化合物，其中:R3是氟。
7、以上权利要求任一项的化合物，其中:R4是卤素。
8、以上权利要求任一项的化合物，其中:R4是氟。
9、以上权利要求任一项的化合物，其中:R6是氢。
10、权利要求1或2的化合物，其中R"和RS是氢或者分支或未分支的Cw烷基。
11、 权利要求1或2的化合物，其中 W是氢;R2、 R5、 R 和RS独立地是氬、分支或未分支的Cw烷基、C3—6环烷基或 芳基；其中所述d-6烷基可任选被一个或多个以下基团取代羟基、氨 基、氨曱酰基、羧基、d-6烷氧基、芳基Cw烷氧基、(Cl-C4烷基》Si、 N-(d—6烷基)氨基、N,N-(CL6烷基)2氨基、C3—6环烷基、芳基；并且其中 任一芳基可任选被一个或两个选自以下的取代基取代卤素、羟基、C!-6 烷基、Cw烷氧基或氰基； W是氬、烷基、卣素或d—6烷氧基； 114是氢、C"烷基、卣素或Cw烷氧基； 116是氬并且119是氢、d-6烷基或芳基d—6烷基。
12、 一种或多种化合物，选自N-((2R)-2-[(N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([2-(4-氟苯基)-2-羟乙基] 硫代}_4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]-2-苯基乙酰基}甘氨酸；N匿([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代〉-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰甘氨酰-N-千基甘氨酸；N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代卜4-氧 代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰甘氨酰-N-乙基甘氨酸；N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-([2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫代卜4-氧 代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基〉甘氨酰甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸.氢；N-([4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-U(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-曱基-D-缬氨酰甘 氨酸；N-{[4-((2R，3R)-1 -(4-氟苯基)-3-{[(2R)-2-(4画氟苯基)-2-羟乙基]硫 代}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)笨氧基]乙酰基}甘氨酰-3-曱基-0-缬氨酰-0-丝氨酸；N-{[4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代}_4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 基甘氨酸；N-{[4-((2R,3R)-1 -(4画氟苯基)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)誦2-羟乙基]硫代)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 基甘氨酸；N-{[4-((2R,3R)_ 1 -(4-氟苯基)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代卜4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 -D-丙氨酸；N- {[4-((2R,3R)_ 1 -(4-氟苯基)-3- {[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代}_4_氧代氮杂环丁烷_2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰->^-[(R)-羧基(苯基) 甲基]-3-环己基-D-丙氨酸酰胺；N-{[4-((2R,3R)_ 1 -(4-氟苯基)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]硫 代卜4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 -D-缬氨酸；和N-{[4-((2R,3R)-1 -(4-氟苯基)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟乙基〗硫 代}_4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰 -D-赖氨酸。
13、 治疗或预防高脂血病症的方法，包括向需要的哺乳动物给予有 效量的权利要求l-12任一项的化合物。
14、 治疗或预防动脉粥样硬化的方法，包括向需要的哺乳动物给予 有效量的权利要求l-12任一项的化合物。
15、 治疗或预防阿尔茨海默病的方法，包括向需要的哺乳动物给予 有效量的权利要求l-12任一项的化合物。
16、 治疗或预防胆固醇相关肿瘤的方法，包括向需要的哺乳动物给 予有效量的权利要求l-12任一项的化合物。
17、 一种药物制剂，其包含权利要求l-12任一项的化合物和可药用 辅助剂、稀释剂和/或载体。
18、 式(I)或(I2)化合物与PPARa和/或y激动剂的组合。
19、 式(I)或(I2)化合物与HMG Co-A还原酶抑制剂的组合。
20、 制备式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物 或前药的方法，其中除非另有说明，否则可变基团如式(I)中所定义，所 述方法包括以下任一步骤方法1): 使式(II)化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中L是可置换基团；方法2): 使式(IV)的酸或其活化的衍生物:<formula>formula see original document page 6</formula>与式(V)的胺反应<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>方法3): 使式(VI)的酸或其活化衍生物:<formula>formula see original document page 7</formula>与式(vn)的胺反应<formula>formula see original document page 7</formula>方法4):将式(VIII)化合物还原<formula>formula see original document page 8</formula>方法5):使式(IX)化合物<formula>formula see original document page 8</formula>(IX)与式(X)化合物反应<formula>formula see original document page 8</formula>(X)其中L是可置换基团；方法6):使式(XI)化合物:<formula>formula see original document page 8</formula>其中L是可置换基团，与式(XII)化合物反应QH方法7):将式(XIII)化合物脱酯化:其中所述基团C(O)OR是酯基。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型2-氮杂环丁烷酮衍生物及其可药用盐、溶剂化物和前药。该类化合物是胆固醇吸收抑制剂，可用于治疗高脂血病症。本发明它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
文档编号C07D205/00GK101243045SQ200680030144
公开日2008年8月13日 申请日期2006年6月21日 优先权日2005年6月22日
发明者F·休恩格纳, I·斯塔克, M·达尔斯特龙, P·诺德伯格, S·卡尔森 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司