专利名称：双磺胺用于生产预防或治疗高脂血的药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及双磺胺及其生理学可接受盐和生理学上功能衍生物用于生产预防和治疗高脂血和动脉硬化病症的药物的用途。
US 3,876,632描述了双磺胺作为抗高血压药。
本发明基于提供表现出治疗学上可用的低脂血作用的化合物的目的。
因此，本发明涉及式I的化合物及其生理学可接受盐和生理学上功能衍生物用于生产预防和治疗高脂血的药物的用途 其中，X、R1、R2彼此独立地为NR6R7、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡啶，其中每一环可能被苯基、(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、S-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基取代，其中的苯基取代基未被取代或至多被以下基团二取代F、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R6和R7彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基-O-苯基、CHO、CO-苯基、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、联苯基、1-或2-萘基、1-或2-四氢呋喃基(furanyl)、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、1-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、(C3-C6)-环烷基、哌啶基、吡咯烷基、2-或3-吡咯基、2-或3-哒嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-(1，3，5-三嗪基)、2-、3-或4-吗啉基、2-或5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、四唑-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基或N-甲基-咪唑-2-、-4-或-5-基，而Ar可以被以下基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-CH2-O、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-3。
优选式I的化合物及其生理学可接受盐和生理学上功能衍生物用于生产预防和治疗高脂血的药物的用途，其中的一种或多种基团具有以下含义R1为NR6R7、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶，其中每一环可能被苯基、(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、5-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基取代，其中的苯基取代基未被取代或至多被以下基团二取代F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R6、R7彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中可以为0-6，而Ar可以等于苯基、联苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-或5-异噁唑基、(C3-C6)-环烷基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基、2-或5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基或吲哚-3-基、吲哚-5-基，而Ar可以至多被以下基团二取代F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、NH2、NH-CO-苯基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S(CH2)n-苯基，其中n＝0-3；R2为NR8R9、哌嗪，哌嗪可以被(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、5-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基取代；R8、R9彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、2-、3-或4-吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基；x为NR10R11、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉，其中的每一环可能被以下基团取代苯基、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、S-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基，其中的苯基取代基未被取代或至多被以下基团二取代F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、NH2、NHCO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R10、R11彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、CO苯基、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、联苯、1-或2-萘基、1-或2-四氢呋喃基(furanyl)、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-或5-异噁唑基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基、2-苯并噻唑基，而Ar可以被以下基团二取代F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、(CH2)n-苯基，其中n＝0-3。
特别优选式I的化合物及其生理学可接受盐用于生产预防和治疗高脂血的药物的用途，其中的一种或多种基团具有的含义为R1为NR6R7、哌啶、哌嗪、四氢吡啶，其中每一环可能被苯基、(C1-C6)-烷基-苯基取代；R6、R7彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、(C3-C6)-环烷基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基，而Ar可以至多被以下基团二取代F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；R2为NR8R9、哌嗪，其中哌嗪可能被(C1-C6)-烷基取代；R8、R9彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、2-、3-或4-吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基；X为NR10R11、吡咯烷、哌啶、吗啉，其中每一环可能被苯基、(C1-C6)-烷基-苯基取代；R10、R11彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar、其中n可以为0-6，而Ar等于苯基、2-或3-噻吩基。
本发明涉及外消旋体、外消旋混合物和纯对映体形式的式I的化合物用途，并涉及其非对映体及其混合物。
取代基X、R1和R2上的烷基、链烯基和炔基可以是直链或支链。
药学上可接受的盐特别适于医学应用，因为它们比原始或基本化合物更溶于水。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。式I的化合物的适宜的药学上可接受的酸加成盐为无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸的盐，和有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟醋酸的盐。盐酸盐和酒石酸盐特别优选作医用。适宜的药学上可接受的碱式盐为铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)和碱土金属盐(如镁和钙盐)。
药学上不可接受的阴离子盐同样也落在本发明的范围之内，其作为用于制备或纯化药学上可接受的盐中间产物和/或用于非治疗性如体外的应用。
本文所用的术语“生理学上功能性衍生物”指任何本发明化合物的生理学上的耐受衍生物如酯，它在给予哺乳动物如人时能够形成(直接或间接)这种化合物或其活性代谢物。
本发明进一步的方面为式I的化合物的前体药物的用途。这种前体药物可以在体内代谢为式I的化合物。这些前体药物本身可是活性的或非活性的。
式I的化合物还可以表现为各种多形态形式，例如无定形和晶状多形态形式。式I化合物的所有多形态形式落在本发明的范围之内，并且是本发明的进一步的方面。
下文所有的引用“式(I)的化合物”指上述式(I)的化合物、其盐、溶剂化物及这里所述的其生理学上功能衍生物。
实现期望的生物效应所需的式(I)的化合物的量取决于多种因素，如所选择的具体化合物、期望的用途、给药方式和患者的临床状况。一般而言，日剂量范围为0.3mg-100mg(典型为3mg-50mg)每天和每公斤体重，例如3-10mg/kg/天。例如静脉内剂量范围为0.3mg-1.0mg/kg，这种剂量最适于作为10ng-100ng每公斤和每分钟的输注液给药。例如，为些目的的适宜的输注溶液可以含有0.1ng-10mg，典型为1ng-10mg每毫升。例如单一剂量可以包含1mg-10g的活性成分。因此，例如注射安瓿可以含有1mg-100mg，而可以口服的单一剂量制剂如片剂或胶囊含有1.0-1000mg，典型为10-600mg。在药学上可接受的盐的情况下，上述的重量数是以式(I)的化合物的盐的重量为基数的。为预防或治疗上述的病症，式(I)的化合物可以其自身化合物应用，但它们优选以含有可接受载体的药物组合物的形式。载体当然是可接受的，这意味着它可与该组合物的其它成分配伍并对患者的健康没有危险。载体可以是固体或液体或二者都有，并优选将化合物配制成单一剂量，如作为可含有0.05％-95％重量活性成分的片剂。同样可以存在进一步的药学上的活性物质，包括其它式(I)的化合物。可以通过一种已知的基本上在于将各成分与药学上可接受的载体和/或赋形剂相混合的药学方法生产本发明的药物组合物。
本发明的药物组合物为适于口部、直肠、局部、经口(如舌下)和肠道外(如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的组合物，虽然各个案病例的最适宜的给药方式取决于治疗病症的性质和严重性，以及个案所用式(I)的化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也落在本发明的范围内。优选耐酸和胃液的制剂。适宜的耐胃液包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适宜的口服药物化合物可以为单独剂量的形式如胶囊、扁囊剂、可吸片剂或片剂，其每一种含有规定量的式(I)的化合物；作为散剂或颗粒剂；作为在含水或非水液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油型或油包水型乳剂。如已述的，可以通过任何适宜的药学方法制备这些组合物，这种药学方法包括使活性成分和载体(可能由一种或多种额外成分组成)接触的步骤。一般来说，通过以下方法生产这种组合物均匀一致地混合活性成分和液体和/或细分的固体载体，然后，如果需要话将产物成形。因此，可以通过压缩或模压化合物的粉末或颗粒而生产片剂，其中适宜混有一或多种额外成分。可以通过将自由流动形式化合物如粉末或颗粒在适宜的机器上压片而生产压缩片，适宜地混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(多种)表面活性剂/分散剂。可以通过在适宜的机器上模压粉末形式的用惰性液体稀释剂润湿的化合物而生产模压片。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式(I)的化合物和调味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的可吸片剂，和含有在惰性基体如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。
适宜的肠道外给药药物组合物优选包括式(I)化合物的无菌含水制剂，这种制剂优选与目标接受者的血液等渗。这些制剂优选静脉内给药，虽然还可能通过皮下、肌内或真皮内注射给药。优选通过混合化合物与水并使所得溶液无菌和与血液等渗而生产该制剂。本发明的注射组合物一般含有约0.1-5％重量的活性化合物。
适宜的直肠给药药物组合物优选为单一剂量的栓剂形式。可以通过混合物式(I)的化合物与一或多种常规固体载体如椰子油，并将所得混合物成形而生产这些组合物。
适宜的皮肤局部给药药物组合物优选为软膏、乳膏、洗剂、糊剂、喷雾、气雾剂或油的形式。可以使用的载体为凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇及两种或多种这些物质的组合。一般该活性成分的存在浓度为该组合物重量的0.1-15％，如0.5-2％。
经皮给药也是可能的。适宜的经皮用药物组合物可以为适于长期与患者的表皮紧密接触的单一糊剂的形式。这些糊剂所含的活性成分宜于处在可选择缓冲的水溶液中，溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中。适宜的活性成分的浓度约为1％-35％，优选约为3％-15％。作为具体的可能性，该活性成分可以如在Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述的通过电转移法或离子电渗疗法释放。
以下的制备用于例举本发明，而不是对其进行限定。
实施例A每个胶囊含有100mg活性成分的软明胶胶囊每个胶囊活性成分 100mg从椰子油脂中分馏出的甘油三酸酯混合物 400mg胶囊内含物 500mg实施例B每5ml含有60mg活性成分的乳剂每100ml乳剂活性成分 1.2g中性油 适量羧甲基纤维素钠0.6g硬脂酸聚氧乙烯酯 适量纯甘油 0.2-2.0g调味剂 适量水(去离子或蒸馏的) 加至100ml实施例C每个栓剂含有40mg活性成分的直肠药剂每个栓剂活性成分 40mg栓剂基质 加到2g实施例D每个片剂含有40mg活性成分的片剂
每个片剂活性成分40mg乳糖 600mg玉米淀粉 300mg可溶性淀粉 20mg硬脂酸镁40mg1000mg实施例E每个包衣片含50mg活性成分的包衣片每个包衣片活性成分50mg玉米淀粉 100mg乳糖 60mg二代磷酸钙 30mg可溶性淀粉5mg硬脂酸镁10mg胶态二氧化硅 5mg260mg实施例F以下配方适于生产硬明胶胶囊内含物a)活性成分 100mg玉米淀粉 300mg400mgb)活性成分 140mg乳糖 180mg玉米淀粉 180mg500mg
实施例G可以根据以下配方生产滴剂(在1ml＝20滴中含100mg活性成分)活性成分10g苯甲酸甲酯 0.07g苯甲酸乙酯 0.03g乙醇96％纯 5ml软化水 加至100ml本发明还涉及制备式I的化合物的方法，该方法包括如下反应简图所示制备式I的化合物
以下详细的实施例用于例举本发明而不是对其进行限定。但是，所述的分解点未经修正，而且一般取决于加热速率。
表1实施例
式I
式I的化合物以其对脂类代谢的有益效果出名，它们特别适于用作降血脂药。这些化合物可以单独使用或与其它降脂剂组合。其它的降脂剂如在the Rote Liste，第58章所述。这些化合物适于预防，特别适于治疗高脂血。
动脉硬化是一种代谢和循环系统综合症。升高的血浆LDL胆固醇是这种疾病的主要危险参数之一。在人体内，LDL胆固醇大部分经肝中的LDL受体而从血液循环中除去。血浆LDL胆固醇的降低减少了动脉硬化的危险并因此降低整体死亡率。因此本发明的化合物还适于预防和治疗动脉硬化疾病。
如下测试化合物的活性1)采用虫萤光素酶试验体内测定LDL受体诱导采用虫萤光素酶试验如下测定LDL受体诱导为此目的，将含有完全启动子区域的人类LDL受体基因的调控DNA片断(4kb)结合到萤火虫萤虫素酶受体基因上并稳定地贯穿进入Hep-G2细胞系。将来自该系的细胞播种于处在MEM(极限必需培养基)中的胶原涂布的96孔平皿。在培养物中放置24小时后，加入最终浓度10nM-10μM的溶于DMSO的受试物质(最终DMSO浓度＝2％)。将该物质温育12-18小时过夜(4孔/每种情况的浓度)，然后加入D-荧光素作为萤虫素酶的底物，并测定发光。测得的发光以仅用DMSO温育的对照组的百分率(对照组＝100％)，它表明相对LDL受体诱导程度(表2)。该方法的进一步的细节描述在Current Protocols in Molecular Biology，F.M.Ausubel，R.Brent，R.E.Kingston，D.D.Moore，J.G.Seidman，J.A.Smith和Kevin Struhl编辑，J.Wiley和Sons Inc.，U.S.A。
表2相对于对照组以％表示的选择实施例的LDL受体诱导
2)体内测定仓鼠LDL胆固醇的降低；LDL受体诱导剂在高脂血仓鼠体内的降胆固醇作用在该动物实验中，研究了LDL受体诱导剂在以大丸剂给予富脂饮食仓鼠后作用。
所用的实验动物是适应初期的平均体重为100-200g的雄性叙利亚仓鼠(查理河(Charles River))。根据体重将动物分组(n＝6)。通过喂养添加15％奶油和3％胆固醇的饮食诱导严重的高脂血。在最初喂养2周后开始治疗。管饲法口服受试物质，每天一次，为期10天。10天后分析血浆脂质水平。
表3显示了与安慰剂治疗的对照动物相比脂质水平的相对变化％。
表3
根据总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酸酯的显著降低证明了本发明化合物的良好的降脂作用。
为详细地描述制备，以下精确地描述了一个实施例(64号)。
实施例N-乙基-N’，N’-二甲基-N-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基)-2，4-双-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]乙烷-1，2-二胺(表1，实施例64)将如下述制备的2.63g(5.1mmol)N-[5-氯-2，4-双-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-N-乙基-N’，N’-二甲基乙烷-1，2-二胺溶于12ml 4-苯基哌嗪，并在90℃下搅拌反应混合物9小时。为了处理，用乙酸乙酯/水萃取，用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发器上减压除去提取剂。然后在硅胶柱上色谱纯化(40-63μ，Merck Darmstadt；流动相二氯甲烷/甲醇＝20/1)。
从二异丙醚/正戊烷溶剂混合物中结晶出反应产物，产量1.43g(44％)，为黄色结晶形状，熔点116-118℃。
C32H50N6O4S2(646.9)；质谱647.3(M+H+)合成N-[5-氯-2，4-双-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-N-乙基N’，N’-二甲基乙烷-1，2-二胺将11.2g(25.3mmol)4，6-二氯-N，N-二哌啶基苯-1，3-双磺胺(如下述制备)溶于100ml乙醇，并加入4.26g N，N-二甲基-N’-乙二胺。在溶剂中将反应混合物加热至回流，持续12小时。然后将其倾入500ml冰-水中并用每次100ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有机相并用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上减压除去萃取剂，然后在硅胶柱上色谱纯化产物(40-63μ，Merck Darmstadt；流动相二氯甲烷/乙酸乙酯＝20∶1)。
除去溶剂得到6.8g N-[5-氯-2，4-双-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-N-乙基-N’，N’-二甲基乙烷-1，2-二胺，理论产量52％，为无色油。
C22H37ClN4O4S2(521.1)，质谱521.2(M+H+)合成4，6-二氯-N，N-二哌啶基苯-1，3-双磺胺将20g(58mmol)4，6-二氯苯-1，3-二磺酰氯(如下述制备)溶于175ml绝对四氢呋喃，同时在0℃冰下冷却，滴加12.65ml哌啶、16.1ml三乙胺和10ml四氢呋喃的混合物。此期间的反应温度不得超过室温。然后室温下搅拌混合物1小时并过滤除去已形成的沉淀。用硫酸钠干燥母液并减压浓缩，在硅胶柱上色谱法纯化产物(40-63μ，MerckDarmstadt)，以正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2作为流动相。
得到18.2g(理论上71.1％)熔点为170℃的4，6-二氯-N，N-二哌啶基苯-1，3-双磺胺。
合成4 6-二氯苯-1，3-二磺酰氯将80g(0.54mol)1，3-二氯苯溶于645g氯磺酸并在125℃下搅拌5小时。23℃下搅拌混合物8小时。然后加入145.6ml亚硫酰氯并冷却，80℃下搅拌混合物2小时。接着小心滴加42ml水以水解反应混合物，并充足地冷却。然后在0℃下将反应液滴加至约3.5l的冰/水混合物中。这样沉淀出反应产物，为无色固体，然后将其滤出。
干燥后得到179.2g熔点为104℃的4，6-二氯苯-1，3-二磺酰基二氯(理论上95％)，产物熔解时分解。
权利要求
1.式I的化合物及其生理学可接受盐和生理学上功能衍生物用于生产预防和治疗高脂血的药物的用途 其中，X、R1、R2彼此独立地为NR6R7、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡啶，其中每一环可能被苯基、(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、S-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基取代，其中的苯基取代基未被取代或至多被以下基团二取代F、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R6和R7彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基-O-苯基、CHO、CO-苯基、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、联苯基、1-或2-萘基、1-或2-四氢呋喃基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、1-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、(C3-C6)-环烷基、哌啶基、吡咯烷基、2-或3-吡咯基、2-或3-哒嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-(1，3，5-三嗪基)、2-、3-或4-吗啉基、2-或5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、四唑-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基或N-甲基-咪唑-2-、-4-或-5-基，而Ar可以被以下基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-CH2-O、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-3。
2.权利要求1所要求的式I的化合物及其生理学可接受盐和生理学上功能衍生物用于生产预防和治疗高脂血的药物的用途，其中的含义为R1为NR6R7、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶，其中每一环可能被苯基、(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、5-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基取代，其中的苯基取代基未被取代或至多被以下基团二取代F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R6、R7彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中可以为0-6，而Ar可以等于苯基、联苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-或5-异噁唑基、(C3-C6)-环烷基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基、2-或5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基或吲哚-3-基、吲哚-5-基，而Ar可以至多被以下基团二取代F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、NH2、NH-CO-苯基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S(CH2)n-苯基，其中n＝O-3；R2为NR8R9、哌嗪，哌嗪可以被(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、5-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基取代；R8、R9彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、2-、3-或4-吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基；x为NR10R11、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉，其中的每一环可能被以下基团取代苯基、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、S-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基，其中的苯基取代基未被取代或至多被以下基团二取代F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、NH2、NHCO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R10、R11彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、CO苯基、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、联苯、1-或2-萘基、1-或2-四氢呋喃基(furanyl)、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-或5-异噁唑基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基、2-苯并噻唑基，而Ar可以被以下基团二取代F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、(CH2)n-苯基，其中n＝0-3。
3.权利要求1或2所要求的式I的化合物及其生理学可接受盐用于生产预防和治疗高脂血的药物的用途，其中的含义为R1为NR6R7、哌啶、哌嗪、四氢吡啶，其中每一环可能被苯基、(C1-C6)-烷基-苯基取代；R6、R7彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、(C3-C6)-环烷基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基，而Ar可以至多被以下基团二取代F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；R2为NR8R9、哌嗪，哌嗪可能被(C1-C6)-烷基取代；R8、R9彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、2-、3-或4-吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基；X为NR10R11、吡咯烷、哌啶、吗啉，其中每一环可能被苯基、(C1-C6)-烷基-苯基取代；R10、R11彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar、其中n可以为0-6，而Ar等于苯基、2-或3-噻吩基。
4.权利要求1-3之一或多项所要求的化合物与一种或多种降脂剂组合用于生产预防或治疗高脂血的药物的用途。
5.式I的化合物及其生理学可接受盐和生理学上功能衍生物用于生产预防和治疗动脉硬化的药物的用途 其中，X、R1、R2彼此独立地为NR6R7、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡啶，其中每一环可能被苯基、(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、S-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基取代，其中的苯基取代基未被取代或至多被以下基团二取代F、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R6和R7彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基-O-苯基、CHO、CO-苯基、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、联苯基、1-或2-萘基、1-或2-四氢呋喃基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、1-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、(C3-C6)-环烷基、哌啶基、吡咯烷基、2-或3-吡咯基、2-或3-哒嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-(1，3，5-三嗪基)、2-、3-或4-吗啉基、2-或5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、四唑-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基或N-甲基-咪唑-2-、-4-或-5-基，而Ar可以被以下基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-CH2-O、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-3。
6.权利要求5所要求的式I的化合物及其生理学可接受盐和生理学上功能衍生物用于生产预防和治疗动脉硬化的药物的用途，其中的含义为R1为NR6R7、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶，其中每一环可能被苯基、(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、5-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基取代，其中的苯基取代基未被取代或至多被以下基团二取代F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R6、R7彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中可以为0-6，而Ar可以等于苯基、联苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-或5-异噁唑基、(C3-C6)-环烷基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基、2-或5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基或吲哚-3-基、吲哚-5-基，而Ar可以至多被以下基团二取代F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、NH2、NH-CO-苯基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基，其中n＝0-3；R2为NR8R9、哌嗪，哌嗪可以被(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、5-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基取代；R8、R9彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、2-、3-或4-吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基；x为NR10R11、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉，其中的每一环可能被以下基团取代苯基、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、S-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基，其中的苯基取代基未被取代或至多被以下基团二取代F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、NH2、NHCO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R10、R11彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、CO苯基、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、联苯、1-或2-萘基、1-或2-四氢呋喃基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-或5-异噁唑基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基、2-苯并噻唑基，而Ar可以被以下基团二取代F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、(CH2)n-苯基，其中n＝0-3。
7.权利要求5或6所要求的式I的化合物及其生理学可接受盐用于生产预防和治疗动脉硬化的药物的用途，其中的含义为R1为NR6R7、哌啶、哌嗪、四氢吡啶，其中每一环可能被苯基、(C1-C6)-烷基-苯基取代；R6、R7彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、(C3-C6)-环烷基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基，而Ar可以至多被以下基团二取代F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；R2为NR8R9、哌嗪，哌嗪可能被(C1-C6)-烷基取代；R8、R9彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、2-、3-或4-吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基；X为NR10R11、吡咯烷、哌啶、吗啉，其中每一环可能被苯基、(C1-C6)-烷基-苯基取代；R10、R11彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar、其中n可以为0-6，而Ar等于苯基、2-或3-噻吩基。
8.权利要求5-7之一或多项所要求的化合物与一种或多种降脂剂组合用于生产预防或治疗动脉硬化的药物的用途。
9.权利要求1-3之一或多项所要求的化合物与一种或多种降脂剂组合用于生产预防或治疗高脂血的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及双磺胺,其生理学可接受盐及生理学上功能衍生物用于生产预防和治疗高脂血的药物的用途。描述了式I的化合物,其中这些基团具有所述的含义,及其生理学可接受盐及生理学上功能衍生物用于生产预防和治疗高脂血或动脉硬化的药物的用途。
文档编号A61P43/00GK1384742SQ00812133
公开日2002年12月11日 申请日期2000年8月17日 优先权日1999年9月1日
发明者R·基尔希, H－L·谢弗, E·法尔克, N·克拉斯 申请人:阿文蒂斯药物德国有限公司