专利名称：预防和/或治疗高脂血症的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种预防和/或治疗高脂血症的药物。
背景技术：
高脂血症是作为血液脂质的总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯中的任一或2个以上的值显示高值的一种疾病，和高血压、糖尿病同时属于成人中发生频率较高的生活习惯病。高脂血症是动脉硬化症发病的最重要的危险因素，一般来说没有自觉症状，但是，一旦高脂血症和高血压或糖尿病并发，患冠状动脉疾病的风险就会增大，因此，考虑每个患者的风险，应该积极地进行高脂血症的预防和/或治疗。
在高脂血症的药物疗法中，例如，现在使用的是HMG-CoA还原酶抑制剂(美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)、阴离子交换树脂(消胆胺(cholestyramine)等)、丙丁酚(probucol)、安妥明(clofibrate)类制剂(安妥明、双贝特、氯贝特、苯扎贝特等)、烟酸类制剂(尼可莫尔、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯等等)。
另一方面，已经报道以下述通式(2) 所示的盐酸沙格雷酯(Sarpogrelate hydrochloride)为代表的特定结构的氨基丙氧基联苄类(amino propoxy bibenzyl)对5HT2受体显示较高的选择性，而且对血压几乎没有影响，几乎没有副作用，是一种显示出具有较高安全性的药剂。关于盐酸沙格雷酯，迄今已知其对脑循环障碍、缺血性心脏病、末梢循环障碍等疾病中的血栓生成以及血管收缩的各种微循环障碍的改善均有效果(特开平2-304022号公报)。但是，截止目前为止，还没有报道盐酸沙格雷酯对高胆固醇血症有效或对降低血清总胆固醇有作用。
专利文献1特开平2-304022号公报。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种预防和/或治疗高脂血症的药物。
为解决上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现当向摄食高热量(calorie)高脂肪食物的小鼠给予盐酸沙格雷酯时，与未给药组相比，血清总胆固醇显著降低。基于以上发现完成了本发明。
即，根据本发明，提供一种预防和/或治疗高脂血症的药物，其包含作为有效成分的选自由下述通式(1)所示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐或酯、以及它们的溶剂化物和它们的水合物组成的组中的物质， 式中，R1表示氢原子、卤素原子、C1-C5的烷氧基、或者C2-C6的二烷基氨基，R2表示氢原子、卤素原子、或C1-C5的烷氧基，R3表示氢原子、羟基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1-5的整数)、或O-CO-(CH2)1-COOH(式中，1表示1-3的整数)，R4表示-N(R5)(R6)(式中R5、R6各自独立地表示氢原子或C1-C8的烷基)或者
(式中，A表示可以用羧基取代的C3-C5的亚烷基)，m表示0-5的整数。
根据上述发明的优选的形式，上述药物的氨基烷氧基联苄类为下述通式(2)所示的化合物； 上述药物的氨基烷氧基联苄类为下述通式(3)所示的化合物； 以及以盐酸盐的形态提供上述药物。并且，根据本发明的更优选的形式，提供了一种适用对象为高胆固醇血症(即，高脂血症为高胆固醇血症)的上述药物。
从另外一个角度讲，本发明还提供一种物质的用途，所述物质用于制造药物，所述物质为选自由上述通式(1)所示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐或酯、以及它们的溶剂化物和它们的水合物组成的组中的物质；一种降低包括人在内的哺乳动物血清总胆固醇的方法，其包括将选自由上述通式(1)所示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐或酯、以及它们的溶剂化物和它们的水合物组成的组中的物质以有效量投药给患者的步骤；一种降低高脂血症患者血清总胆固醇的方法，其包括将选自由上述通式(1)所示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐或酯、以及它们的溶剂化物和它们的水合物组成的组中的物质以治疗有效量投药给患者的步骤；一种高脂血症的预防方法，其包括将选自由上述通式(1)所示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐或酯、以及它们的溶剂化物和它们的水合物组成的组中的物质以预防有效量投药给包括人在内的哺乳动物的步骤；本发明的药物具有很强的降低血清总胆固醇作用，安全性高，作为预防和/或治疗高脂血症的药物非常有用。
具体实施例方式
本发明的药物包括作为有效成分的选自由上述通式(1)所示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐或酯、以及它们的溶剂化物和它们的水合物组成的组中的物质。
R1表示氢原子；诸如氯原子、氟原子等的卤素原子；诸如甲氧基、乙氧基、丁氧基等的C1-C5的烷氧基；诸如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等的C2-C6的二烷基氨基。R2表示氢原子；诸如氯原子、氟原子等的卤素原子；诸如甲氧基、乙氧基、丁氧基等的C1-C5的烷氧基。R3表示氢原子；羟基；诸如-O-(CH2)2-COOH、-O-(CH2)3-COOH等的-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1-5的整数)；诸如-O-CO-(CH2)2-COOH、-O-CO-(CH2)3-COOH等的-O-CO-(CH2)1-COOH(式中，1表示1-3的整数)。R4表示氨基、或者诸如甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基、己基氨基、庚基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等的具有1-2个碳原子数1-8的烷基的氨基，或表示诸如氮杂环丁烷-1-基、哌啶-1-基、3-羧基哌啶-1-基等的环上可以由羧基取代的4～6元氮杂环烷基。
在包含于上述通式(1)的化合物中，一些本发明优选使用的化合物列于表1表1
表1(续)
其中，优选的是氨基烷氧基-OCH2C(R3)H-(CH2)m-R4结合于苯基的2位上的化合物。而且，R1优选为氢原子、C1-C5的烷氧基、或者C2-C6的二烷基氨基，R2优选为氢原子，R4优选为至少具有1个C1-C8烷基的氨基、或者是诸如氮杂环丁烷-1-基或哌啶-1-基的4～6元氮杂环烷基，m优选为0-2的整数。特别优选的是，R1为甲氧基、R2为氢原子，R3为羟基、R4为二甲基氨基的No.15的化合物(以下，本说明书中有时将其称为“M-1”)以及作为其琥珀酸酯的No.14的化合物。
形成通式(1)所示化合物的可药用盐的酸例如可以采用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、琥珀酸、己二酸、丙酸、酒石酸、马来酸、草酸、柠檬酸、安息香酸、甲苯磺酸、甲磺酸等等。通式(1)所示化合物的酯例如可以列举琥珀酸等的有机酸酯。另外，还可以采用通式(1)所示化合物或其可药用盐的溶剂化物或水合物。其中，特别优选的是以下通式(4)所示的(±)-1-[O-[2-(间甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-(二甲基氨基)-2-丙基氢琥珀酸酯的盐酸盐(以下，在本说明书中，有时将该物质也称为“盐酸沙格雷酯”)。
通式(1)所示的氨基烷氧基联苄类化合物以及其可药用的盐或酯是公知的物质，可以根据特开昭58-32847号公报记载的方法或类似方法很容易地合成。另外，上述通式(4)所示的盐酸沙格雷酯已经由三菱制药株式会社以“Anplag(アンプラ一グ)”(注册商标)在市场上销售，在本发明中，可以直接使用市售的“Anplag(アンプラ一グ)”。
如以下实施例具体所示，本发明的药物具有降低血清总胆固醇的作用，可以作为预防和/或治疗高脂血症的药物来使用。作为本发明的药物的适用对象的高脂血症是一种血清总胆固醇值升高的高脂血症，一般而言，本发明的药物以治疗目的可以适用于空腹血清总胆固醇值为220mg/dL以上的情形(将此疾病状态有时也称为“高胆固醇血症”)，但是，当血清总胆固醇值显示低于上述值的情况下，本发明的药物也可以以预防目的给药。在血清甘油三酯值显示高值(例如150mg/dL以上)的高甘油三酯血症中，有血清总胆固醇值显示高值的情况(将该疾病状态称为“复合型高脂血症”)，本发明的药物也可以很好地适用于这种高脂血症。当然，作为本发明药物的适用对象的高脂血症并不仅仅限于呈现上述特定疾病状态的高脂血症。
根据脂蛋白表现形式将高脂血症进行分类的WHO分类是已知的。作为胆固醇显示高值的表现形式，有I型高脂血症、IIa型高脂血症、IIb型高脂血症、III型高脂血症、V型高脂血症等等，特别是，血清胆固醇显示高值的IIa型高脂血症、血清胆固醇和血清甘油三酯二者均显示高值的IIb型或III型高脂血症等是本发明的药物的优选的适用对象。当然，对于属于其它分类形式的高脂血症，本发明的药物也同样适用。
另外，按高脂血症的病因进行分类，高脂血症已知被分为原发性高脂血症和二次性高脂血症。原发性高脂血症又被分为家族性高胆固醇血症和家族性复合型高脂血症等，其中的任一种均是本发明的药物的适用对象。二次性高脂血症是由于引发脂质代谢异常的疾病或药物使用等所致的继发性高脂血症，例如，由于糖尿病、甲状腺功能低下症等疾病、或给予副肾上腺皮质激素或雌激素制剂等而引发发病的高脂血症。当然，这些疾病也属于本发明药物的适用对象。
本发明的药物可以与下述预防和/或治疗高脂血症而使用的其它药物联用，例如，HMG-CoA还原酶抑制剂(美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)、阴离子交换树脂(消胆胺等)、丙丁酚、安妥明类制剂(安妥明、双贝特、氯贝特、苯扎贝特等)、烟酸类制剂(尼可莫尔、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯等等)。而且，也可以与预防和/或治疗动脉硬化症、高血压或糖尿病等疾病的药物联用。本发明的药物可以与这些其它药物同时或间隔并用给药。
本领域技术人员可以适当地选择本发明的药物的给药方法，例如，可以选择皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腹腔注射等非经口给药、或者经口给药等任一给药方式。可以根据患者年龄、健康状况、体重等条件、同时给药情况下的给药种类和给药频次等条件、或者希望的效果的性质等等适当地确定给药量。一般而言，有效成分的1日给药量可以为0.5-50mg/kg体重，通常为1-30mg/kg体重，一日一次或一日多次给药。
本发明的药物优选以制备成包含上述有效成分和1种或2种以上的制剂用添加剂的医药组合物的形式进行给药。适合经口给药的医药组合物例如可以列举片剂、胶囊剂、粉剂、液剂、酏剂等，适合非经口给药的医药组合物例如可以列举液剂或悬浊剂等的灭菌的液体形式的医药组合物。
对用于调制医药组合物的制剂用添加剂不做特别限定，可以根据各种医药组合物的形式适当地选择制剂用添加剂。制剂用添加剂可以为固体或液体形式，例如，可以使用固体载体或液体载体。固体载体可以使用通常的明胶型的胶囊。而且，例如，可以将有效成分与1种或2种以上的制剂用添加剂一同压制成片剂、或者不使用制剂用添加剂而直接将有效成分片剂化、或者制备为粉末进行包装。相对于制剂总重，这些胶囊、片剂、粉末包含5-95重量％，优选为5-90重量％的有效成分。给药单位包含的有效成分为5-500mg，优选为25-250mg。液体载体可以使用水、石油、花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等动植物起源的油或合成油。一般优选的液体载体为生理盐水、葡萄糖(デキストロ一ル)或者类似的蔗糖溶液、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等醇类。特别是，当为使用生理盐水的注射液的时候，通常制备为含有0.5-20％重量，优选1-10％重量有效成分的注射液。
实施例下面通过实施例进一步详细地说明本发明，但本发明的范围并不限定于以下实施例。另外，作为盐酸沙格雷酯使用了三菱制药株式会社市售的“Anplag(アンプラ一グ)”(注册商标)。
实施例1对作为肥胖·2型糖尿病模型的出生后6周龄的雄性db/db小鼠(由日本CLEA株式会社购入，1组6只)给予盐酸沙格雷酯，检测血清总胆固醇值的变化，设对照组并对其给予水(1组6只)。在给药前1周开始给予高热量高脂肪的食物(商品名CLEA Rodent DietQuick Fat、由日本Clea(株)公司购入)，药物采用胃管1日1次(30mg/kg体重)连续给药。在给药前1周、最初给药的1周以后以及3周以后分别进行采血，将采血的血清1ml送交Skylight生物技术公司对血清总胆固醇值进行定量测定。盐酸沙格雷酯给药组在给药1周后和3周后血清总胆固醇值分别为120.48mg/dL和149.17mg/dL，比对照组(分别为165.68mg/dL和170.69mg/dL)呈显著降低(分别为p＝0.003和p＝0.019)。
权利要求
1.一种预防和/或治疗高脂血症的药物，其包含作为有效成分的选自由下述通式(1)所示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐或酯、以及它们的溶剂化物和它们的水合物组成的组中的物质， 式(1)中，R1表示氢原子、卤素原子、C1-C5的烷氧基、或者C2-C6的二烷基氨基，R2表示氢原子、卤素原子、或C1-C5的烷氧基，R3表示氢原子、羟基、其中n表示1-5的整数的-O-(CH2)n-COOH、或其中1表示1-3的整数的O-CO-(CH2)1-COOH，R4表示-N(R5)(R6)或者 其中R5、R6各自独立地表示氢原子或C1-C8的烷基；A表示可以用羧基取代的C3-C5的亚烷基，m表示0-5的整数。
2.权利要求1所述的药物，其中，所述氨基烷氧基联苄类化合物为下述通式(2)所示的化合物
3.权利要求1所述的药物，其中，所述氨基烷氧基联苄类化合物为下述通式(3)所示的化合物
4.权利要求1-3任意一项所述的药物，其为盐酸盐形式。
5.权利要求1-4任意一项所述的药物，其中，所述的高脂血症为高胆固醇血症。
全文摘要
本发明提供一种预防和/或治疗高脂血症、优选为高胆固醇血症的药物，其包含作为有效成分的以通式(1)表示的氨基烷氧基联苄类化合物或其盐，式中，R
文档编号A61P3/06GK101057838SQ20071009814
公开日2007年10月24日 申请日期2007年4月17日 优先权日2006年4月17日
发明者阿部高明 申请人:三菱制药株式会社