专利名称：α－淀粉酶抑制剂在制备预防和治疗高脂血症及动脉粥样硬化药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及α-淀粉酶抑制剂的应用，特别是涉及从天然植物中提取出的α-淀粉酶抑制剂在制备预防和治疗高脂血症及动脉粥样硬化药物中的应用。
背景技术：
高脂血症是高胆固醇血症和高甘油三酯血症的统称。血脂以胆固醇酯(CE)和甘油三酯(TG)为核心，外包胆固醇(CH)和磷脂(PL)构成球形颗粒，再与载脂蛋白(Apo)相结合，形成脂蛋白(LP)溶于血浆进行转运与代谢。LP可分为乳糜微粒(CM)，极低密度脂蛋白(VLDL)，中间密度脂蛋白(IDL)，低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)。血脂或LP经常超出正常界限，即总胆固醇(TC)，TG，LDL胆固醇(LDL-C)分别高于240mg/dl，500mg/dl和160mg/dl，或HDL胆固醇低于35mg/dl就称为高脂血症(刘国卿主编，药理学，2000，中国医药出版社)。
高脂血症易致动脉粥样硬化(AS)，AS主要累及冠状动脉，脑动脉和肾动脉，是缺血性心脑血管疾病的病理基础。高血脂症的主要特点是动脉内膜出现粥样斑块，斑块中沉积着大量脂质，使管腔变得狭窄，加之高血脂症的血液黏度增高，流速减慢，最后形成血栓，堵塞动脉导致冠心病和脑血管疾病。由于其病死率很高，所以该病是现代医学研究的一个重要课题。有效的调血脂药不仅可以调节血脂，减少冠心病危险因素，而且可延迟动脉粥样硬化病变的进展，或使动脉粥样硬化病逆转，使冠心病患者的心血管事件(心肌梗死、猝死、需施行冠脉搭桥)的发生率降低(黄震华，中国综合临床，1999；15(2)97-99)。
目前临床上常用的调血脂药按其结构与作用特点可分为以下几类(1)胆酸络合剂为阴离子交换树脂，包括考来烯胺(消胆胺)和考来替泊(降胆宁)等，可降低血总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇，适用于低密度脂蛋白、胆固醇中度升高患者的一级预防和必须进行药物治疗的年轻成年男性和绝经前妇女，也可与他汀类药物联合应用治疗严重高胆固醇血症。主要的不良反应有恶心、腹胀、便秘或腹泻，肠梗阻等。(2)HMG-CoA还原酶抑制剂该类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。主要作用机制是抑制胆固醇的肝内合成。适用于各种类型的高胆固醇血症，但不宜用于单纯甘油三酯血症。(3)烟酸及其同类药以阿西莫司为代表，这类药物的作用机制是降低肝内VLDP的合成，降低血浆TG和LDLC浓度，同时具有明显升高HDLC的作用，是能同时降低心血管病和死亡率的降脂药物。常见不良反应为皮肤潮红、搔痒、皮疹、诱发消化性溃疡等。(4)苯氧酸类最早应用的为氯贝丁酯(安妥明)，虽有一定调血脂作用，但对冠心病防治效果并不理想，且药物不良反应明显，甚至增加死亡率。新近出现的尚有苄氯贝特、氯烟贝特、环丙贝特及克利贝特、吡贝特、普拉贝特等，能明显降低病人血浆TG、VLDL、IDL的含量，而使HDL升高，可降低心肌梗死的发生率和病死率。主要的不良反应有恶心、腹胀、头痛、皮疹、肌痛、转氨酶升高等。(5)多不饱和脂肪酸类存在于多种植物油中，但其调血脂作用及抗动粥作用尚不肯定，仅用于辅助治疗。(6)粘多糖及多糖类该类药物中发现最早的药物之一为肝素，肝素具有调血脂、抗血栓、保护动脉内皮、抑制动脉壁平滑肌细胞增生等作用。但因其抗凝作用强，可导致出血等不良反应及体内半衰期短等，限制了其临床抗动粥应用。类肝素药物如藻酸双酯钠(PSS)、甘糖酯、硫酸软骨素A等均具有调血脂作用。该类药物调血脂作用以降低血甘油三酯为主，其临床抗动粥作用有待进一步大规模研究。(7)其它调脂药普罗布考(丙丁酚)可降低血总胆固醇、血甘油三酯，缺点是亦可降低高密度脂蛋白胆固醇。泛硫乙胺具有降低血总胆固醇、血甘油三酯及升高高密度脂蛋白胆固醇作用，已被国内外研究证实(周瑞海，高海青，中国临床药理学杂志，1999；15(1)58-62)。(8)中药制剂此类药均属天然药物，不良反应小，而且有多种功能(如降脂、抗凝、抗血小板聚集及抗衰老等)，但其降血脂的作用尚需临床进一步验证。目前，我国上市此类药物有血脂康胶囊、脂青胶囊、绞股蓝总苷胶囊、金水宝胶囊、地奥脂必妥片、决明降脂茶、活血降脂颗粒、天保宁、心脑健等(金梅，中国医院药学杂志，2000；20(1)37-40)。
高脂血症作为中老年常见病，严重危害人类健康，是造成动脉硬化的首要危险因素，进而导致心脑血管疾病发生。据美国心脑血管研究院7年防治研究证实，降脂药物可减少心脑病死率24％，减少非致死性心脏病发作率19％。由于西药长时间应用多存在一定副作用，因此，寻找疗效明显、副作用小、病人耐受性好的调脂及抗动脉粥样硬化的天然药物，探索高脂血症的治疗，具有深远意义。
α-淀粉酶抑制剂是最近一段时期倍受广大药物研究者关注的多肽之一。α-淀粉酶抑制剂是一种纯天然生物活性物质，属于糖水解酶抑制剂的一种，存在于植物种子的胚乳中(吕凤霞，陆兆新，食品科学，2002；23(3)152-155)，国外称之为“starch blocker”。饮食中的碳水化合物大多是淀粉，由唾液、胰液中的淀粉酶在短时间内水解成麦芽糖，再以葡萄糖的形成在肠道内吸收。在胃肠道中，经过初步纯化的、剂量足够的α-淀粉酶抑制剂能抑制肠胃道内唾液和胰淀粉酶的活性，阻碍或延缓其对食物中主要的碳水化合物淀粉的消化作用，降低食物中淀粉糖类物质的分解吸收，从而起减低血糖、血脂的作用，抑制血糖浓度的升高，从而有利于配合糖尿病人的饮食治疗。对于肥胖患者，可减少糖向脂肪转化，延缓肠道的排空，增加脂肪消耗以减少体重(P LAYER，V L W GO，EP DIMAGNO，Gut，1989；301279-1284)。因此，能用α-淀粉酶抑制剂来防止和治疗肥胖症、脂肪过多症、动脉硬化症、高脂血症及糖尿病等。并且它只能单纯抑制淀粉的消化，对于脂肪、蛋白质、酒精、维生素、矿物质并无作用，也就是说淀粉酶抑制剂完全不会破坏人体对于其它营养物质的吸收。
从小麦粉中提取的α-淀粉酶抑制剂比从豆类中提取的α-淀粉酶抑制剂对胰淀粉酶有更强的抑制作用，并且成熟小麦中的α-淀粉酶抑制剂的含量较其它种类植物要高([严哲、陈绳亮、毛孙忠.温州医学院学报，2002；132(1)57-59]，并且在国内来源广泛。关于α-淀粉酶抑制剂和α-淀粉酶的作用机理，目前认为，α-淀粉酶抑制剂并不是一种蛋白分解酶，也不是通过与α-淀粉酶竞争淀粉而起到抑制作用，而是直接与α-淀粉酶结合改变它的构象，从而使其失去分解淀粉的能力(JOHN MARSHALL etc，J Biol Chem，1975，250(20)8030～8037)。
南京工业大学制药与生命科学学院运用双水相萃取体系从天然植物中提取的α-淀粉酶抑制剂(详见公开号为CN1597944A，申请号为200410041455.4，名称为“一种双水相萃取体系及应用此体系分离纯化α-淀粉酶抑制剂的方法”)，与目前临床上同类药相比，具有纯天然，无毒性，副作用较少，耐受性好，适宜患者长期服用等优点，但该专利没有公开所提取的α-淀粉酶抑制剂在预防和治疗高脂血症及动脉粥样硬化方面的应用，本发明在此基础上进行进一步的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种α-淀粉酶抑制剂在制备预防和治疗高脂血症及动脉粥样硬化药物中的应用。
本发明的理论依据α-淀粉酶抑制剂能有效地抑制胃肠道内唾液及胰淀粉酶的活性，延缓食物中碳水化合物的水解，大量未吸收的碳水化合物到达远端小肠被消化，这一过程使胃排空时间延长，病人产生饱足感，食欲下降，进食量减少，从而降低食物中淀粉糖类物质的摄取，起到降低血糖、减肥及治疗糖尿病的作用。α-淀粉酶抑制剂调节血脂的机制与其抑制淀粉酶活性有关，淀粉糖类物质的摄取减少，可以使脂类在体内的合成减少，并可以使一部分脂类转化成糖以供机体生理的需要，从而起到降低血脂的作用。
本发明的目的可通过下列措施来实现的α-淀粉酶抑制剂在制备预防和治疗高脂血症药物中的应用。
α-淀粉酶抑制剂在制备预防和治疗动脉粥样硬化药物中的应用。
所述的α-淀粉酶抑制剂是从小麦、大麦、小米、高梁、谷物、花生、大豆、芋头根或其它天然植物中分离提取得到的。
α-淀粉酶抑制剂可以与药学上允许的辅料制成任何一种药剂学上允许的剂型，其剂型包括但不限于水溶液、冻干剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、胶丸、栓剂、注射剂或吸入粉剂，其中α-淀粉酶抑制剂的含量从0.001～99.999wt％。
本发明的有益效果研究表明，自由基诱导的脂质过氧化是动脉粥样硬化的最危险因素。α-淀粉酶抑制剂可降低血清及肝脏MDA含量，升高SOD活性，表明其可通过抑制脂质过氧化物的产生及提高自身抗氧化酶活性，从而发挥抗动脉粥样硬化作用。此外，α-淀粉酶抑制剂还可改善血液流变学，降低血浆和全血粘度，有效防止血液处于高黏、高凝状态(详见本发明提供的α-淀粉酶抑制剂是从天然植物中提取的一种纯天然蛋白活性物质，与现有的调脂或抗动脉粥样硬化的药物相比，具有安全、无毒，耐受性好，尤其适合长期给药以预防或治疗高脂血症及其引起的动脉粥样硬化。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
本发明实施例中采用的α-淀粉酶抑制剂是根据公开号为CN1597944A，申请号为200410041455.4，名称为“一种双水相萃取体系及应用此体系分离纯化α-淀粉酶抑制剂的方法”的专利申请公开的方法制备得到的。
实施例1α-淀粉酶抑制剂预防高脂血症的作用50只雄性SD大鼠随机分成5组，每组10只。正常对照组以正常饲料喂养；高脂模型组以高脂饲料喂养；α-淀粉酶抑制剂低、中、高剂量组喂养高脂饲料的大鼠同时分别灌胃α-淀粉酶抑制剂25、50、100mg/kg，连续给药9周。分别于给药6周及9周后，大鼠禁食12小时，经大鼠眼眶取血，用试剂盒测定TC、TG、HDL-C及LDL-C含量，并根据AI＝(TC-HDL-C)/HDL-C，计算动脉粥样硬化指数。结果见表1和表2。
表1服用α-淀粉酶抑制剂6周后对血清中TC、TG、HDL-C、LDL-C和AI浓度的影响(x±s，n＝10)
#P＜0.01；与正常组比较，*p＜0.05，与高脂模型组比较结果显示服用α-淀粉酶抑制剂6周后，α-淀粉酶抑制剂能降低TC、TG及LDL-C含量，升高HDL-C含量，尤其是高剂量组具有显著性差异(p＜0.05)。
表2.服用α-淀粉酶抑制剂9周后对血清中TC、TG、HDL-C、LDL-C和AI浓度的影响(x±s，n＝10)
#P＜0.01；与正常组比较，*p＜0.05，与高脂模型组比较结果显示服用α-淀粉酶抑制剂9周后，与模型组相比，各给药组仍能使血清TC、TG、LDL-C含量及AI值降低，并呈一定的剂量相关性，其中中剂量组和高剂量组疗效较明显(p＜0.05)。
以上结果表明α-淀粉酶抑制剂可以明显抑制TC、TG、LDL-C及AI的升高，抑制HDL-C的降低，对大鼠实验性高脂血症有预防作用。
实施例2α-淀粉酶抑制剂抗动脉粥样硬化的作用按实施例1的给药方法给药63天后(即末次给药后)，测定大鼠血清和肝脏中MDA浓度和SOD活性，同时做血液流变学检查。此外，剪取主动脉弓，HE染色，光镜观察动脉粥样硬化病变情况。结果表明(1)α-淀粉酶抑制剂高剂量组能使大鼠血清及肝脏MDA显著降低，SOD活性显著升高(p＜0.05)，表明α-淀粉酶抑制剂有一定的抗氧化能力(结果见表3)。
表3.α-淀粉酶抑制剂对血清和肝脏中MDA浓度和SOD活性的影响(x±s，n＝10)
#P＜0.01；与正常组比较，*p＜0.05，与高脂模型组比较(2)α-淀粉酶抑制剂中、高剂量组均能明显降低血粘，表明其有良好的改善血液流变作用(结果见表4)。
表4.α-淀粉酶抑制剂对全血和血浆粘度的影响(x±s，n＝10)
#P＜0.01；与正常组比较，*p＜0.05，与高脂模型组比较(3)通过动脉光镜观察正常对照组血管壁三层结构明显，内膜光滑，内皮下无脂质沉积。高脂模型组血管壁三层结构可见，内膜多见增厚，可见泡沫细胞，中膜弹力膜清晰，平滑肌排列紊乱，可见大小不等、形态不规则泡沫细胞，显示明显的动脉粥样硬化特征。α-淀粉酶抑制剂各组血管壁三层结构清晰，内膜少量增厚，少见泡沫细胞，中、外膜结构少见异常，其中高剂量组病变最轻，表明α-淀粉酶抑制剂可以抑制动脉粥样硬化的生成。
实施例3α-淀粉酶抑制剂调节血脂的作用将50只高脂大鼠分为高脂模型组，阳性对照组(月见草油2.5mg/kg)，α-淀粉酶抑制剂低、中、高剂量组(25、50、100mg/kg)。阳性对照组和α-淀粉酶抑制剂低、中、高剂量组每日给药一次，连续3周。测定血清TC、TG、HDL-C、LDL-C浓度、肝脂(TC、TG)及肝重，计算肝重/体重，结果见表5和表6。
(1)对血清脂质的影响表5.服用α-淀粉酶抑制剂3周后对血清中TC、TG、HDL-C、LDL-C浓度的影响(x±s，n＝10)
#P＜0.01；与正常组比较，*p＜0.05，与高脂模型组比较由表5可知，高剂量(10mg/kg)α-淀粉酶抑制剂对高脂血症有治疗作用，且具与阳性药有相似的治疗效果。
(2)对肝脂及肝重的影响表6α-淀粉酶抑制剂对肝脏中TC和TG浓度的影响(x±s，n＝10)
#P＜0.01；与正常组比较，*p＜0.05，与高脂模型组比较由表6可知阳性药组和α-淀粉酶抑制剂高剂量组能显著降低肝重和肝脂含量(p＜0.05)，且阳性药组和α-淀粉酶抑制剂高剂量组二组间比较无明显差异。
以上实施例证实无论是预防性还是治疗性给药，α-淀粉酶抑制剂对调节大鼠的血脂都有较好的疗效，可作为一种天然的调脂药物。
实施例4取本发明α-淀粉酶抑制剂10g，按颗粒剂常规工艺加入常规填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材、烘干、整粒，制成颗粒剂，用以预防和调节高脂血症。
实施例5取本发明α-淀粉酶抑制剂10g，按胶囊剂常规工艺加入常规辅料混合均匀，灌装胶囊，制成胶囊剂，用以预防和治疗动脉粥样硬化。
实施例6取本发明α-淀粉酶抑制剂10g，按片剂常规工艺加入常规填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材、烘干、整粒，加入润滑剂后，压制成片剂，用以预防和调节高脂血症。
权利要求
1.α-淀粉酶抑制剂在制备预防和治疗高脂血症药物中的应用。
2.α-淀粉酶抑制剂在制备预防和治疗动脉粥样硬化药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述的α-淀粉酶抑制剂是从天然植物中分离提取得到的，这些天然植物有小麦、大麦、小米、高梁、谷物、花生、大豆或芋头根。
全文摘要
本发明属于制药领域，公开了α－淀粉酶抑制剂在制备预防和治疗高脂血症及动脉粥样硬化药物中的应用。采用本发明制备的含α－淀粉酶抑制剂的药物可以预防和治疗高脂血症，也可以预防和治疗动脉粥样硬化，具有安全、无毒，耐受性好，尤其适合长期给药。
文档编号A61K38/55GK1814197SQ200510095570
公开日2006年8月9日 申请日期2005年11月24日 优先权日2005年11月24日
发明者应汉杰, 欧阳平凯, 张琪 申请人:南京工业大学