合成芳氧基二氨基嘧啶类化合物的方法

专利名称：合成芳氧基二氨基嘧啶类化合物的方法
合成芳氧基二氨基嘧啶类化合物的方法本发明涉及制备例如用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物的方法，更特别涉及用于制备P2X3和/或P2X2/3拮抗剂的方法，所述P2X3 和/或P2X2/3拮抗剂用于治疗与泌尿道、胃肠道、呼吸系统以及疼痛相关的疾病、病症和紊舌u膀胱具有两个重要的生理学功能储存尿液和排空尿液。该过程包括 两个主要步骤(l)膀胱逐渐充盈直到膀胱壁的张力升高超过阈值；和(2) 出现神经反射(称为排尿反射)使得膀胱排空，或者如果没有发生反射，至 少产生了想要排尿的意识。尽管排尿反射是一种自发的脊髓反射，但它也 可以;陂大脑皮层中枢或脑中枢抑制或介导。通过细胞外嘌呤能受体发挥作用的噤呤类化合物发挥着广泛生理学的 和病理学作用(参见Burnstock(1993)DrugDev. Res. 28:195-206.)。 ATP 和(在更小的程度上)腺苷可以刺激感觉神经末端产生紧张疼痛以及显著增 加的感觉神经放电。根据分子结构、转导机制和药理学特征，ATP受体被 分为两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤能受体。P2Y-嘌呤能受体为G-蛋白 偶联受体，而P2X-噤呤能受体为ATP-门控阳离子通道家族。已知噤呤能 受体(特别是P2X受体)能够形成同源多聚体或异源多聚体。迄今为止，多 种P2X受体亚型的cDNA已经^皮克隆，包括六种同源性受体P2Xn、 P2X2、 P2X3、 P2X4、 P2X5和P2X7;三种异源性受体P2X2/3、 P2X4/6、 P2X仍(参见，例如，Chen等(1995) Nature 377:428-431; Lewis等(1995) Nature 377:432-435;和Burnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139)。 小鼠基因组P2X3受体亚基的结构和基因图镨也有报道(Souslova等(1997) Gene 195:101-111)。在体外，必须要P2Xz和P2X3受体亚基的共同表达才 能产生在多种感觉神经元中可以观察到的特征的ATP-门控电流 (ATP-gated currents ) (Lewis等(1995) Nature 377:432-435)。在啮齿类和人类膀胱上皮中的传入神经(afferent)上发现了 P2X受体亚基。数据显示膨胀使得ATP可以自膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细 胞释放(Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342;和Ferguson等(1997)J， Physiol. 505:503-511)。以上述方式释》文的ATP可能在将信号向位于上皮 下組元(例如膀胱上皮下固有层)的感觉神经元的传输中发挥了作用 (Namasivayam，等(1999) BJU Intl. 84:854-860)。在多种神经元(包括感觉、 交感、副交感、肠系膜和中枢神经元)中研究了 P2X受体(Zhong等(1998)Br. J. Pharmacol. 125:771-781)。这些研究显示噤呤能受体在膀胱的传入神经 传递中起作用，因此，P2X受体的调节剂可能可以用于治疗膀胱疾病和其 它泌尿生殖疾病或病症。最近的才艮道也揭示了内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠疼痛响应中的 作用(Tsuda等(1999)Br. J.Pharmacol. 128:1497-1504)。 ATP-诱导的在脊 髓背根神经节神经末梢上的P2X受体的激活能够刺激谷氨酸的释放，该谷 氨酸是参与疼痛感受信号传导的重要神经递质(Gu和MacDermott， Nature 389:749-753 (1997))。在牙髓疼痛感受神经元上已经鉴别出了 P2X3受体 (Cook等，Nature 387:505-508 (1997))。因此，自被破坏的细胞中释放的 ATP通过激活位于感受疼痛的感觉神经末梢的含有P2X3和/或P2X2,3的受 体能够导致疼痛。这与在人类7]C疱模型(blister-base model)中皮内应用ATP 所资导的疼痛是一致的(Bleehen， Br J Pharmacol 62:573-577(1978))。在动 物模型中显示P2X拮抗剂可以作为镇痛药(Driessen和Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994))。该证据显示P2X2和 P2X3参与了疼痛感受，P2X受体的调节剂可以用作镇痛药。其它研究者也发现P2X3受体可以在人类结肠中表达，并且在炎症结肠 中表达的水平要高于正常结肠(Yiangou等，Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69)。其它研究者已经在肠内膨胀(distension)或管腔内压力检测中发 现P2X3受体，并且发现它们可引^^射性收缩(Bian等，J Physiol (2003) 551.1:309-22)，并认为其与结肠炎有关(Wynn等，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004)287:G647-57); Inge Brouns等(Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61)发现P2X3受体在肺神经上皮小体 (NEBs)表达，显示该受体参与了在肺中的疼痛传递。最近，其它人也报道了在肺NEBs中p02检测中发现了 P2X2和P2X3受体(Rong等，J Neurosci (2003) 23 (36):11315-21)。因此，需要制备作为P2X受体(包括P2X3和P2X2/3受体)有效调节剂 的化合物的方法。本发明提供了制备式I化合物的方法1 0}其中-.R1、 W和W每一个均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、卤 素、酰氨基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、硝基、羟基烷基、 烷氧基烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、 芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为O或l，Z为O或NRg, Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg 独立为氢或烷基，或者RZ和113与它们所连接的原子一起形成任选含有1 或2个选自O、 S和N的杂原子的5或6元环；所述方法包括(a)采用硪化试剂处理式i化合物H3C\ yCH,(必形成式I化合物，或者(b) 使式i化合物的乙酸溶液与一氯化硪反应，随后任选加入水，形成 式I化合物，或者(c) 采用胍试剂处理式n化合物7<formula>formula see original document page 8</formula>形成式I化合物，或者(d)使式H化合物的极性非质子溶剂溶液与胍盐反应，形成式I化合物。一方面，本发明提供了制备式I化合物的方法<formula>formula see original document page 8</formula>形成式I化合物， 其中，.R1、 W和W每一个均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、卣 素、酰氨基、卣代烷基、烷氧基、羟基、囟代烷氧基、硝基、羟基烷基、 烷氧基烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、 芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1， Z为O或NRg， Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg 均独立为氢或烷基；或者W和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有 l或2个选自0、 S和N的杂原子的5或6元环。所述方法可以用于制备作为P2X3和P2X2/3受体有效调节剂的化合物。 本发明也公开了作为本发明方法中中间体的化合物。所述方法包括采用碘化试剂处理式尘化合物:本发明提供的方法具有高收率、仅需少数反应步骤、减少了对中间体 分离的要求以及减少了溶剂废液的优点。除非另外说明，在本申请(包括说明书和权利要求)中使用的下列术语具有下面所给出的定义。需要强调的是除非文中另外清楚地说明，说明 书和权利要求中所使用的"一个"、"一种"和"该"等包括所述指代物的复数 形式。"激动剂"是指能够增强另一种化合物或受体位点的活性的化合物。"烷基"是指具有1 - 12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基，只含有 碳原子和氢原子。"低级烷基"指l-6个碳原子的烷基，即d-C6垸基。烷 基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔 -丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。"链烯基"是指含有至少一个双键的2-6个碳原子的线性单价烃基或3 -6个碳原子的支链单价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。"炔基"是指含有至少一个三键的2-6个碳原子的线性单价烃基或3 -6个碳原子的支链单价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。"亚烷基"是指1 - 6个碳原子的饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链 饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基 亚丙基、亚丁基、亚戊基等。"烷氧基"是指式-OR基团，其中R为本文所定义的烷基。烷氧基的实 例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。"烷氧基烷基"是指式Ra-O-Rb-基团，其中Ra为本文所定义的烷基， Rb为本文所定义的亚烷基。典型的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、l-甲基-2-曱氧基乙基、l-(2-曱氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。"烷基m^"是指式-R，-R"基团，其中R，为氧代，R"为本文所定义的 烷基。"烷基磺酰基"是指式-R，-R"基团，其中R，为-S(V， R"为本文所定义 的烷基。"烷基磺酰基烷基"是指式-R，-R"-R"'基团，其中R，为本文所定义的亚烷基，R"为-S02-， R"'为所定义的烷基。"烷基氨基"是指式-NR-R'基团，其中R为氢或本文所定义的烷基，R' 为本文所定义的烷基。"烷氧基氨基"是指式-NR-OR'基团，其中R为氢或本文所定义的烷基， R'为本文所定义的烷基。"烷基石克烷基，，是指式-SR基团，其中R为本文所定义的烷基。"氨基烷基，，是指-R-R，基团，其中R'为氨基，R为本文所定义的亚烷 基。"M烷基"包括氨基甲基、JL^乙基、l-M丙基、2-氨基丙基等。"氨 基烷基，，中的氨基可以被烷基取代一次或二次以分别得到"烷基氨基烷基" 和"二烷基氨基烷基"。"烷基氨基烷基"包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、 甲基氨基丙基、乙基絲乙基等。"二烷基絲烷基"包括二甲基絲甲基、 二曱基M乙基、二甲基氨基丙基、N-曱基-N-乙基絲乙基等。"氨基烷氧基，，是指-OR-R'基团，其中R'为M， R为本文所定义的亚 烷基。"烷基磺酰基酰氨基"是指式-NR'S02-R基团，其中R为烷基，R'为氢 或烷基。"氨基羰基氧基烷基"或"氨基曱酰基烷基"是指式-R-O-C(O)-NR'R"基 团，其中R为本文所定义的亚烷基，R，和R"均独立为氢或本文所定义的 烷基。"炔基烷氧基"是指式-O-R-R'基团，其中R为本文所定义的亚烷基， R'为本文所定义的炔基。"拮抗剂"是指能够减弱或阻止另 一种化合物或受体位点的作用的化合物。本文所用的"苯胺"是指式Ar-NH2化合物，其中Ar为本文所定义的芳 基或杂芳基。所以，"苯胺"通常包括芳基胺和杂芳基胺，其中氨基的氮原 子与芳族碳原子结合。优选的苯胺为氨基苯基化合物。"苯胺"可以如本文 所定义任选取代。"芳基"是指包含单、双或三环芳族环的单价环芳族烃基。芳基可以如 本文所定义任选取代。芳基的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、寞基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亚磺酰基(sulfidyl)、 二苯基磺酰基、二苯基 异亚丙基(isopropylidenyl)、苯并二 悉烷基、苯并吹喃基、苯并间二氧杂环 戊烯基、苯并吡喃基、苯并^悉溱基、苯并 悉噪酮基(benzoxazinonyl)、苯并 艰梵基(benzopiperadhiyl)、苯并嗛療基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚 甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。"芳基烷基"和"芳烷基，，可以交换使用，是指基团-RaRb， Ra为亚烷基， Rb为本文所定义的芳基；芳烷基的实例为例如苯基烷基，如节基、苯乙基、 3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。"芳基烷基"是指式-R-R，基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R'为 本文所定义的芳基。"芳基磺酰基"是指式-S02-R基团，其中R为本文所定义的芳基。"芳氧基"是指式-O-R基团，其中R为本文所定义的芳基。"芳烷氧基，，代表式-O-R-R"基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R， 为本文所定义的芳基。本文所用"Brederick试剂"是指烷氧基氧基二-(二烷基M)甲烷，其中 "烷基"为任何低级烷基，烷氧基为任何低级烷基。优选"Brederick试剂，， 为叔-丁氧基二(二甲基氨基)甲烷。"氰基烷基"是指式-R，-R"基团，其中R，为本文所定义的亚烷基，R" 为氛基或腈。"环烷基"是指单价饱和的碳环基团，包括单环-或双环。环烷基可以任 选被一或多个取代基所取代，除非特别说明，其中每一个取代基可以独立 为羟基、烷基、烷氧基、卣素、卣代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨 基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基等，包括其部分不饱和的衍生物。"环烷基烷基"是指式-R，-R"基团，其中R，为本文所定义的亚烷基，R，， 为本文所定义的环烷基。R R"胍基"是指式 N、R化合物，其中每一个R独立为氢、烷基、离去基团或容易被水解的基团。R优选为氢。"杂烷基"是指本文所定义的烷基，其中1、 2或3个氢原子被独立选自 下列基团的取代基取代:-ORa、-NRbRe和一S(0)nRd(其中n为0-2的整数)， 可以理解杂烷基的连接点为碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基 或环烷基烷基；Rb和Re彼此独立为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷 基；当n为0时，Rd为氬、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n为1或2时， Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基 氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-l-羟 基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基曱基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基 丁基、2-羟基-l-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、 氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基M磺酰基甲 基、甲基M磺酰基乙基、曱基M磺酰基丙基等。"杂芳基，，是指具有至少一个芳族环并包含5-12个环成员的单环或双 环基团，它含有l、 2或3个选自N、 O或S的环杂原子，剩余的环原子为 C，可以理解，杂芳基的连接点在芳族环上。该杂芳基环可以如本文所定 义被任选取代。杂芳基的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、喁唑基、 异鳴哇基、噻唑基、异噻唑基、喁二唑基、噻二唑基、吡溱基、噻吩基、 苯并噢汾基、參吩基、呋喃基、吡喃基、吡咬基、吡咯基、吡唑基、嘧啶 基、会啉基、异会啉基、苯并呋喃基、苯并瘗吩基、苯并蓉喃基、苯并咪 唑基、苯并^1唑基、苯并^悉二唑基、苯并噻唑基、苯并瘗二唑基、苯并吡 喃基、吲咮基、异吲咮基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉 基、查噪基、1，5-二氮杂萘基、蝶t基、^唑基、氮杂萆基、二氮杂萆基、 吖梵基等，包括其部分氬化的衍生物。"杂芳基烷基"或"杂芳烷基"是指式-R-R'基团，其中R为亚烷基，R' 为本文所定义的杂芳基。"杂芳基磺酖基"是指式-S02-R基团，其中R为本文所定义的杂芳基。 "杂芳氧基"是指式-O-R基团，其中R为本文所定义的杂芳基。 "杂芳烷氧基"是指式-O-R-R"基团，其中R为本文所定义的亚烷基， R'为本文所定义的杂芳基。术语"囟代"、"卣素，，和"卣化物"可以交换使用，是指氟、氯、溴或 碘取代基。"闺代烷基"是指本文所定义的烷基，其中 一或多个氢被相同或不同的卤素所取代。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、 -CH2CF3、 -CH2CC13、全氟烷 基(例如，-CF3)等。"面代烷氧基"是指式-OR基团，其中R为本文所定义的卤代烷基。卤 代烷氧基的实例为二氟甲氧基。"杂环氨基"是指饱和环，其中至少一个环原子为N、 NH或N-烷基， 剩余的环原子构成亚烷基。"杂环基"是指具有1 - 3个环并含有1、 2或3或4个杂原子(选自氮、 氧或硫)的单价饱和基团。杂环基环可以如本文所定义4皮任选取代。杂环基 的实例包括但不限于任选取代的哌t基、哌溱基、高哌溱基、氮杂萆基、 吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咬基、峻溱基、嘧咬基、喁 唑烷基、异巧恶唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异瘗唑烷基、套宁环基、会啉 基、异会啉基、苯并咪唑基、瘗二唑烷基、苯并漆唑烷基、benzoazolylidinyl、 二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻吗啉基、噻吗啉 基亚砜、瘗吗啉基砜、二氢奮啉基、二氢异会啉基、四氢会啉基、四氢异 壹啉基等。"杂环基烷基，，是指式-R-R'基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R' 为本文所定义的杂环基。"杂环基氧基"是指式-OR基团，其中R为本文所定义的杂环基。"杂环基烷氧基，，是指式-OR-R，基团，其中R为本文所定义的亚烷基， R'为本文所定义的杂环基。"羟基烷氧基"是指式-OR基团，其中R为本文所定义的羟基烷基。"羟基烷基M"是指式-NR-R'基团，其中R为氢或本文所定义的烷基， R'为本文所定义的羟基烷基。"羟基烷基氨基烷基"是指式-R-NR，-R"基团，其中R为本文所定义的 亚烷基，R'为氢或烷基，R"为本文所定义的羟基烷基。"羟基羰基烷基"或"羧基烷基"是指式-R-(CO)-OH基团，其中R为本文所定义的亚烷基。"羟基烷基氧基羰基烷基"或"羟基烷氧基羰基烷基"是指式-R-C(O)-O-R-OH基团，其中每一个R为亚烷基，可以是相同的或不同的。 "羟基烷基"是指被一或多个(优选1、 2或3个)羟基取代的本文所定义 的烷基，前提是相同的碳原子上不能携有多于l个羟基。代表性的实例包 括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、l-(羟基甲 基)-2-曱基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、 2-羟基-l-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟甲基丁基和2-(羟基甲 基)-3-羟基丙基。"羟基环烷基"是指本文所定义的环烷基，其中环烷基上的1、 2或3 个氢原子被羟基取代基取代。代表性的实例包括但不限于2-、 3-或4-羟基 环己基等。"极性非质子溶剂"是指由其上具有极性基团但没有可移动质子的分子 组成的溶剂。代表性的极性非质子溶剂包括但不限于二曱基曱酰胺、乙腈、 二甲基亚砜、N，N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、 乙酸乙酯、四氢吡喃、吡咬、丙酮、2-丙酮、2-丁酮、乙二醇二甲醚、二 氯甲烷、氯仿等。"脲"或"脲基"是指式-NR'-C(O)-NR"R"，基团，其中R，、 R"和R'"均 独立为氢或烷基。"氨基甲酸酯"是指式-O-C(O)-NR，R"基团，其中R'和R"均独立为氢 或烷基。"絲"是指式-O-C(O)-OH基团。"亚磺酰^lL^，，是指式-S02-NR'R"基团，其中R'、 R"和R"'均独立为 氬或烷基。当与"芳基"、"苯基"、"杂芳基"、"环烷基"、"杂环基"或"苯胺"一起 使用时，"任选取代的"是指任选被1 - 4个(优选1或2个)选自下列的取代 基独立取代的芳基、苯基、杂芳基、环己基、杂环基或苯胺烷基、环烷 基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、囟素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、 氨基、酰氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卣代烷基、卣代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR，R")n-COOR(其 中n为0-5的整数，R，和R"独立为氢或烷基，R为氢、烷基、环烷基、 环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或一(CR，R")n-CONRaRb(其中n为0 - 5的整 数，R，和R"独立为氢或烷基，Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、 环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。"离去基团，，是指具有与合成有机化学相关的常规意义的基团，即，在 取代反应条件下可以被取代的离子或基团。离去基团的实例包括但不限于 卣素、链烷-或芳基磺酰基氧基，例如曱磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫代 甲基、^酰基氧基、曱M酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、 任选取代的节基氧基、异丙氧基、酰氧基等。"调节剂"是指能与靶点相互作用的分子。相互作用包括但不限于本文 所定义的激动、拮抗等。"任选"是指随后所述的事件或情况可能但并无需发生，本术语包括其 中事件或情况可能发生的实例，也包括不会发生的实例。"疾病"和"疾病状态"是指疾病、病症、症状、不适或指征。"惰性有机溶剂"或"惰性溶剂"是指在所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二氧六环、吡啶等。除非有相反的指明，本发明反应中使用的溶剂为惰性溶剂。"药学上可接受的"是指在制备药用组合物中使用的通常为安全、无毒、在生物学或其它方面不需要的，包括那些兽药或人用药中可以被接受的。化合物的"药学上可接受的盐"是指那些如本文所定义的在药学上可接 受的盐，它们具有母体化合物的需要的药理学性质。此类盐包括与下列酸形成的酸加成盐无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、 磷酸等；或有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙 磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙二酸、羟萘曱酸、2-羟 基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、 2-恭璜酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲笨璜酸、三甲基乙酸等；或者当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换时形成的盐，所述金属离子例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者所述酸性质子与 有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、 N-曱基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、 氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。优选的药学上可接受的盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、 磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。应该理解，所有提及药学上可接受的盐的情况，同样也包括酸加成盐 的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶形物)。"保护基团"是指在合成化学常规定义中能够选择性地阻断多官能团化 合物中的 一个反应位点从而使得化学反应可以选择性地在另 一个未保护的 反应位点进行的基团。本发明的某些方法有赖于保护基团阻断反应物中存 在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语"氨基-保护基团"和"氮保护基团" 可以本文中交换使用，是指那些在合成过程中保护氮原子免于不需要的反 应的有机基团。典型的氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、 苄基(Bn)、苄氧基羰基(羰基苄氧基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基节氧基羰基、炎-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择 易于除去以及具有耐受随后反应的性能的基团。本文所用的"溶液"是指其中试剂或反应物以溶解的形式(作为溶质)存 在于溶剂中或者试剂或反应物以颗粒、未溶解形式或两者都有的形式存在 的液体。所以，在"溶液中"，可以理解溶质可以不完全溶解于其中，固体 溶质可以以^物或浆状物的形式存在。因此，特定的试剂或反应物的"溶 液，，意味着包括此类试剂或反应物的浆状物和分散物以及溶液。"溶液"和 "浆状物"在本文中可以交换使用。"溶剂化物，，是指溶剂加成形式，它包括化学计量或非化学计量的溶剂 量。某些化合物在结晶固体状态下具有能够捕获固定摩尔比的溶剂分子的 趋向，因此形成了溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物， 如果溶剂为醇，则形成的溶剂化物为醇化物。通过与一或多个水分子结合形成水合物，其中水保持其分子状态1120，此类结合能够形成一或多水合 物。"患者"是指哺乳动物或非哺乳动物。哺乳动物是指任何哺乳纲的成员， 包括但不限于人类；非人类灵长类，例如黑猩猩和其它猿类以及猴种；农 畜，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，例如兔、犬和猫；试验动物， 包括啮齿类，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟 类等。术语"患者"不代表特定的年龄或性别。与"泌尿道症状"互换使用的"泌尿道疾病"或"尿路病"是指在泌尿道 中的病理变化。泌尿道疾病的实例包括但不限于尿失禁、良性前列腺肥大 (BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿、尿急、膀 胱过度活动症、骨盆敏感过度(pelvic hypersensitivity)、急迫性尿失禁、尿 道炎、前歹。腺痛、膀胱炎、idiophatic bladder hypersensitivity等。与"泌尿道症状"互换使用的"与泌尿道相关的疾病状态"或"泌尿道疾 病状态"或"尿路病"是指在泌尿道中的病理变化，或者是指膀胱平滑^ 能障碍，或者是指引起混乱的尿储留或排出的神经支配。泌尿道症状包括 但不限于膀胱过度活动症(也称为逼尿肌机能亢进)、出口梗阻、出口机能 不全和骨盆敏感过度。"膀胱过度活动症"或"逼尿肌机能亢进"包括但不限于显示为下列的症 状变化尿急、尿频、膀胱容量改变、尿失禁、排尿障碍(micturition threshold),不稳定的膀胱收缩、括约肌痉挛、逼尿肌反射亢进(神经原性 膀胱)、逼尿肌不稳定等。"出口梗阻"包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿 瘤、尿速低(low flow rates)、初期排尿困难、尿急、耻骨上疼痛等。"出口机能不全"包括但不限于尿道过度下移、固有括约肌功能障碍、 混合性失禁、压力性尿失禁等。"骨盆敏感过度"包括但不限于骨盆疼痛、间质性膀胱炎、前列腺痛、 前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾丸痛、膀胱过度活动症等。"呼吸道疾病"或"呼吸道病症"是指(没有限定)慢性阻塞性肺病 (COPD)、哞喘、支气管痉挛等。"治疗有效量，，是指当给药于患者治疗疾病状态时足以有效治疗疾病状 态的化合物的量。"治疗有效量"取决于该化合物、待治疗的疾病状态、待 治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和相对的健康情况、给药的途径和形 式、主治医师或兽医师的判断及其它因素。当其指变量时，术语"如上所定义的"和"本文所定义的"应参考该变量 的最宽的定义，并且如果有的话，还应参考优选的定义，更优选的定义和 最优选的定义。疾病状态的"治疗"包括(i) 预防疾病，即使得患者的疾病状态的临床症状不再^A，所述患者 可能患有或者有倾向患有疾病状态但还没有经历或显示该疾病状态的症 状，(ii) 抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，或者(iii) 緩解疾病状态，即使得疾病状态或其临床症状暂时或永远消退。 当其指化学反应时，术语"处理"、"接触"和"反应"是指在适当的条件下添加或混和两种或多种反应物以产生指定的和/或需要的产物。可以理解 的是，产生指定的和/或需要的产物的反应并非要直接自最初加入的两种反 应物的反应而产生，即在混合物中可能存在产生的一个或多个中间体，它 们最终形成指定的和/或需要的产物。一般而言，在本申请中术语的命名法的依据是AUTONOMTM v.4.0， 一种用于形成IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机系统。本文 中所示的化学结构采用ISIS version 2.2得到。本文结构中在碳、氧或氮 原子上显示任何开放的化合价说明存在氢原子。当结构中存在手性中心但 没有表示特殊立体化学时，则与手性中心有关的两种立体异构体均包含在 该结构中。提交于2005年3月3日的美国专利申请序列号11/071,555在此引入作 为参考，该申请公开了 P2X3和P2X2/3受体的化合物有效调节剂以及这些化合物治疗P2X3和/或P2X2/3受体-介导疾病的用途。本发明提供了用于制备此类化合物以及在此方法中使用的化学中间体的方法。通过首先参考流程A可以更全面理解本发明的方法，其中X为囟素，Y为卣素、甲^t酰基或其它离去基团，Ar、 r1、 r2、 rS和R"如本文所 定义。R R2H。C, RR20OH步骤1OH H，C丄GH。MeMgXOH步骤2H3CH2,酸步骤3 YCH2GNGH。。， R3CN步骤4 Brederick试剂Rv、 R'GH3 O丫CN3 、wAr步骤6一 胍""流程A在流程A的步骤1中，苯乙酮化合物i采用甲基Grignard试剂i(例 如曱基氯化镁或甲基溴化镁)处理，形成叔醇化合物￡。该反应可以在下列 条件下进行例如在极性非质子溶剂条件下，例如在THF(四氢呋喃)溶液 中，在室温条件下。可以用于本发明的多种苯乙酮化合物iL可以通过将取 代的苯基化合物酰化制备或通过本领域已知的常规技术制备。在步骤2中，将化合物t经过氢化形成异丙基苯酚化合物h。步骤2 的氢化反应可以在氢气环境中、酸性条件下、在4巴催化剂或其它适当的氢 化催化剂存在下进行。步骤2的氢化反应可以在例如氢气环境压力下、在 极性非质子溶剂例如THF中、在HC1存在下进行。在本发明的许多实施方案中，步骤2的氢化反应可以在无需分离步骤 1的Grignard反应产物^的情况下进行。在某些实施方案中，叔醇化合物 ￡需要分离，和/或需要单独的脱7jC反应，其中在步骤2的氬化反应前形成 了异丙烯基化合物(没有示出)。在步骤3中，苯酚化合物k采用氰基曱基烷基化试剂K处理形成腈醚 化合物￡。 M甲基烷基化试剂iL可以为，例如，甲苯-4-磺酸^&甲基西旨、 溴乙腈、氯乙腈等烷基化试剂。步骤3的烷基化反应可以在极性非质子溶 剂条件下以及在温和的碱例如碳酸钾的存在下进行。在一个实施方案中，氰基曱基烷基化试剂k与苯酚h的反应可以在氰基甲基烷基化试剂Js、苯酚k和碳酸钾的酮溶剂的浆状液中进行，所述酮溶剂例如2-丁酮、丙酮、 甲基乙基酮等。在步骤4中，氰基甲醚化合物￡_采用Brederick试剂处理，形成缩醛 胺化合物gl。该反应可以在二甲基甲酰胺(DMF)溶液中或者在其它适当的 极性非质子溶剂的溶液中进行。本文所用的"Brederick试剂"通常是指(烷 氧基二(二烷基絲)甲烷)，其中"烷基"为低级烷基，烷氧基为低级烷氧基。 在许多实施方案中，烷基为甲基，烷氧基为叔-丁氧基，即"Brederick试剂" 为叔-丁氧基二(二甲基氨基)甲烷)。在许多实施方案中，缩醛胺gi在溶液中与氰基烯胺gl存在平衡，参 见下面所示。H，C、 ，CH,H翠4)2FT v 、R。，-FT v 、R° R4在许多实施方案中，缩醛胺化合物gL不能分离为固体，但是可以分离为氰基烯胺化合物g^的形式。如下所示，步骤5可以直接进行，无需分离 化合物gL或&。在步骤5中，将缩醛胺化合物gl(或化合物gl或者化合物gL和gl的 混合物)与苯胺试剂反应得到苯胺烯胺化合物&。在步骤5中使用的苯胺试 剂可以包括，例如，式Ar-nh2化合物，其中Ar为本文所定义的任选取代 的芳基或任选取代的杂芳基。苯胺试剂优选为盐形式，例如相应的苯胺游 离碱的盐酸盐或其它稳定的盐。在许多实施方案中，苯胺试剂为下式苯胺 的盐酸盐H2N (R"其中m为0-4， rs为能够与步骤5的溶剂和反应条件相容的任何取 代的基团。优选m为O。步骤5的反应可以在极性非质子溶剂条件下(例如 DMF提供的)进4亍。在许多实施方案中，苯胺烯胺化合物li无需分离，步 骤6可以直接进行，而苯胺烯胺Il仍存在于溶液中。在步骤6中，苯胺醚化合物iL采用胍试剂处理得到二氨基嘧啶4。该 胍试剂可以包括胍碳酸盐或胍的其它稳定的盐。步骤6的反应可以在极性 非质子溶剂(例如DMF)中进行，在许多实施方案中，可以在与上述步骤4 和5相同的反应容器中进行。在步骤7中，二氨基嘧淀化合物i经过碘化反应形成碘代化合物I。 碘化试剂(例如一氯化碘、N-碘代琥珀酰亚胺或碘，在氧化剂如高酸或高碘 酸存在下)可以用于步骤7。在许多实施方案中一氯化碘可以在酸性含水溶 剂条件下(例如乙酸或乙酸和水的混合物)使用。下面的流程B描述了本发明的另一种方法，其中X为卣素，Y为卣素、 甲^t酰基或其它离去基团，且m、 R1、 R"和R"如本文所定义。在流程 B中，在同一反应容器中进行流程A的步骤1和2，在同一反应容器中进 行流程A的步骤4、 5和6，无需分离相应的中间体。3.胍GO:流程B在流程B的步骤1中，苯乙酮化合物2_根据上述方法首先采用甲基Grignard试剂L处理，随后在适当的催化剂存在下采用氢气处理，得到异 丙基苯酚化合物&。步骤1的Grignard和氢化反应可以在上述THF等适当的极性非质子溶剂中进行。在步骤2中，苯酚化合物L采用l基曱基烷基化试剂JS例如甲苯-4-磺酸氰基甲基酯处理，得到腈醚化合物￡。该反应可以在上述极性非质子 溶剂(例如酮溶剂)中、在碳酸钾存在下进行。在步骤3中，氰基醚￡采用Brederick试剂(叔-丁氧基二(二甲基^)甲 烷)处理，随后采用苯胺试剂处理，再用胍试剂处理，直接得到二氨基嘧啶 化合物d。步骤3的反应也可以全部在DMF或其它适当的溶剂中并在单一反应容器中进行。如上所述，苯胺试剂优选为苯胺盐，例如苯胺盐酸盐， 胍试剂优选为胍盐，例如胍碳酸盐。在步骤4中，二氨基嘧啶i根据流程A中所述方法碘化，得到碘代化 合物！。在某些实施方案中，碘化试剂可以是一氯化碘。在某些实施方案中，式i化合物可以溶解或部分溶解于乙酸或乙酸和 水混合物中。在某些实施方案中，该方法另外也可以包括采用Brederick试剂处理 式￡化合物，随后采用苯胺处理，再用胍处理，形成式生化合物。在某些实施方案中，该方法可以另外包括采用氛基甲基烷基化试剂处 理式h化合物，形成式￡_化合物。在某些实施方案中，该方法可以另外包括釆用甲基卣化镁处理式i化 合物，随后在氢化催化剂和酸存在下用氢处理，形成所述式k化合物。在所述方法的某些实施方案中，W和RS为氢，W为烷氧基、卣素或 炔基。在所述方法的某些实施方案中，112和113为氢，W为烷氧基、卣素或 炔基。在某些实施方案中，所述方法也包括采用胍试剂处理式1l化合物00其中Ar、 R1、 W和R3如本文所定义， 形成式i化合物。在某些实施方案中，胍试剂可以是M酸盐。在某些实施方案中，所述方法也可以包括采用苯胺试剂处理式gl、式 gl化合物或其混合物<formula>formula see original document page 23</formula>其中Ar、 R1、 R2、 R3和R4如本文所定义，形成式1l化合物。在某些实施方案中，所述方法也可以包括采用Brederick试剂处理式s 化合物，形成所述式gL或式gl化合物或其混合物。在本发明的另一个实施方案中，提供了制备式I化合物的方法，该方 法包括使得式尘化合物的乙酸溶液与一氯化硤反应，随后任选加入水，形 成所述式I化合物。在某些实施方案中，所述方法也可以包括使得式￡_化合物在极性非质 子溶剂中的溶液与叔-丁氧基二(二甲基M)曱烷反应，随后与苯胺盐反应， 再与胍盐反应，形成式尘化合物。在某些实施方案中，所述方法也可以包括使得式^化合物在极性非质 子溶剂中的溶液与甲苯-4-磺酸氰基甲基酯反应，形成式￡_化合物。在某些实施方案中，所述方法也可以包括使得式i化合物在极性非质 子溶剂中的溶液与甲基闺化m应，随后在氢化催化剂和酸存在下与氢反 应，形成式^/ft合物。本发明也提供式i化合物或其盐<formula>formula see original document page 23</formula>其中R1、 112和R3每一个均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、卣 素、酰氨基、卣代烷基、烷氧基、羟基、囟代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、 芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷氡基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1， Z为O或NRg, Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg 均独立为氢或烷基；或W和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有1 或2个选自O、 S和N的杂原子的5或6元环； 前提是当Ri和R"为氢时，W不为甲氧基。在式i的某些实施方案中，W和I^为氢，W为烷氧基、囟素或炔基。 在式i的某些实施方案中，W和RS为氢，W为烷氧基、囟素或炔基。 本发明也提供了式k化合物或其盐其中Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且R1、 112和113均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、鹵素、酰 氨基、卣代烷基、烷氧基、羟基、闺代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基 烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、 杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷 氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf ，其中m和n均独立为0或l，Z为O或NRg， Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg 均独立为氢或烷基；或者W和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有 l或2个选自0、 S和N的杂原子的5或6元环。在式lL的某些实施方案中，Ri和RS为氢，W为烷氧基、卣素或炔基。在式lL的某些实施方案中，W和RS为氢，W为烷氧基、卣素或炔基。本发明也提供了式iiL化合物或其盐00)其中m为0 - 4;R1、 W和R"均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、卣素、酰 氨基、卣代烷基、烷氧基、羟基、卣代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基 烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氛基、芳基、 杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷 氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1， Z为O或NRg， Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg 独立为氢或烷基；或者W和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有1 或2个选自0、 S和N的杂原子的5或6元环；并且每一个RS独立为烷基、烷氧基、卣素或卣代烷基。在式llL的某些实施方案中，m为0， Ri和RS为氢，112为烷氧基、卣 素或炔基。优选W为烷氧基。在式liL的某些实施方案中，m为0， 112和议3为氢，W为烷氧基、卣 素或炔基。优选W为烷氧基。本发明也提供了含有式gU匕合物或其盐以及与之混和的极性非质子 溶剂的组合物其中R1、 112和113均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、卣素、酰 氨基、卣代烷基、烷氧基、羟基、卣代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基 烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或 -(CH2)m-(Z)n-SOr(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1， Z为O或NRg， Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg 均独立为氢或烷基；或者W和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有 l或2个选自0、 S和N的杂原子的5或6元环；并且 R4为烷基。在式SL的某些实施方案中，Ri和RS为氢，W为烷氧基、卣素或炔基。 优选W为烷氧基。在式gL的某些实施方案中，112和113为氢，W为烷氧基、卤素或炔基。 优选W为烷氧基。在式gJL的某些实施方案中，W为甲基。本发明也提供了式gl化合物或其盐其中R1、 1^和R"均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、囟素、酰 氨基、卣代烷基、烷氧基、羟基、卣代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷M 烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、 杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷 氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1， Z为O或NRg, Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg 均独立为氢或烷基；或者W和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有 l或2个选自0、 S和N的杂原子的5或6元环；并且R4为烷基。在式gl的某些实施方案中，W和ie为氢，W为烷氧基、卣素或炔基。优选W为烷氧基。在式gl的某些实施方案中，R"和R"为氢，W为烷氧基、卤素或炔基。 优选W为烷氧基。在式gl的某些实施方案中，R"为甲基。本发明也提供了组合物，它含有式sL化合物、式gl化合物或其混合 物或其盐h ch3 RVR4r:丄力、丄乂 &4Si以及与之混和的极性非质子溶剂， 其中R1、 RZ和R"均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、卣素、酰 、卣代烷基、烷氧基、羟基、囟代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基 烷基、羟基烷氧基、炔基烷lL^、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、 杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氡基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷 氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1， Z为O或NRg， Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个W 均独立为氢或烷基；或者W和RS与它们所连接的原子一起形成任选含有 l或2个选自0、 S和N的杂原子的5或6元环；并且R4为烷基。在式SL和SL的某些实施方案中，Ri和R"为氢，W为烷氧基、卤素 或炔基。优选R"为烷氧基。在式SL和SL的某些实施方案中，J^和R"为氢，W为烷氧基、卤素 或炔基。优选W为烷氧基。在式gL和gl的某些实施方案中，R"为曱基。 本发明也提供了式￡_化合物或其盐其中R1、 112和W均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、闺素、酰 氨基、卣代烷基、烷氧基、羟基、卣代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基 烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、 杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷 氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1， Z为O或NRg， Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg 均独立为氢或烷基；或者W和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有 l或2个选自O、 S和N的杂原子的5或6元环。在式^的某些实施方案中，W和RS为氢，W为烷氧基、卤素或炔基。 优选W为烷氧基。在式￡_的某些实施方案中，议2和113为氢，W为烷氧基、 卣素或炔基。优选W为烷氧基。下面的流程C阐述了本发明的另一种方法，其中X为离素，Y为卣素、 甲^t酰基或其它离去基团，R1、 ！^和RS如本文所定义。<formula>formula see original document page 29</formula>流程C在流程C的步骤1中，根据上述方法将苯乙酮化合物3_采用甲基Grignard试剂L处理，随后在适当的催化剂存在下、在酸性条件下(例如在 盐酸或其它无机酸存在下)采用氢气处理，得到异丙基苯酚k化合物。在步骤2中，苯酚化合物L采用甲苯磺酰氯处理形成曱苯磺酸酯化合 物迈。该反应可以在非极性溶剂条件下进行。在步骤3中进行了碘化反应，其中甲笨璜酸酯化合物2L采用碘化试剂 处理形成碘代甲恭璜酸酯化合物2。在步骤3中可以采用碟化试剂，例如 一氯化碘、N-碘代琥珀酰亚胺或碘，在氧化剂存在下。在步骤4中，硖代甲苯磺酸酯经过水解得到碘代苯酚化合物2。步骤4 的反应可以在极性质子溶剂条件下(例如在醇溶剂中)、在碱(例如KOH或 NaOH)存在下进行。在步骤5中，碘代苯酚化合物2_釆用氰基甲基烷基化试剂JL处理形成 氛基甲醚化合物E。氰基甲基烷基化试剂li可以是如上所述的例如曱苯-4-磺酸氰基曱基酯、溴乙腈、氯乙腈等烷基化试剂。步骤5的反应可以在极 性非质子溶剂条件下、在温和的碱(例如碳酸钾)存在下进行。在步骤6中，氰基甲醚化合物el采用Brederick试剂(烷氧基二(烷基氨 基)甲烷)处理，形成缩醛胺化合物al。该反应可以在二甲基甲酰胺(DMF) 溶液或其它适当的极性非质子溶剂的溶液中进行。在上面所讨论的化合物 gL和g的情况下，缩醛胺化合物al在溶液中时与氰基烯胺fl^存在平衡， :ft口下面所示。<formula>formula see original document page 30</formula> 、在某些实施方案中，缩醛胺化合物aL不能分离为固体，但是可以分离 为氰基烯胺化合物Ai。当采用上述流程A的方法时，在许多实施方案中无需分离化合物gl或fll，在步骤6进行时这些化合物可以保留在溶液中。在步骤7中，缩醛胺化合物ai(或化合物i或者化合物ai和gi的混 合物)与苯胺试剂反应得到苯胺烯胺化合物￡。所述苯胺试剂可以是上述芳 基胺或杂芳基胺，优选为苯基胺。步骤7的苯胺试剂可以是盐酸盐或其它 稳定的盐的形式。并且，在本发明的许多实施方案中，苯胺醚化合物￡无需分离，下面的步骤8可以在苯胺烯胺化合物￡保留在溶液中的情况下进行。在步骤8中，苯胺烯胺化合物n采用胍试剂处理，得到二氨基嘧啶。胍试剂可以包括M酸盐或胍的其它的稳定的盐，该反应可以在极性非质 子溶剂的条件下进行。因此，本发明提供了制备式I化合物的方法，该方法包括采用胍试剂处理式r化合物(I)形成式I化合物，其中R1、 RZ和RS均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、卣素、酰氨 基、囟代烷基、烷氧基、羟基、卣代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷 基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、 杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷 氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1, Z为O或NRg，Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg均独立为氢或烷基；或者W和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有l或2个选自O、 S和N的杂原子的5或6元环。在某些实施方案中，胍试剂为胍盐，例如胍碳酸盐。在某些实施方案中，上述方法也可以包括采用Brederick试剂处理式E化合物，随后采用苯胺试剂处理，形成式l化合物。在某些实施方案中，上述方法也可以包括采用苯胺试剂处理式flL化合物、fll化合物或其混合物<formula>formula see original document page 31</formula>其中R1、 R2、 R3和R4如本文所定义， 形成式l化合物。在某些实施方案中，上述方法也可以包括采用氰基甲基烷基化试剂处理式i化合物，形成式￡_化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了制备式I化合物的方法，该方法包括使得式n化合物在极性非质子溶剂中与胍盐反应，形成式I化合物。在某些实施方案中，上述方法也可以包括使得式l化合物在极性非质 子溶剂的溶液中与叔-丁氧基二(二曱基氨基)甲烷反应，随后与苯胺试剂反应，形成式jl化合物。在某些实施方案中，上述方法也可以包括使得式aL化合物、aL化合 物或其混合物在极性非质子溶剂的溶液中与苯胺盐反应，形成式n化合物。在某些实施方案中，上述方法也可以包括使得式2化合物在极性非质 子溶剂的溶液中、在碱的任选存在下与氰基甲基烷基化试剂反应，形成式￡_化合物。本发明也提供了式ji化合物或其盐<formula>formula see original document page 32</formula>其中Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且R1、 112和113均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、M、卣素、酰 氨基、卣代烷基、烷氧基、羟基、卣代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基 烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、 杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷 氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1， Z为O或NRg， Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg 均独立为氢或烷基；或者W和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有 1或2个选自O、 S和N的杂原子的5或6元环。在式H的某些实施方案中，m为0， RJ和I^为氢，112为烷氧基、卣 素或炔基。优选W为烷氧基。在式H的某些实施方案中，m为0， 112和113为氢，W为烷氧基、囟 素或炔基。优选W为烷氧基。本发明也提供了組合物，它含有式aL化合物或其盐以及与之混和的极性非质子溶剂， 其中R1、 B^和RS均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、卣素、酰氨基、卣代烷基、烷氧基、羟基、卣代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷iL^ 烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氛基、芳基、 杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1， Z为O或NRg， Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg 均独立为氢或烷基；或者W和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有 l或2个选自O、 S和N的杂原子的5或6元环；并且 R4为烷基。在式aL的某些实施方案中，Ri和RS为氢，W为烷氧基、卣素或炔基。 优选W为烷氧基。在式fll的某些实施方案中，112和113为氢，W为烷氧基、卤素或炔基。 优选W为烷氡基。在式aL的某些实施方案中，W为甲基。其中R1、 W和W均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、卣素、酰 氨基、囟代烷基、烷氧基、羟基、卣代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基 烷基、羟基烷氧基、炔基烷fL^、烷基磺酰基、芳基磺酰基、M、芳基、 杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷 氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1， Z为O或NRg， Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg 均独立为氢或烷基；或者W和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有 l或2个选自0、 S和N的杂原子的5或6元环；并且R4为烷基。在式fll的某些实施方案中，Ri和R"为氬，W为烷氧基、闺素或炔基。 优选W为烷氧基。在式&的某些实施方案中，112和113为氢，RJ为烷氧基、卣素或炔基。 优选W为烷氧基。在式al的某些实施方案中，W为甲基。 本发明也提供了组合物，它含有式aL化合物、式al化合物或其混合 物或其盐以及与之混合的极性非质子溶剂。 本发明也提供了式￡_化合物或其盐R1、 R"和RS均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、卣素、酰 氨基、囟代烷基、烷氧基、羟基、卣代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷lL^ 烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、 杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷 氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1， Z为O或NRg， Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg 均独立为氢或烷基；或者W和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有 l或2个选自0、 S和N的杂原子的5或6元环。在式L的某些实施方案中，W和I^为氢，！^为烷氧基、卣素或炔基。 优选W为烷氧基。在式E的某些实施方案中，re和ie为氢，Rt为烷氧基、卣素或炔基。优选W为烷氧基。本发明也提供了式i化合物或其盐其中'.<formula>formula see original document page 35</formula>(2)其中R1、 112和113均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、卣素、酰 氨基、卣代烷基、烷氧基、羟基、卣代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基 垸基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、 杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷 氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或 -(CH2)m-(Z)n-SOr(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1， Z为O或NRg， Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg 均独立为氢或烷基；或者I^和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有 1或2个选自O、 S和N的杂原子的5或6元环。在式2_的某些实施方案中，W和I^为氢，W为烷氧基、闺素或炔基。 优选R"为烷氧基。在式2_的某些实施方案中，W和I^为氢，W为烷氧基、卣素或炔基。 优选W为烷氡基。当R1、 R2、 R3、 R"或RS任何一个为烷基或包含烷基时，此烷基优选为低级烷基，即C广C6烷基，更优选为C广C4烷基。本发明方法的特殊细节在下面的实施例部分描述。本发明的方法和化合物用于制备可用于治疗多种泌尿生殖器疾病、病 症和不适的化合物，所述疾病、病症和不适包括与膀胱出口梗阻和尿失禁 有关的泌尿道病症，例如膀胱容量降低、尿频、急迫性尿失禁、压力性尿 失禁、膀胱过度活动症、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射 亢进、尿频、M、尿急、膀胱过度活动症、骨盆过度敏感、尿道炎、前 列腺炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎、idiophatk bladder hypersensitivity以及其它与膀胱过度活动有关的症状。本发明的方法和化合物用于制备可用于治疗与多种原因导致的疼痛有关的疾病和病症的化合物，所述疾病和病症包括但不限于炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛(premenstrual pain)、中枢痛、烧伤痛、偏头痛或群 发性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀 胱炎、癌症痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动性 损伤)以及与功能性肠道疾病有关的疼痛，例如肠易激综合征。本发明的方法和化合物用于制备可用于治疗呼吸道疾病的化合物，所 述疾病包拾漫性阻塞性肺病(COPD)、哞喘、支气管痉挛等。另外，本发明的方法和化合物用于制备可用于治疗胃肠道疾病的化合 物，所述疾病包括肠易激综合征(IBS)，炎症性肠病(IBD)、胆绞痛及其它胆 疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI扩张有关的疼痛等。本发明化合物可以特别提供用于上述治疗的化合物合成中的中间体的 工业用途。实施例下列制备和实施例能够使得本领域技术人员更清楚地理解和实施本发 明。它们不应该被理解为限定本发明地范围，只是用于说明和代表本发明。 实施例1: 5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺 在本实施例中采用的合成方法列于流程D。步骤i ,,1) 2MeMgCI2) H2, Pd/G步骤2 ,TsOCH2GN, K2G03步骤3a uOCH,e2)2Me2NT 、NMe2 未分离 一步骤3b一 苯胺HGI步壤3c胍co3步骤41) ICI, AcOH, H202) NaHS03, H20 3〉 NaOHaq, EtOAc 4) iproH, HCI流程D36歩骤l: 2-异丙基-4-曱氧基-苯酚向冷却的1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(10.0 kg)的79.0 kg的THF溶 液中逐步加入46.4 kg的3M MeMgCl的THF溶液，加入的速度应使得反 应混合物的温度不超过25。C。加入MeMgCl溶液后，将反应混合物于室温 下搅拌18小时，此时HPLC分析显示超过98%的l-(2-羟基-5-甲氧基-苯 基)-乙酮转化为2-(l-羟基-l-甲基-乙基)-4-曱氧基-苯酚(在流程D中没有列 出)。然后向搅拌的溶液中加入悬浮于3.5 Kg THF中的10%披钇炭(1.02 kg, 50%水，湿的(water wet))。将反应混合物冷却并置于5 psig的氢气环境中， 加入浓HC1(19.5 kg)，同时保持反应温度在25。C。将得到的混合物于室温 下搅拌18小时，然后用44.4kg水处理，通过硅藻土床过滤以除去悬浮的 催化剂。滤饼用乙酸乙酯洗涤，分离合并的滤液。有才M目用水洗涤，然后 蒸馏浓缩得到油状物。将油状物溶于2-丁酮(20.4 kg)，粗品溶液可以直接 用于下一步骤。将161.8 g的等分溶液真空浓缩得到49.5 g的2-异丙基-4-甲氧基苯酚，为油状物，粗略估算在全部2-丁酮溶液中共含有10.4kg粗品 产物。nmr(DMSO) S: 1.14(d， 6H， J = 6.9 Hz)， 3.18(七重峰，1H， J = 6.9 Hz)， 3.65(s， 3H)， 6.56,(dd， 1H, J = 8.6 Hz， 3.1 Hz)， 6.67(d， 1H， J = 3.1 Hz)， 6.69(d， 1H， 8.6 Hz)。歩骤2: (2-异丙基-4-曱氧基-苯氧基)-乙腈向搅拌的甲苯-4-磺酸氰基甲基酯(13.0 kg)、碳酸钾(13.0 kg)和2-异丙 基-4-甲氧基苯酚(9.57 Kg)在79.7 kg 2-丁酮中的浆状物加热至55 - 60。C4 天，然后加热至回流18小时。将得到的浆状物冷却并过滤以除去固体。滤 液减压浓缩，残留物再溶于甲苯。将甲苯溶液用INKOH萃取，有才M目经 蒸馏浓缩得到20.6 g的l:l(重量比)的(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈的 甲苯溶液，将其直接用于下一步骤。将该溶液的等份量(96.7 g)浓缩至干得 到50.9g粗品(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈，粗略估算在全部溶液中产 物的含量为10.9 kg: MS(M+H)= 206; & nmr(CDCl3) 5: 1.25(d, J = 6.9 Hz)， 3.31(七重峰，1H， J = 6,9 Hz)， 3'82(s， 3H)， 4'76(s， 2H)， 6'73(dd. 1H， J = 8.8 Hz， 3.1 Hz)， 6.87(d， 1H， J = 3.1 Hz)， 6.91(d， 1H， J = 8.8 Hz)。歩骤3: 5-(2-异丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嘧咬-2,4-二胺将约l:l(重量比)的10.6 kg(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈的曱苯溶 液减压浓缩，残留物采用10.8kg叔-丁氧基二(二甲基M)甲烷(Brederick 试剂)处理。将得到的混合物溶于20.2kgDMF,将溶液加热至11(TC 2小 时，此时HPLC分析显示基本完全转化为3，3-二-二甲基氨基-2-(2-异丙基 -4-甲氧基-苯氧基)-丙腈(没有分离，^ nmr(CDCb) 5: 1.21(d， 3H, J = 7.2 Hz)， 1.23(d， 3H， J = 7.1 Hz)， 2.46(s， 6H)， 2.48(s， 6H)， 3.43(d， 1H， J = 5.0 Hz)， 3.31(七重峰，1H， J = 6.9 Hz)， 3.79(s， 3H)， 4.93(d， 1H， J = 5.0 Hz)， 6.70(dd， 1H， J = 8.8 Hz， 3.0 Hz)， 6.82(d， 1H， J = 3.0 Hz)， 6.98(d， 1H， J = 8.8 Hz)。将上述DMF溶液冷却并转移到14.7kg苯胺盐酸盐中。将得到的混合 物于120。C加热22小时，此时HPLC分析显示超过97%转化为2-(2-异丙 基-4-甲氧基-苯氧基)-3-苯基氨基-丙烯腈(没有分离，nmr(CDCb) 5: 1.31(d， 6H， J = 6.9 Hz)， 3.39(七重峰，1H， J = 6.9 Hz)， 3.82(s， 3H)， 6.61(d(br)， 1H, J = 12.7 Hz)， 6.73(dd， 1H， J = 8.9 Hz， 3.1 Hz)， 6.88(d， 1H， J = 3.0 Hz)， 6.93(m， 2H)， 6.97(d， 1H， J = 8.9 Hz)， 7.05(m， 1H)， 7.17(d， 1H， J = 12.6 Hz)， 7.35(m. 2H))。将上述混合物冷却，用21.5 kg甲苯稀释，然后用72.2 L水稀释。分 离有机层，用水洗涤，蒸馏浓缩。将浓缩液转移到23.8 kg DMF中，然后 将DMF溶液转移到6.01 kg Ifl^酸酸盐中。将得到的混合物加热至120°C 3 天，此时HPLC分析显示超过95%的2-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-苯 基M-丙烯腈转化为5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺。将反应混合物冷却，用7.8 kg EtOAc稀释，然后再加热至60。C。加入 水(75.1L)，将得到的混合物冷却至室温。过滤收集沉淀的固体，用异丙醇 冲洗，于50。C真空干燥得到9.62 kg的5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶 -2，4誦二胺m.p. 170-171。C; MS(M+H)= 275; ifi[ nmr(氯仿)S: 1.25(d， 6H， J = 6.9 Hz)， 3.30(七重峰，1H， J = 6.9 Hz)， 3.79(s， 3H)， 4.68(br, 2H)， 4.96(br， 2H)， 6.64(dd， 1H， J = 8.9 Hz， 3.0 Hz)， 6.73， d， J = 8.9 Hz)， 6.85(d， 1H， J = 3 Hz)， 7.47(s， 1H)。步骤4: 5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2,4-二胺向5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺(6.50 kg)的mL乙酸溶液中加入9.205 kg IC1(—氯化硪)的7.5 kg乙酸溶液，加入的速度应使得 得到的混合物的温度不超过24'C。加入水(11.0kg)，将得到的混合物于25 。C搅拌42小时，此时HPLC分析显示超过95%的5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺转化为5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺。通过加入亚石克酸氢钠(3.505 kg)水溶液分解过量的IC1，加入的速度应 使得反应混合物的温度不超过2(TC。加入水(40 L)，过滤收集得到的沉淀 物(氯化物、碘化物和亚硫酸氢盐的混合物)，空气干燥得到8.86 kg粗品 5-(5-碘-2-异丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嗜咬-2，4-二胺盐。将粗品产物在90.7 kg 水中的悬浮液通过加入50。/。NaOH碱化，得到的溶液用温EtOAc萃取。 过滤合并的有机层，通过蒸馏用异丙醇代替EtOAc。向热异丙醇溶液中加 入3.4L的6NHC1，将得到的混合物緩1t冷却至15。C。得到的盐酸盐的结 晶通过过滤分离，用异丙醇洗涤，于7(TC真空干燥，得到6.08 kg(58.8%) 的5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐m.p.= 262.0-263.0°C; MS(M+H)= 401; iflt nmr(甲醇)S: 1.25(d， 6H， J = 6.9 Hz)， 3.12(七重峰.1H， J = 6.9 Hz)， 3.89(s， 3H)， 4.85(br)， 6.91(s， 1H)， 6.94(s， 1H)， 7.45(s， 1H)。实施例2: 5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺 本实施例中采用的合成方法列于流程D。步骤6a , 旧uOCH(NMe2);胍003流程E歩骤l: 2-异丙基-4-曱氧基-苯酚向冷却的1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(10.0 kg)在79.0 kg THF的溶 液中逐步加入46.4 kg的3M MeMgCl的THF溶液，加入的速度应使得反 应混合物的温度不会超过25。C。将得到的混合物于室温下搅拌过夜，此时 HPLC分析显示> 98%的l-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮转化为2-(l-羟基 -l-甲基-乙基)-4-曱氧基-苯酚(没有在流程E中列出)。向该搅拌的溶液中加 入悬浮于3.5kgTHF中的1.02kg的10。/。披钯炭(50。/。水，湿的)，将得到 的混合物置于5 psig的氢气环境中。向冷却的混合物中逐步加入浓 HC1(19.5 kg)，加入的速度应使得反应温度不超过25°C。将得到的混合物 于室温下搅拌18小时，此时HPLC分析显示约98%的2-(1-羟基-1-曱基-乙基)-4-甲氧基-苯酚转化为2-异丙基-4-甲氧基-苯酚。将反应混合物用水 (44.4 kg)处理，然后通过硅藻土床过滤以除去悬浮的催化剂。滤饼用乙酸 乙酯洗涤，分离合并的两相滤液。有机相用水洗涤，然后蒸馏浓缩得到油 状物。将油状物溶于2-丁酮(20.4 kg)，粗品溶液可以直接用于下一步骤。 将得到的溶液的等份量的161.8 g真空浓缩得到49.5 g的2-异丙基-4-曱氧 基苯酚，为油状物，粗略估算在全部2-丁酮溶液中共含有10.4kg粗品2-异丙基_4画曱氧基-苯酚。nmr(DMSO) 5: 1.14(d， 6H， J = 6.9 Hz)， 3'18(七 重峰，1H， J = 6.9 Hz)， 3.65(s， 3H)， 6.56，(dd， 1H， J = 8.6 Hz， 3.1 Hz)， 6.67(d, 1H, J = 3.1 Hz)， 6.69(d， 1H， 8.6 Hz)。歩骤2:曱笨-4-磺酸2-异丙基-4-曱氧基-苯基酯向180 g的2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(1.084 mols)的2.5 L甲苯溶液中加入206.7 g对-甲笨璜酰氯(1.084mols)，将反应混合物剧烈搅拌。然后将得 到的混合物冷却至10。C，逐步加入三乙胺(3mo1)，保持温度低于50。C。将 反应混合物于约50。C老化3小时，然后使其冷却至室温。在此时获得的 HPLC样品显示反应完成。将得到的悬浮液过滤，滤饼用300 mL甲苯洗 涤。收集的滤液真空蒸馏直到反应罐的温度达到65°C，向混合物中加入1 L 甲醇。将该甲醇溶液于回流下搅拌30分钟，然后将混合物放置冷却过夜。 通过过滤收集分离的白色结晶固体，于5(TC真空干燥，得到总量为332 g 的曱笨_4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯，收率为95.7%: m.p.85.1°C。 歩骤3:甲苯-4-磺酸5-碘-2-异丙基-4-曱織-苯基酯 向282 g甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯(0.88 mols)的900 mL 乙酸溶液中逐步加入111.5 g碘(0.44 mols)。在6小时内，向得到的混合物 中逐步加入224 g间-氯代过苯甲酸(mCPBA， 1.14 mols)在400 mL乙酸乙 酯中的浆状液。将反应混合物于室温下搅拌16小时，然后通过HPLC分 析，显示甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯完全转化为甲苯-4-磺酸5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯。过滤产物悬浮液，固体产物用水洗涤，然 后于65。C真空干燥过夜，得到292 g甲苯-4-磺酸5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯，收率为74.5%。步骤4: 5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚向292 g甲苯-4-磺酸5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯(0.66 Moles)在 600 mL叔-丁醇的混合物中逐步加入90 g KOH在400 mL水中的溶液， 将得到的混合物于82。C搅拌过夜。反应混合物用浓HC1中和至pH为5-6， 然后在600 mL乙酸乙酯和400 mL水之间分配。有才M目经硫酸钠干燥，过 滤并于65。C真空汽提，得到M液体。然后加入己烷(700mL)，将混合物 于回流下加热。液相倒入另一个烧瓶中，于室温下搅拌过夜，在此期间有 白色固体沉淀。过滤分离固体，真空干燥得到162g的5-碘-2-异丙基-4-曱 氧基-苯酚，收率为82%: MS(M+H)=293。歩骤5: (5-碘-2-异丙基-4-曱氧基-苯氧基)-乙腈向冷却(1。C)的10.0 g的5-碘-2-异丙基-4-曱氧基-苯酚的25 mL THF溶 液中加入41.3 mL的1N KOtBu的THF溶液，加入的速度应使得内部温度不超过6。C。向得到的酚盐溶液中加入7.2 g甲苯-4-磺酸氰基甲基酯的 25mLTHF溶液，将反应混合物緩慢温热至室温过夜。将反应混合物在正 -庚烷(50 mL)和水(50 mL)之间分配，有机层经蒸馏(反应罐温度为97。C)进 入正-庚烷中。将正-庚烷中的浓缩物緩慢冷却至室温，得到的结晶固体用 正-庚烷洗涤并干燥。由此，分离得到9.26 g(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧 基)-乙腈(81%): m.p. 67.5画68.8。C: nmr(DMSO) 5: 1.18(d， 6H， J = 6.9 Hz)， 3.19(七重峰，1H， J = 6.9 Hz)， 3.81(s， 3H)， 5.16(s 2H)， 6.88(s， 1H)， 7.50(s， 1H)。
步骤6: 2-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-苯基絲-丙烯腈 向(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(250 g， 0.75 mol)的500 ml DMF溶液中加入叔-丁氧基二(二甲基^J0甲烷(167 g， 0.96 mol)。将混合物 于100。C加热4小时，然后冷却至25。C，得到3，3-二-二甲基氨基-2-(5-硪-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-丙腈(没有分离)的DMF溶液。向该溶液中加入 苯胺盐酸盐(225 g， 1.7 mol)，将得到的混合物加热至100°C 11小时。冷却 至60。C后，加入100ml异丙醇，随后加入1L水，加入的速度应保持内部 温度在50°C。将得到的浆状物冷却至20。C并老化。过滤收集沉淀的2-(5-碘-2-异丙基-4-曱氧基-苯氧基)-3-苯基氨基-丙烯腈，用异丙醇洗涤直到滤液 无色，真空箱中干燥(50。C， 24英寸Hg)，得到310g 2-(5-碘-2-异丙基-4-甲 氧基-苯氧基)-3-苯基氨基-丙烯腈，收率为93%:熔点170 。C: iH匪R(CDC, = 1.3(d， 6H)， 3.3(m， 1H)， 3.85(s， 3H)， 6.6(d， 2H)， 6.75(s， 1H)， 6.9(d， 2H)， 7.05(t， 1H)， 7.15(d， 1H)， 7.3(t， 3H)。
歩骤7: 5-(5-碘-2-异丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嘧咬-2,4-二胺 将2-(5-碘-2-异丙基-4-曱氧基-苯氧基)-3-苯基#^-丙烯腈(280 g， 0.64 mol)、 IM1酸盐(110 g, 0.61 mol)和560 ml DMF的溶液加热至120°C 18小 时。将混合物冷却至60。C后，加入140 ml乙酸乙酯。然后向混合物中加 入水(1.12L)，加入的速度应保持内部温度为50°C。将得到的浆状物冷却至 20。C并老化。过滤收集沉淀的固体，用水(300 ml)洗涤，然后用异丙醇(500 ml)洗涤，于真空箱中干燥(5(TC， 24英寸Hg),得到242 g的5-(5-碘-2-异丙 基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，收率94%: m.p. 204.4-205.9 。C;'H醒R(DMSO)S = 1.2(d， 6H)， 3.3(m， 1H)， 3.8(s， 3H)， 5.85(s， 2H)， 6.4(s， 2H)， 6.9(d， 2H), 7.35(s， 1H)。
步骤8: 5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嗜啶-2,4-二胺盐酸盐。
5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺
将5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2,4-二胺(240 g， 0.60 mol) 在1.2 L异丙醇中的混合物加热至70。C。向反应混合物中滴加6N HC1的 水溶液，将浆状物加热至75。C 2小时。将浆状物冷却至20。C并老化。过 滤收集沉淀的固体，用冷的异丙醇洗涤，真空箱中干燥(5(TC， 24英寸Hg) 得到232 g的-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺盐酸盐，收率 98 %: m.p. 262.0-263.0。C:力NMR(DMSO)3 = 1.2(d， 6H)， 3.1(m， 1H)， 3.85(s， 3H)， 6.95(s， 1H)， 7.25(s, 1H)， 7.45(s， 1H)， 7.6(s， 2H)， 8.25(s， 1H)， 8.6(s， 1H), 11.9(s, 1H)。
实施例3: P2X3/P2X2/3 FLIPR(荧光成《象读板4义)分析
将CHO-Kl细胞采用克隆的大鼠P2X3或人类P2X2/3受体亚基转染， 并在烧瓶中传代。进行FLIPR实验前18-24小时后，将细胞自其烧瓶中 释放，离心，再以2.5xl05细胞/ml的浓度悬浮于营养培养基中。将该细 胞以50,000细胞/孔的密度等分至黑壁96-孔板中，于37°C 、 5%C02中 培养过夜。在进行实验的当天，将细胞用FLIPR緩沖液(不含钙-和镁的 Hank平衡盐溶液，10 mM HEPES， 2 mM CaCl2， 2.5 mM丙磺舒；FB) 洗涤。每孔中加入100 jal FB和100 pl荧光染料Fluo-3 AM [终浓度2 pM。 染料加入于37。C培养1小时后，将细胞用FB洗涤4次，每孔中最终FB 为75 nl/孔。
将实验化合物(溶于DMSO ， 10mM，用FB系列稀释)或载体加至每 孔(25 jil的4X溶液)，于室温下平衡20分钟。然后将板置于FLIPR中， 进行10秒钟的基线焚光测定(488 nm激发，510-570 nm发射)后，加入100 jil/孔激动剂或载体。激动剂为a，P-meATP的2X溶液，其最终浓度为1 HM(P2X3)或5 nM(P2X2/3)。激动剂加入后每间隔1秒再测定荧光2分钟。 最后向FLIPR实验板的每一个孔中加入离子霉素(5 的终浓度)以测定 细胞的成活力和与染料结合的细胞溶质钙的最大荧光性。测定对加入a，(3-meATP(存在或不存在实验化合物)有响应的峰的荧光，采用非线性回 归方法制备抑制曲线。PPADS(—种标准P2X拮抗剂)用作阳性对照。
采用上述方法，证明本发明化合物对P2X3受体具有活性。采用上述分 析，显示化合物5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺对P2X3 受体的pICso约为8.0。
上面参照本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，但是，本领域 技术人员可以理解，在不违背本发明真实精神和范围的情况下，可以进行 各种变通，并且可以进行等同替换。另外，可以进行多种修改，使得具体 的情况、材料、物质的组合、方法、方法步骤或步骤适用于本发明的客观 精神和范围。所有的此类修改均应包含在本申请的权利要求的范围内。
权利要求
1.制备式(I)化合物的方法其中R1、R2和R3均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、卤素、酰氨基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1，Z为O或NRg，Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg均独立为氢或烷基；或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有1或2个选自O、S和N的杂原子的5或6元环；所述方法包括(a)采用碘化试剂处理式d化合物形成式I化合物，或者(b)使式d化合物的乙酸溶液与一氯化碘反应，随后任选加入水，形成式I化合物，或者(c)采用胍试剂处理式r化合物形成式I化合物，或者(d)使式r化合物在极性非质子溶剂中的溶液与胍盐反应，形成式I化合物。
2.权利要求l的方法，该方法还包括将式c化合物进行如下处理<formula>formula see original document page 3</formula>(c)其中Ar、 R1、 W和R3如本文所定义，(a) 采用Brederick试剂处理，随后采用苯胺处理，再用胍处理，形成 式4化合物，或者(b) 在极性非质子溶剂中，采用叔-丁lL^二(二甲基^JO甲烷处理，随 后采用苯胺盐处理，再用胍盐处理，形成式生化合物。
3.权利要求l的方法，该方法还包括采用胍试剂处理式lL化合物<formula>formula see original document page 3</formula> (h)其中Ar、 R1、 ！^和R3如本文所定义，形成式i化合物。
4.式i化合物或其盐<formula>formula see original document page 3</formula> (d)其中R1、R2和R"均独立为氢、烷基、链烯基、炔基、氨基、卣素、酰 氨基、卣代烷基、烷氧基、羟基、卣代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、 杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氡基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、任选取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m和n均独立为0或1， Z为O或NRg， Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一个Rg 均独立为氢或烷基；或者W和R3与它们所连接的原子一起形成任选含有 l或2个选自0、 S和N的杂原子的5或6元环； 前提是当Ri和W为氢时，则W不为甲氧基。
全文摘要
本发明公开制备式(I)化合物的方法，该方法包括采用碘化试剂处理式(d)化合物，从而形成式(I)化合物，在式(I)中，R¹、R²和R³如说明书中所定义。
文档编号C07D239/48GK101253158SQ200680031987
公开日2008年8月27日 申请日期2006年8月21日 优先权日2005年9月1日
发明者A·康斯坦丁内斯库, G·R·李, K·L·格伦, P·F·麦加里 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司