专利名称：：含有来自金合欢属树皮的物质的降血糖组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及来自金合欢属(Acacia)树木的降血糖组合物以及该降血糖组合物作为食品、动物饲料、药品和非药品(quasidrug)的用途。
背景技术：
：近年来，由于饮食生活的欧美化、交通工具发达导致的运动不足等，糖尿病患者及作为其预备军的耐糖能力异常者不断增加。特别是糖尿病，会引起麻痹、疼痛等糖尿病性神经障碍、白内障、糖尿病性视网膜症、动脉硬化症、糖尿病性肾病、糖尿病性坏疽(坏疽)等并发症，最终有时导致死亡，因此其治疗非常重要。在糖尿病的预防或治疗中，生活习惯的改善是最优选的，但并非易事。作为针对糖尿病的治疗，有通过注射胰岛素或口服降血糖制剂来调节血中胰岛素量的方法，但这些方法伴随着副作用，另外，在饮食疗法和运动疗法中，存在很难使患者遵守的问题。鉴于上述情况，尝试使用具有多种作用、即使长期服用也无需担心副作用等的天然成分来预防或治疗糖尿病和高血糖症。例如，专利文献1中记载了含有鬼针草属植物提取物的高血糖的治疗和预防制剂，专利文献2中记载了以雁来红种子乙酸发酵物的干燥物作为有效成分的高血糖改善用组合物，专利文献3中记载了特征在于以铜藻或其处理物作为有效成分含有的糖尿病的预防.改善剂，专利文献4中记载了具有抑制高血糖并保持低血糖的效果的褐藻糖胶类健康食品，专利文献5中记载了含有橄榄叶或其提取成分的高血糖者用食品。另一方面，关于金合欢，已知从金合欢蜂蜜或其树皮提取的丹宁能作为鞣皮剂或木材用胶粘剂使用，而且最近公开了金合欢属的提取物具有COX-2的选择性抑制效果(专利文献2)、金合欢属的树皮具有活泼氧除去效果(专利文献7)及由酪氨酸酶活性抑制效果引起的美白效果(专利文献8)。但却不知道金合欢属的树皮或来自树皮的多酚具有降血糖作用。专利文献1:日本专利特开2004-323362号公报专利文献2:日本专利特开平7-138178号公报专利文献3:日本专利特开2004-217559号公报专利文献4:日本专利特开2004-24054号公报专利文献5:日本专利特开2002-10753号公报专利文献6:日本专利特表2004-532811号公报专利文献7:日本专利特开2004-352639号公报专利文献8:日本专利特开平10-025238号公报
发明内容本发明提供即使长期服用也无需担心有副作用等的、具有优异的降血糖作用的组合物。本发明者为了解决上述技术问题，进行了潜心研究，结果发现来自金合欢属树皮的物质具有降低血糖的作用，可以用于糖尿病等高血糖症的预防或治疗，从而完成了本发明。艮P，本发明涉及降血糖组合物，其特征在于，含有来自金合欢属树皮的物质。本发明还涉及使用来自金合欢属树皮的物质的糖尿病等高血糖症的预防或治疗方法。此外，本发明还涉及用于制造糖尿病等高血糖症的预防或治疗用组合物的、来自金合欢属树皮的物质的使用方法。本发明可得到具有降血糖作用的组合物。本发明还能得到安全的、即使长期服用也不必太担心副作用等的组合物。具体实施例方式本发明可使用的来自金合欢属树皮的物质，只要是以金合欢属(Acacia)树木(以下称为"金合欢"或"金合欢属")的树皮为原料而得到的物质即可，没有特殊限制，例如可以列举金合欢属的树皮的碎片、粉末及它们的悬浮液、金合欢属的树皮的提取液、浓缩提取液及提取粉末等提取物以及将该提取物精制得到的精制物。从能得到优异的降血糖活性的观点出发，优选金合欢属树皮的提取物，特别优选金合欢树皮多酚。在本发明中，可以只使用l种来自上述金合欢属树皮的物质，也可以并用2种以上。本发明能使用的金合欢，只要是属于金合欢属的树木即可，没有特殊限制，从能得到具有优异的降血糖作用的来自金合欢属树皮的物质的观点出发，优选从由学名AcaciamearnsiiDeWild.(俗名黑荆树)、学名AcaciamangiumWilld.(俗名马占相思)、学名AcaciadealbataLink、学名AcaciadecurrensWilld.、以及学名AcaciapycnanthaBenth.构成的组中选择的金合欢属的树皮，特别优选AcaciamearnsiiDeWild.以及AcaciamangiumWilld.。在本发明中，可以只使用l种上述金合欢属的树皮，也可以并用2种以上。上述金合欢属的树皮，通常可通过将树木采伐后只剥离树皮并选取干燥来得到，优选进一步在阳光下干燥得到的树皮。金合欢属的树皮由外皮和略有纤维性的内皮构成，干燥至含水率为20%左右以下时，在锤式粉碎机等粉碎机中易微粉化。在本发明中，作为金合欢属的树皮，可以将该金合欢属的内皮和外皮两者一起使用，也可以只使用任一方。上述金合欢属的树皮的碎片，可以通过用常法将金合欢属的树皮粉碎成合适的大小来获得。上述金合欢属的树皮的粉末，可以用常法将金合欢属的树皮粉碎而粉末化来获得，特别优选粒径为100pm以下、尤其是50iam70pm的粉末。关于粉末的区分，将干燥至含水率为20%以下的树皮粉碎成合适的大小例如粒径为1.6mm以下左右，再将得到的粉末用振动筛等分级，即可得到所需的粉末。上述金合欢属的树皮的提取物，可以通过将金合欢属的树皮用常法提取来获得。为了得到具有优异的降血糖作用的金合欢属树皮的提取物，优选用醇或极性溶剂对金合欢属的树皮进行提取。作为上述醇，可以使用乙醇，作为极性溶剂，可以使用水等，另外，可以根据需要单独使用这些溶剂或并用2种以上。特别是为了得到优异的降血糖作用，优选水与乙醇等醇的混合溶剂。此外，也可以用相同或不同的溶剂进行多次提取操作。为了得到具有优异的降血糖作用的提取物，也可以使用通过将来自金合欢属树皮的经水或热水得到的提取物进一步用乙醇提取而得到的提取物。关于提取，在金合欢属树皮的碎片或粉末等中加入溶剂并根据需要搅拌来提取，对温度和时间或固液比没有特殊限制。当溶剂采用水时，可以用热水来提取。得到的提取液可以直接冷冻干燥或喷雾干燥，或者也可以在减压浓缩后冷冻干燥或喷雾干燥。得到的提取物可以为提取液、溶液、粉末、浓縮液、糊状物等各种形态，可以根据需要广泛使用。此外，以上述形态得到的本发明的金合欢属树皮提取物可以直接作为降血糖组合物使用，还可以根据需要精制，该精制物也可以作为降血糖成分使用。在本发明中，作为来自金合欢属树皮的物质，还可以例示在金合欢属的树皮中含有的成分。作为这样的成分，可以例示金合欢树皮多酚等。特别的是金合欢树皮多酚显示出优异的降血糖作用，因而为优选的成分。本发明的金合欢树皮多酚是指(_)-非瑟酮醇、(_)-刺槐亭醇、(+)-儿茶素以及(+)-没食子儿茶素等以黄垸-3-醇为基本骨架的黄垸醇类以C4-C8、C4-C6结合而成的聚合物，即縮合型丹宁中的一种。这里，作为这种缩合型丹宁，优选分子量为3003000，特别优选5003000。本发明使用的金合欢树皮多酚可以通过将上述金合欢属树皮的粉末等进行热水提取来获得。作为金合欢树皮多酚产品，可以例示MIMOSACentralCooperativeLtd.制的注册商标为MIMOSAMEPOWDER、MIMOSAMSPOWDER、MIMOSAGSPOWDER、MIMOSAFSPOWDER、MIMOSAWSPOWDER、MIMOSARGPOWDER、MIMOSARNPOWDER、MIMOSADKPOWDER、MIMOSAALPOWDER、MIMOSACRPOWDER、GOLDENMIMOSAPOWDER的产品等。本发明的组合物可以是来自金合欢属树皮的物质，例如金合欢属的树皮、其提取物、其精制物、或金合欢树皮多酚，也可以含有其他具有降血糖作用的物质，例如黑醋、洋葱提取物、亚贡。特别是从利用协同作用得到优异的降血糖作用的观点出发，优选含有亚贡、特别优选含有亚贡茶。本发明的组合物可以是来自金合欢属树皮的物质，例如金合欢属的树皮、其提取物、其精制物、或金合欢树皮多酚，在不损坏本发明效果的前提下，可以含有赋形剂、甜味剂、酸味剂、增粘剂、香料、色素、乳化剂及其他在食品中常用的材料。本发明的组合物作为食品或动物饲料而言，可以作为用于预防或消除伴随血糖上升而引起的疾病例如糖尿病和高血糖症的健康食品、功能性食品、健康辅助食品、特定保健用食品、美容食品以及营养补助食品(营养补充剂)来使用。这些食品和动物饲料例如可以是茶、果汁等饮料水；冰激淋、果冻、糖果、巧克力以及口香糖等的形态。另外，也可以是液体制剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂或片剂的形态。这里，动物饲料的动物包含宠物动物、畜产动物或动物园等中词养的动物以及需要预防或消除伴随着血糖上升而引起的疾病的所有动物。本发明的组合物作为药品或非药品，可以用于伴随着血糖上升而引起的疾病例如糖尿病和高血糖症的预防、消除或治疗等。这些药品例如以片剂、包衣剂、糖衣剂、硬或软明胶胶囊、液体制剂、乳浊剂或悬浮剂的形态口服给药。本发明的组合物的摄取量没有特殊限制，可以根据剂型以及使用者或患者等摄取者或摄取动物的年龄、体重及症状来适当选择。例如，相对于lkg摄取者的体重或摄取动物的体重，作为有效成分量而每天口服0.001glg、优选为0.001g0.5g、更优选为0.005g0.1g的金合欢树皮多酚量，可以获得优异的降血糖作用，因而优选。摄取时间可以根据使用者或患者的年龄、症状任意设定。以下，列举实施例更详细地具体说明本发明，但本发明不限于这些。以下，列举制造例、试验例、掺和例来更详细地具体说明本发明，但本发明不限于这些。特别是这里虽然未将本发明的金合欢属树皮分为外皮和内皮来示出实施例，但也可以将外皮从内皮分离而分别使用。在以下的制造例、试验例等中，将本发明的各金合欢用各自学名后的括号内所示的号来表示。例如，将学名AcaciameamsiiDeWild.的金合欢记作金合欢No.l。学名AcaciamearnsiiDeWild.(No.1)、学名AcaciamangiumWilld.(No.2)、学名AcaciadealbataLink(No.3)、学名AcaciadecurrensWllld.(No.4)、学名AcaciapycnanthaBenth.(No.5)。另外，％在没有特殊说明的情况下表示重量％。金合欢树皮粉末的制造例1将金合欢No.l的树皮干燥至含水率为20%以下，将该干燥树皮用锤式粉碎机粉碎成1.6mm以下(过10目筛(泰勒Tyler))的粉末，然后再用振动筛分级，得到63pm以下(过250目筛)的微粉。同样操作，将其余4种金合欢No.25的树皮粉碎，分别得到63pm以下的微粉。因种类不同，过250目筛的微粉的收率多少存在差异，但均得到了目标微粉。金合欢树皮提取物的制造例2将本发明的各金合欢No.15的树皮分别干燥至含水率为20%以下，将该干燥树皮用锤式粉碎机粉碎至1.6mm以下的粉末后，在该干燥粉碎树皮100g中加入5倍量的热水，沸腾后提取15分钟，用1(Hmi2(^m的过滤器过滤。将得到的滤液用喷雾干燥器进行喷雾干燥，得到树皮提取物各40g。以下，各树皮提取物记作金合欢No.l5热水提取物。金合欢树皮提取物的制造例3将本发明的金合欢树皮干燥至含水率为20%以下，将该干燥树皮用锤式粉碎机粉碎至1.6mm以下的粉末后，在该干燥粉碎树皮100g中加入5倍量的乙醇，一边沸腾回流一边提取15分钟，用10pm2(nim的过滤器过滤。从得到的滤液将乙醇蒸发，将浓縮液用封闭式喷雾干燥器进行喷雾干燥，得到树皮提取物(以下记为金合欢No.l乙醇提取物)40g。同样操作，得到金合欢No.15的乙醇提取物。金合欢树皮提取物的制造例4在制造例2中得到的金合欢热水提取物10g中加入3倍量的乙醇，一边沸腾回流一边提取15分钟，用10pm2(^m的过滤器过滤。从得到的滤液将乙醇蒸发，在其中加水后冷冻干燥，得到9g提取物(以下记为金合欢No.l热水提取物乙醇馏分)。同样操作，得到金合欢No.15的热水提取物乙醇馏分。试验例1抑制血糖上升试验(1)1.试验方法向II型糖尿病模型小鼠(C57BLKS/JIar-+Leprdb/+Leprdb、雄、7周龄)给予28天含有5%制造例2所述的金合欢No.l热水提取物的饲料。对照组则给予市售的普通饲料。在给药开始前以及给药最后一天的次日，测定血糖、尿糖以及血桨中的胰岛素量。在测定日的前一天使小鼠绝食。血糖值和尿糖值用自由式橘生测糖仪(freestylekisseimeter)(C-D036-01014、橘生药品工业株式会社)来测定。胰岛素量用胰岛素-小鼠-T(日本SHIBAYAGI株式会社)来测定。得到的各测定值用平均值士标准误差来表示。在与对照组的显著性差异检验中，当通过F检验确认分散具有一致性时，采用Student的t检验，当分散没有一致性时，采用AspinWelch的t检验。显著水平用5%和1%表不。2.试验结果结果如下表1和2所示。所有例子中均未见死亡和一般状态异常。表i血糖值和尿糖值的变化<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>()表示与对照组相比的减少率(％)。**是与对照组的值的比较。PO.Ol。表2胰岛素量的变化<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>()表示与对照组相比的增加率。*是与对照组的值的比较。P<0.05。由上述结果可知，金合欢树皮多酚能使血糖值下降，具有抑制因糖尿病引起的血糖上升的效果，还能减轻糖尿病的症状。试验例2抑制血糖上升试验(2)1.试验方法向II型糖尿病模型小鼠(BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb/Jcl雄、7周龄)分别给予28天分别含有0.5%、1.5%、以及5.0%的制造例2所述的金合欢No.l热水提取物的伺料。对照组则给予市售的普通饲料。与试验例l同样操作，测定各项目。另外，在给药开始前、给药开始后第14天以及给药最后一天的次日测定血糖和尿糖。另外，每周测一次一周的摄水量、摄饵量，分别算出每天的量。在给药最后一天的次日，用免疫抑制比浊法来测定糖化血红蛋白量。得到的各测定值用平均值士标准误差来表示。关于与对照组的显著性差异检验，采用Dunnett多重比较检验。显著水平用5%和1%表示。2.试验结果结果如下表37所示。所有例子中均未见死亡和一般状态异常。表3摄饵量(g/日)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*:与对照组的值的比较。P<0.05。**:与对照组的值的比较。PO.Ol。表4摄水量(mg/日)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>()表示与对照组比较的减少率(％)。**:与对照组的值的比较。PO.Ol。表5血糖值(mg/dl)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>()表示与对照组比较的减少率(％)。*:与对照组的值的比较。P<0.05。**:与对照组的值的比较。P<0.01。表6尿糖值(mg/dl)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>()表示与对照组相比较的减少率(％)。*:与对照组的值的比较。显示P0.05。**:与对照组的值的比较。显示PO.Ol。表7胰岛素和糖化血红蛋白<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>()对于胰岛素而言表示与对照组相比较的增加率(％),对于糖化血红蛋白而言表示与对照组比较的减少率(％)。**:表示与对照组的值的比较。显示PO.Ol。由上述结果可知，从胰岛素值的增加以及摄水量、血糖值、尿糖值及糖化血红蛋白值的减少依存于金合欢树皮No.l热水提取物的给予量来看，通过摄取金合欢树皮多酚，能减轻糖尿病的症状即低胰岛素血症、多饮、高血糖等症状。试验例3突变诱发性试验根据劳动省告示第77号(1988年9月1日)，实施突变诱发性试验。用156昭/板5000吗/板的用量的样品(制造例2的金合欢No.15热水提取物)进行试验，结果任一菌株的回复突变菌落数均未增加。试验例4微核(micronucleus)试验按照常法，分析体内微核诱发能力的有无。向雄性ICR系小鼠以2000mg/kg、1000mg/kg及500mg/kg的日用量间隔24小时口服给予2次金合欢No.l热水提取物，在最终给予24小时后，制作微核标本。金合欢No.l热水提取物的任一用量均未显示阳性。同时观察的总多染性红细胞相对于总红细胞的比没有一定的变动，与阴性对照组相比，未见红细胞的增殖抑制。试验例5小鼠急性毒性试验(口服给药)根据OECD(GuidelinesfortheTestingofChemicals401，1987)，用ICR系雌雄小鼠进行急性口服毒性试验。其结果是，金合欢No.l热水提取物的LD50值在雄小鼠中为4468mg/kg，在雌小鼠中为3594mg/kg。对制造例2的金合欢No.25热水提取物进行上述试验，得到同样的结果。试验例6大鼠反复给药毒性试验(口服给药)根据常法，用大鼠进行13周反复给药毒性试验。向Sic:SD大鼠的雌雄大鼠给予含有0.5%、1.5%以及5.0%金合欢No.l热水提取物的混合饲料。其结果是，没有大鼠死亡的例子。在包含一般状态的检査中未见异常。试验例7人单次给药试验让32岁43岁的健康成年男性5名摄取1500mg(12片下述掺和例4的片剂)金合欢No.l热水提取物，在摄取前'摄取3小时后'摄取8小时后'摄取24小时后.摄取1周后，实施一般检査.血液学检査'血液生化学检查'尿检，没有成为临床问题的检测值的变动。也没有与片剂相关的有害现象。试验例8人4周连续给药试验让23岁44岁的健康成年男性25名分别摄取4周750mg/日(6片掺和例4的片剂)以及1000mg/日(8片掺和例4的片剂)的金合欢No.l热水提取物。在各组的摄取前，摄取2周后，摄取4周后'摄取结束2周后，实施一般检查、血液检查、尿检。没有有问题的检测值的变动。也没有有害现象。掺和例1内服制剂的制备使用制造例4的金合欢树皮热水提取物乙醇馏分，按下述所示的组成，制备内服制剂。制造例4的提取物馏分乳糖玉米淀粉微晶纤维素聚乙烯吡咯烷酮1.0(质]30.060.08.01.0:%)淀粉共计100.0掺和例2宠物食品的制备使用制造例2的金合欢树皮热水提取物，按下述所示的组成制备宠物备口艮叩o制造例2的提取物1.0(质量％)88.05.0食盐2.5鸡蛋3.0调味料_QJ_共计100.0掺和例3片剂(点心)的制备使用制造例4的金合欢树皮热水提取物乙醇馏^制备片剂(点心)。按下述所示的组成制造例4的提取物馏分柠檬酸指奶粉香料糖粉共计1.0(质]1.015.00.520.061.5100,0^%)掺和例4片剂的制备使用制造例2的金合欢树皮No.l热水提取物，按下述所示的组成制备片剂。制造例2的金合欢树皮No.l热水提取物125(mg)蔗糖酯9乳糖_Ij^_共计300.0工业上利用的可能性本发明的降血糖组合物可以作为伴随血糖上升而产生的疾病的消除和/或预防和/或治疗用的药品或非药品、或健康食品、健康补助食品、特定保健用食品或营养补助食品等食品或动物饲料使用。作为上述伴随血糖上升而产生的疾病，除i型及n型糖尿病等糖尿病以及高血糖症以外，还可以例示由这些糖尿病和高血糖症引起的疾病，例如糖尿病性高脂血症、糖尿病性骨质疏松症、糖尿病引起的体重减少症状、糖尿病引起的血中矿物质浓度变化的症状、麻痹或疼痛等糖尿病性神经障碍、白内障、动脉硬化症、末梢血流障碍、足坏疽等糖尿病坏疽、糖尿病性视网膜病、或糖尿病肾病等并发症等。特别是由于本发明的组合物能抑制血糖的上升，因此认为能预防高血糖症、进而预防糖尿病，因而能在健康食品和特定保健用食品中使用。权利要求1.一种降血糖组合物，其特征在于，含有来自金合欢属树皮的物质。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，金合欢属树皮是从由AcaciameamsiiDeWild.、AcaciamangiumWilld.、AcaciadealbataLink、AcaciadecurrensWilld.以及AcaciapycnanthaBenth.构成的组中选择的至少1种树皮。3.根据权利要求1所述的组合物，其中，金合欢属树皮是AcaciameamsiiDeWild,或AcaciamangiumWilld.的树皮。4.根据权利要求13中任一项所述的组合物，其中，来自金合欢属树皮的物质是金合欢属树皮的提取物。5.根据权利要求13中任一项所述的组合物，其中，来自金合欢属树皮的物质是金合欢树皮多酚。6.根据权利要求5所述的组合物，其中，金合欢树皮多酚是縮合型丹宁。7.根据权利要求6所述的组合物，其中，縮合型丹宁的分子量为5003000。8.根据权利要求6或7所述的组合物，其中，縮合型丹宁是以黄烷-3-醇为基本骨架的黄烷醇类的聚合物。9.根据权利要求18中任一项所述的组合物，其中，相对于每lkg摄取者的体重或摄取动物的体重，作为有效成分量而每天经口摄取0.001glg的金合欢树皮多酚。10.根据权利要求19中任一项所述的组合物，其为食品。11.根据权利要求19中任一项所述的组合物，其为动物用词料。12.根据权利要求19中任一项所述的组合物，其为药品。13.根据权利要求19中任一项所述的组合物，其为非药品。全文摘要本发明提供即使长期服用也无需担心有副作用等的、具有优异的降血糖作用的组合物。本发明的降血糖组合物的特征在于含有来自金合欢属树皮的物质。文档编号C07D311/62GK101505778SQ20068005559公开日2009年8月12日申请日期2006年8月10日优先权日2006年8月10日发明者中本祐昌,小野启子申请人:株式会社沃达王