专利名称：合成手性β-芳基-γ-氨基丁酸类化合物的新方法
技术领域：
本发明属于对应体选择性催化合成领域，更具体涉及一种结构式I的手性(3-芳基-y-氨基丁酸类化合物(巴氯芬衍生物)的新颖、简 易合成方法。
背景技术：
巴氯芬(baclofen，氯苯氨丁酸)是一种^氨基丁酸(GABA)的衍生 物，为作用于中枢神经系统脑和脊髓的骨骼肌松弛剂、镇静剂。 一般 认为，GABA在人体中枢神经系统脑和脊髓中含量4艮高，比脑内单胺 类如儿茶酚胺、去曱肾上腺素、多巴胺等高出1000多倍，其中以中脑 黑质和苍白球中含量最高，脑内约有20 ~ 40%的突触以GABA为递质。 GABA是中枢神经系统脑和脊髓中主要的抑制性递质，但它不能透过 血脑屏障。GABA通过p碳原子接上对位氯苯基(p-chlorophenyl )即 变为巴氯芬，从亲水性物质变为亲脂性，从而能透过血脑屏障。巴氯 芬的主要作用是激动GABAp受体，通过突触抑制兴奋性氨基酸如天门 冬氨酸、谷氨酸的释放，并使神经元内K+、 Ca^离子外流，产生超极 化作用，降低单突触性与多突触性反射的传递，促使中间神经元活动 的正常，减少oc运动神经元的活动，从而緩解锥体束受损引起的骨骼 肌痉挛状态。降低肌张力，促进运动功能恢复。近十年来，巴氯芬的临床应用得到很大进展。主要用于脑卒中后 偏瘫、脊髓损伤后截瘫和多发性硬化等疾病引起的中枢性痉挛性瘫痪 等的临床治疗。也能明显改善胃食管反流性疾病的症状，有效緩解儿童肌张力障碍，治疗中枢性顽固性呃逆和脊髓损伤后的排尿功能障碍。 因此，巴氯芬以及巴氯芬类化合物的市场需求也逐步增多。巴氯芬分子中含有一个手性碳，尽管用于临床的药物为消旋体分子，但目前研究表明，(-)-(R)-巴氯芬是产生药效的主要分子，其S-对应体并没有药效。因此，针对(R)-巴氯芬的手性合成研究报道很多。 这些合成方法包括1 )采用手性原料引入手性碳(a、 M. Hayashi， K. Ogasawara, //eterac少c/es 2003， 59， 785; b、 S. Yoshifuji, M. Kaname， CT em.户/ ar附.Bw〃. 1995， 43， 1302; c、 C. Herdeis， H. R Hubmann， T^ra/zei/ra":」矽mwe^y 1992， 3, 1213.); 2)通过手性辅助试剂，立体 控制合成某种对应体富集的产物(a、 A. Armstrong, N. J. Convine, M. E. h'"， S少"/e" 2006, 1589; b、 D. Enders， O. Niemeier, //故racyc/as 2005， 66, 385; c、 P. Camps, D. Munoz-Torrero, L. Sanchez, 7^ra/^raw: 勿mw, 2004， 15, 2039; d、 E. Licandro, S. Maiorana, C. Baldoli, L. Capella， D. Perdicchia， ！Te/ra/7e<irawz y^ymm欲y 2000， 11， 975; e、 R Resende, W. P. Almeida, F. Coelho, 7^ra/2edraw.. A戸附e ;3; 1999， 10, 2113; f、 N. Langlois， N. Dahuron, H.-S. Wang, r&raW謂1996， 52， 15117; g、 A. Schoenfelder, A. Mann， S. Le Coz, ^"/w 1993, 63.); 3)借 助外界手性环境诱导手性拆分，包括化学方法和酶方法(a、 S. Bellemin-Lapo皿az, J. Tweddell, J. C. Ruble, F. M. Breitling, G. C. Fu, CZ em. Co國肌2000, 1009; b、 F. Felluga, V. Gombac, G. Pitacco， E. Valentin, T^ra/^raw: 2005， 16, 1341; c、 C. Mazzini， J.Lebreton， V. Alphand, R. Furstoss， Tfef/^/zet/row1997, 38, 1195; d、 E. Brenna， N. Caraccia, C. Fuganti， D. Fuganti, P. Grasselli, 7^ra/za/raM: 1997， 8， 3801; e、 R. Chenevert， M. Desjardins， Gm / CTzem.1994, 72， 2312; f、 R. Chenevert， M. Desjardins， r"ra/^訓Z成1991， 32, 4249.); 4)利用手性有机金属试剂或手性有机试剂，对应体选择性催 化反应(a、 A. S. Paraskar, A. Sudalai, r"ra/^画2006, 62, 4907; b、 T, Nemoto， L. Jin, H. Nakamura, Y. Hamada， 7fefn3/zairow2006, 47, 6577; c、 J.-M. Becht， O. Meyer， G. Helmchen, 一Ae^ 2003, 2805; d、 O. Belda, S. Lundgren, C. Moberg, 2003, 5, 2275; e、 V. V.Thakur， M. D. Nikalje, A. Sudalai, 7^ra/ze6 raw.' A拜膨^y 2003， 14, 581; f、 M. R Doyle, W.画H. Hu, C7 ra/& 2002， 14， 169; g、 C. Baldoli， S. Maiorana, E. Licandro, D. Perdicchia, B. Vandoni, 7^ra/ e(iraw.. 2000, 11, 2007; h、 T. Okino， Y. Hoashi, T. Furukawa， X. Xu， Y. Takemoto， /」w. Ozem. & c. 2005, 127， 119; i、 E.丄Corey, F.-Y. Zhang, Og. 2000,2,4257)。然而，这些方法要么合成路线繁瑣、要么起始原料不 易得，造成制备成本较高，不适合大规模工业化生产。发明内容针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种合成步骤 少、原料价廉易得的手性P-芳基卞氨基丁酸类化合物(巴氯芬衍生物) 合成方法。本发明提供一种具有如下结构式r所示结构的手性p -芳基-y -氨基丁酸类化合物的合成方法r或s其中，芳香基Ar为取代或未取代的苯基、取代或未取代或被苯基 并合的杂环基、取代或未取代的萘基或取代或未取代的联苯基，其中 所述的取代可以是1-4个选自卣素、Cl-C6直链或支链烃基、羟基、 Cl-C4烷氧基、Cl-C4不饱和烃氧基、羧基、酯基、Cl-C6羧基烷氧基、 Cl-C6酯基烷氧基、Cl-C6羧基烷基、Cl-C6酯基烷基、氰基、硝基、 氨基、羟曱基、三氟甲基、三氟曱氧基、巯基、Cl-C4酰基和Cl-C4 烷酰氧基中的基团所取代；所述杂环基含有l-3个选自氧、硫和氮中的杂原子；更优选，所述芳香基Ar为取代或未取代的苯基、取代或未取代的 呋喃基或取代或未取代的萘基，其中所述的取代可以是1-2个选自卤 素、硝基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷酰氧基中的基团所取代；更进一步优选，所述芳香基Ar为苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、 3-氟苯基、2-硝基苯基、4-曱氧基苯基、3-曱氧基苯基、2-曱氧基苯基、 3-曱氧基-4-乙酰氧基苯基、呋喃-2-基或萘-l-基；本发明的制备方法以廉价易得的硝基曱烷和3-芳基丙烯醛为原 料，分别经迈克尔加成、醛氧化和硝基还原三步反应，制得巴氯芬类 目标化合物，目标化合物的通式为(I);具体步骤为1)、在苯甲酸和催化量的(R) -二苯基吡咯烷三曱基硅醚存在下， 硝基曱烷与3-芳基丙烯醛在醇类溶剂中反应得到(R) -P-芳基卞硝基 丁醛；或者在苯曱酸和催化量的(S) -二苯基吡咯烷三曱基硅醚存在 下，硝基曱烷与3-芳基丙烯醛在醇类溶剂中反应得到(S)-(3-芳基个 硝基丁醛；2) 、步骤1 )制得的R型或S型P-芳基-Y-硝基丁醛经醛氧化后得 到其对应手性的R型或S型p-芳基-，硝基丁酸；3) 、将步骤2)制得的R型或S型卩-芳基卞硝基丁酸经硝基还原 反应后制得目标化合物R型或S型P-芳基-Y-氨基丁酸。反应流程图如下所示:
<formula>formula see original document page 9</formula>更具体地，在该制备方法步骤l)中，所用原料3-芳基丙烯醛(其 中芳基的定义如上)均购自国药集团化学试剂有限公司和北京百灵威 化学技术有限公司；(R)或(S)-二苯基吡咯烷三曱基硅醚参考文献(M, Marigo， T. C. Wabnitz, D. Fielenbach, K. A. Joergensen,CTz柳./wf.五d. 44, 2005, 794),由(R)或(S)-二苯基吡咯烷醇和三氟甲磺酸三曱基硅酯制备(均 购自北京百灵威化学技术有卩艮公司)；3-芳基丙烯醛与硝基甲烷的摩尔比为1 : 1 ~ 1 : 5，并优选1 : 1 ~ 1 : 3;所述苯曱酸的用量为相对于3-芳基丙烯醛1~20%当量；所述催化 剂(R)或(S)-二苯基吡咯烷三曱基硅醚的用量为相对于3-芳基丙烯醛 1 ~20%当量；并且在该步骤1 )反应中，反应温度为-5 ~ 5 。C,反应时间为5~40 小时，优选为15小时；所用的醇类溶剂可以为曱醇、乙醇、丙醇或异 丙醇，并优选乙醇。该步反应收率65°/。~82%,对应体选择性为 96% 99%。在所述步骤2)中，将步骤l)制得的(R)或(S)-P-芳基卞硝基丁醛 溶于乙腈中，冷至0°C，剧烈搅拌下，加入磷酸二氢钾和过氧化氢水 溶液，随后加入亚氯酸钠的水溶液，得到的混合物自然升温至室温搅 拌1 ~ 10小时，高收率(90% )制得醛氧化产物(R)或(S)-(3-芳基个硝基丁酸(rwv)。在所述步骤3)中，步骤2)制得的(R)或(S)-p-芳基卞硝基丁酸溶 于曱醇中，Raney镍加压催化氢化还原硝基成氨基，制得目标化合物(R) 或(S)-P-芳基卞氨基丁酸(I),该步骤3 )反应温度为20 ~ 40 。C,反应 时间为20~40小时。本发明制备方法与现有巴氯芬类化合物合成路线相比，反应步骤 大大缩短，反应条件温和可控。极大地降低了巴氯芬类药物的合成成 本。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于 说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实验中所用试剂及溶剂除另有说明以外，均为购买，使用均按反应具体情况处理。样品的分析数据由以下4义器测定氢i普和石复潜由Bruker Avance 400型核》兹共振仪 测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm，耦合常数单位为Hz;质谦 由新墨西哥大学 (University of New Mexico ， USA)质谱中心测定。 柱层析用硅胶200-300目(青岛海洋化工厂生产)；TLC硅胶板为烟台 化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板。实施例1(R)-3-(4-氯笨基)-4-硝基-丁醛(IIa)将0.183克硝基曱烷，0.166克(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛，0.024克苯 曱酸和0.065克(R)-二苯基吡咯烷三甲基硅醚溶于2毫升乙醇中，0°C 下搅拌反应15小时，粗产物经柱层析(洗脱液为乙酸乙酯石油醚= 1: 4)分离制得(R)-3-(4-氯苯基)-4-硝基丁醛(IIa),收率(73%)， 'HNMR (500廳z, CDC13): 9.70 (s, 1H), 7.32 (d, 2H; /= 8.5 Hz)， 7.18 (d, 2H; / = 8.0 Hz)， 4.57-4.69 (m， 2H), 4.05-4.07 (m， 1H), 2.94 (d, 2H; / = 6.5 Hz); HPLC (Chiralpak AS國H, z.PrO藍exanes = 30〃0， flow rate = 0.5 mL/min， 入- 210 nm): tmajor = 40.09 min， tminor= 32.08 min， ee = 96%; [a]D25= +11.5 (c=1.0 in CHC13)。实施例2(S)-3-(4-氯苯基)-4-硝基-丁醛(Ilia)将(R)-二苯基吡咯烷三曱基硅醚替换成(S)-二苯基吡咯烷三曱基硅醚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1,得(S)-3-(4-氯苯基)-4-硝基丁醛(IIIa)，收率(75%), 'H丽R(500MHz，CDCl3):9.71 (s， 1H), 7.32 (d, 2H; /= 8.5 Hz), 7.18 (d, 2H; J = 8.0 Hz), 4.57-4.69 (m, 2H), 4.05-4.08 (m， 1H)， 2.94 (d， 2H; /= 7.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 198.2, 136,7， 129.4, 128.8， 79.1， 46.3, 37.3; HPLC (Chiralpak AS-H, /-iV(9///hexanes = 30〃0， flow rate = 0.5 mL/min,入=210 nm): t—r = 31.64 min, tminor = 43.79 min， ee = 97%; [a〗D25 - -11.7 (c = 1.0 in CHC13)。实施例3(S)-3-(4-硝基苯基)-4-硝基-丁醛(Illb)将(E)-3-(l氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(t硝基苯基)丙烯醛，其余 所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得(S)-3-(4-硝基苯基)-4-硝基丁 醛(Illb )，收率72%。 & NMR (500 MHz, CDC13): 9.74 (s, 1H), 8.22 (d， 2H; /= 8.5 Hz), 7.45 (d， 2H; J= 8.5 Hz), 4.65-4.79 (m, 2H)， 4.21-4,23 (m， IH)， 3.04 (d， 2H; /= 7.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 197.5， 147.6: 145.7， 128.6, 124.3， 78.4, 46.1， 37.5; [a]D25 = +7.2 0 = 1.0 in CHC13). ee = 99%。实施例4(S)-3-(3-氟苯基)-4-硝基-丁醛(Hie)<formula>formula see original document page 13</formula>将(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替换成@)-3-(3-氟苯基)丙烯醛，其余所 需原料、试剂及制备方法同实施例2，得(S)-3-(3-氟苯基)-4-硝基丁酪 (IIIc )，收率80%。H NMR (500 MHz, CDC13): 9.72 (d， 1H; /= 5.5 Hz)， 7.26-7.34 (m, 1H), 6.94-7.03 (m， 3H)， 4.60-4.70 (m, 2H), 4.07-4.11 (m, 1H), 2.95 (d， 2H; /= 7.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 198.3， 164.0: 162.0， 140.8, 140.7， 130.8， 130.7, 123.1, 115.2, 115.0, 114.6， 114.4， 79.0, 46.2, 37.5; HPLC (Chiralpak AS-H, z-/V6>77/hexanes = 30/70, flow rate = 0.5 mL/min, X = 210 nm): t—r = 39.05 min， tminor= 60.55 min， ee = 95%; [a]D25 = -11,8 (c = 2.0 in CHC13)。实施例5(S)-3-(2-硝基苯基)-4-硝基-丁醛(Hid)<formula>formula see original document page 13</formula>将(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(2-硝基苯基)丙烯醛，其余 所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得(S)-3-(2-硝基苯基)-4-硝基丁 醛(IIId )，收率65%。 'H NMR (500 MHz, CDC13): 9.73 (s, 1H), 7.92 (d,1H; /= 8.0 Hz), 7.61 (t, 1H; /= 7.5 Hz), 7.48 (t, 1H; /= 7.5 Hz), 7.40 (d， 1H; /= 8.0 Hz), 4.83 (d， 2H; /= 6,5 Hz)， 4.61-4.64 (m, IH)， 3.11 (d, 2H; / =7.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDC13): 5 198.0, 133.4， 129.0， 128.6， 125.4， 77.8, 45.8, 32.7; HPLC (Chiralpak AS-H， z.-/V(9///hexanes = 30/70， flow rate = 0.5 mL/min，入=210 mn): t—r = 61.93 min, tminor= 81.56 min, ee - 97o/o; [a]D25 = -1.8 (c = 1.0 in CHC13)。实施例6(S)-3-(4-甲氧基苯基)-4-硝基-丁醛(IIIe)将(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(l甲氧苯基)丙烯醛，其余 所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得(S)-3-(4-曱氧苯基)-4-硝基丁 醛(IIIe )，收率70%。 ！H NMR (500 MHz, CDC13): 9.69 (s, IH)， 7.14 (d, 2H; J= 8.5 Hz), 6.87 (d, 2H; 8.5 Hz), 4.57-4.66 (m， 2H), 4.01-4.04 (m, 1H), 3.78 (s, 3H)， 2,91 (d, 2H; /= 7.0 Hz); 13C固R (125 MHz， CDC13): S 198.9， 159.3, 130.0, 128.4， 114.6， 79.7， 55.2， 46.5， 37.3; [a]D25= -11.2 (c = 1.0 in CHC13). ee = 99%。实施例7(S)-3-(3-曱氧基苯基)-4-硝基-丁醛(IIIf)将(E)-3-(l氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(3-曱氧苯基)丙烯醛，其余 所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得(S)-3-(3-甲氧苯基)-4-硝基丁 醛(IIIf),收率76%。 & NMR (500 MHz， CDC13): 9.70 (d， 1H), 7.24-7.31 (m， 1H)， 6.76-6.82 (m, 3H)， 4.61-4.68 (m, 2H), 4.04-4.06 (m, 1H), 3.83 (s, 3H)， 2.91-2.98 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 198.7， 160.1， 139.7， 130.3， 119.4， 113.6， 113.0, 79.3， 55.2， 46.4, 38.0; HPLC (Chiralpak AS-H, ZPrOH/hexanes = 30〃0, flow rate = 0.5 mL/min， X = 210 nm): t— =51.50 min， tminor= 64.45 min， ee = 96%; [a]D25 = -5.9 (c = 2.0 in CHC13)。实施例8(S)-3-(2-曱氧基苯基)-4-硝基-丁醛(IIIg)将(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(2-曱氧笨基)丙烯醛，其余 所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得(S)-3-(2-曱氧苯基)-4-硝基丁 醛(nig),收率70%。 ！H NMR (500 MHz， CDC13): 9.69 (s, IH)， 7.25-7.28 (m， 1H), 7.15 (d， 1H; /= 6.5 Hz)， 6.88-6.93 (m, 2H)， 4,70-4.76 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 1H), 3.86 (s, 3H)， 3.00 (dd, 2H; /= 4.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDC13): 3 199.6， 157.1, 129.3， 121.0， 111.1， 77.8， 55.3， 45.0, 34.7; HPLC (Chiralpak AS-H, /PrOH/hexanes = 30/70, flow rate = 0.5 mL/min，入=210 nm): tmaJOT - 43.61 min, tminor= 58.15 min, ee = 97%; [a]D。= -3.9 (c= 1.0inCHCl3)。实施例9(S)-3-苯基-4-石肖基-丁醛(IIIh)将(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-苯基丙烯醛，其余所需原 料、试剂及制备方法同实施例2,得(S)-3-苯基-4-硝基丁醛(IIIh)，收 率82%。 NMR (500廳z， CDC13): 9.69 (s， 1H), 7.22-7,35 (m， 5H), 4.60-4.69 (m, 2H), 4.06-4,08 (m, 1H), 2.94 (d, 2H; /= 3.5 Hz); 13C薩R (125 MHz, CDC13): S 198.8, 138.2, 129.2, 128.1, 127.4, 79.4, 46.4， 37.9; HPLC (Chiralpak AS画H, /PrOH/hexanes = 20/80， flow rate = 0.5 mL/min， X = 210 nm): tmajor = 58.96 min， tminor= 64.05 min， ee = 97%; [a]D25= -7.8 (c = 2.0inCHCl3)。实施例10(s)-3-(3-曱氧基4-乙酰氧基苯基M-硝基-丁醛(mi)将(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替换成(￡)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基) 丙烯醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2,得(S)-3-(3-曱氧基-4-乙酰氧基苯基)-4-硝基-丁醛(IIIi)，收率65%。 & NMR (500 MHz, CDC13): 9.70 (s， 1H)， 6.99 (d, 1H; / = 8.0 Hz)， 6.78-6.82 (m， 2H)， 4.60-4.68 (m, 2H)， 4.05-4.08 (m， 1H)， 3.82 (s， 3H), 2.94 (dd, 2H; /= 5.0 Hz)， 2,29 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 198.6, 168.8, 151.5, 139.5, 137.1, 123.4, 119.1， 112.0， 79.1, 56.0, 46.5, 37.7, 20.6; HPLC (Chiralpak AS-H, /PrOH/hexanes = 30/70, flow rate = 0.5 mL/min,入=210，《nm): t—r = 57.99 min, tminor= not observed, ee — 99%; [a〗。=+1.0 (c — 2.0inCHCl3)。实施例11(S)-3-(呋喃-2-基)-4-硝基-丁醛(IIIj)将(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替换成(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯醛，其余所 需原料、试剂及制备方法同实施例2，得(S)-3-(呋喃-2-基)-4-硝基-丁醛 (IIIj),收率68%。 ！H NMR (500 MHz, CDC13): 9.97 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.89-4.91 (m, 2H), 4.38-4.41 (m， 1H), 3.11-3.23 (m， 2H); 13C雨R (125 MHz, CDC13): 5 198.4, 151.0, 142.5， 110.5, 107.4, 43.9, 31.8; [a]D25= -6.2 (c = 2.0 in CHC13). ee = 96%。实施例12(S)-3-(萘-l-基)-4-硝基-丁醛(ink)<formula>formula see original document page 18</formula>将(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替换成(￡)-3-(萘-1 -基)丙烯醛，其余所需 原料、试剂及制备方法同实施例2，得(S)-3-(萘-l-基)-4-硝基-丁醛 (IIIk),收率70%。 NMR (500 MHz， CDC13): 9.71 (s， 1H)， 8.15 (d， 1H; / =8.5 Hz), 7.89 (d, 1H; /= 8.5 Hz), 7.80 (d， 1H; 8.0 Hz)， 7.62 (t, 1H; / =7.0 Hz), 7.54 (t， 1H; /= 7.5 Hz), 7.42 (t， 1H; /= 8.0 Hz), 7.33 (d, 1H; / =7.0 Hz)， 4.98-5.00 (m， 1H)， 4.72-4,82 (m, 2H), 3.12 (d， 2H; J= 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 198.8, 134.2， 133.9， 130.8, 129.4, 128.8, 127.1, 126.2, 125.3， 123.9， 122,0, 78.9， 46.3, 32.5; [a〗D25= +22.1 (c = 2.0 inCHCl3)。 ee = 96%。实施例13(R)-3-(4-氯苯基)-4-硝基-丁酸(IVa)<formula>formula see original document page 18</formula>将0.04克IIa溶于2毫升乙腈中，冷至0°C ，剧烈搅拌下，加入0.02 克磷酸二氢钾的水溶液1毫升和26微升30%的双氧水，接着加入0.05 克亚氯酸钠的水溶液2毫升，得到的反应液自然升温至室温搅拌2小 时。反应液用硫代硫酸钠淬灭，硫酸氢钾酸化，二氯曱烷萃取，无水 硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得(R)-3-(4-氯苯基)-4-硝基-丁酸(IVa)， 收率90%。 NMR (500 MHz, CDC13):7.32 (d， 2H; /= 8.0 Hz), 7.17 (d，2H; /= 8.5 Hz), 4.58-4.72 (m, 2H)， 3.94-3.97 (m, 1H), 2.79-2.82 (m， 2H); 13C NMR (125固z， CDC13): 5 175.8, 136.4, 134.2, 129.4, 128.7， 79.0, 39.2,37.1; [ot]D25 =+10.4 (c= 1.0 in CHC13)。实施例14(S)-3-(4-氯苯基)-4-硝基-丁酸(Va) 02N、 o将IIa替换成IIIa，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13， 得(S)-3-(4-氯苯基)-4-硝基-丁酸(Va),收率90%。 ！H和"CNMR谱图 数据与IVa—致，[ot]D25 = -ll.l(c=1.0inCHCl3)。实施例15(R)-3-(4-氯苯基)-4-氨基-丁酸(la)将0.088克IVa和0.2克Raney镍(50°/。水溶液)溶于15毫升曱醇 中，5个大气压，室温搅拌下催化氢化24小时。反应液用3.6毫升0.1 M氢氧化钠调至^威性，抽滤，滤液被减压蒸除溶剂，残余物溶于0.5 毫升2M盐酸中，乙酸乙酯洗去不溶物，用1 M氢氧化钠调pH-7.5, 抽滤，水洗得目标物(R)-3-(4-氯苯基)-4-氨基-丁酸(Ia) 0.071克，收率 91%。 Mp: 205-208 °C; [a]D25= -1.5 (c = 0.20 in H20); IR (KBr， Amax):3500-2200， 1630， 1570， 1400， 1160 cm-1; 'H NMR (D20+NaOD): <5 2.18 (dd，力-9.0 Hz,力-15.0 Hz, 1H)， 2.33 (dd, ,=7.0 Hz, J^15.0 Hz, 1H), 2.52 (dd,Hz,力-15.0 Hz, 1H), 2.63 (dd， J产6,0 Hz, /2=15.0 Hz， 1H), 2.84 (m， 1H), 7.04 (d， J二8.0 Hz， 2H), 7.15 (d, J-8.0 Hz, 2H); 13C 醒R (D20+NaOD): 3 181.03, 141.46, 131.47, 129.34, 128.46, 46.10, 45.17,42.19。实施例16(S)-3-(4-氯苯基)-4-氨基-丁酸(Ib)将IVa替换成Va,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例15， 得(S)-3-(4-氯苯基)-4-氨基-丁酸(lb)，收率91%。 IR、 ^and"CNMR 语图数据与Ia —致；Mp: 205-208°C; [a]D25 = +1.5 (c = 0.20 in H20)。同样，化合物nib、 nic、 nid、 nie、 nif、 nig、 nih、 im、 nij和 IIIk也可按照实施例13的方法，制得其相应的s型p-芳基卞硝基丁酸，然后按照实施例16的方法，制得其相应的S型j3-芳基个氨基丁酸。产业上利用的可能性本发明揭示的手性(3-芳基个氨基丁酸类化合物的制备方法具有反应步骤简短、条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单、成本低等优点，反应总收率高达53~67%,非常适合工业化大生产。因此， 本发明的合成路线可用于制备巴氯芬类中枢神经系统治疗药物。
权利要求
1、一种具有如下结构式I所示结构的手性β-芳基-γ-氨基丁酸类化合物的合成方法，其中，芳香基Ar为取代或未取代的苯基、取代或未取代或被苯基并合的杂环基、取代或未取代的萘基或取代或未取代的联苯基，其中所述的取代可以是1-4个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4不饱和烃氧基、羧基、酯基、C1-C6羧基烷氧基、C1-C6酯基烷氧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6酯基烷基、氰基、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、C1-C4酰基和C1-C4烷酰氧基中的基团所取代；所述杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子；其特征是，该方法包括如下步骤1)、在苯甲酸和催化量的(R)-二苯基吡咯烷三甲基硅醚存在下，硝基甲烷与3-芳基丙烯醛在醇类溶剂中反应得到(R)-β-芳基-γ-硝基丁醛；或者在苯甲酸和催化量的(S)-二苯基吡咯烷三甲基硅醚存在下，硝基甲烷与3-芳基丙烯醛在醇类溶剂中反应得到(S)-β-芳基-γ-硝基丁醛；2)、步骤1)制得的R型或S型β-芳基-γ-硝基丁醛经醛氧化后得到其对应手性的R型或S型β-芳基-γ-硝基丁酸；3)、将步骤2)制得的R型或S型β-芳基-γ-硝基丁酸经硝基还原反应后制得目标化合物R型或S型β-芳基-γ-氨基丁酸。
2、 如权利要求1所述的手性P-芳基个氨基丁酸类化合物的合成方 法，其特征是，所述芳香基Ar为取代或未取代的苯基、取代或未取代 的呋喃基或取代或未取代的萘基，其中所述的取代可以是1-2个选自卣 素、硝基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷酰氧基中的基团所取代。
3、 如权利要求2所述的手性P-芳基个氨基丁酸类化合物的合成方 法，其特征是，所述芳香基Ar为苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、3-氟 苯基、2-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3-曱氧基苯基、2-曱氧基苯基、3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基、呋喃-2-基或萘-l-基。
4、 如权利要求1-3中任一项所述的手性(3-芳基卞氨基丁酸类化合 物的合成方法，其特征是，3-芳基丙烯醛与硝基甲烷的摩尔比为1 : 1 ~ 1:5;所述苯甲酸的用量为相当于3-芳基丙烯醛1~20%当量；所述催 化剂(R)或(S)-二苯基吡咯烷三曱基硅醚的用量为相当于3-芳基丙烯醛 1 ~20%当量。
5、 如权利要求4所述的手性P-芳基个氨基丁酸类化合物的合成方 法，其特征是，3-芳基丙烯醛与硝基曱烷的摩尔比为1 : 1 ~ 1 : 3;反应 温度为-5~5 。C，反应时间为5 40小时；所用的醇类溶剂为曱醇、乙 醇、丙醇或异丙醇。
6、 如权利要求1-3中任一项所述的手性p-芳基卞氨基丁酸类化合 物的合成方法，其特征是，在所述步骤2)中，将步骤1)制得的(R)或(s)-p-芳基卞硝基丁醛溶于乙腈中，冷至0°C，剧烈搅拌下，加入磷酸二氬钾和过氧化氬水溶液，随后加入亚氯酸钠的水溶液，得到的混合物自然升温至室温搅拌1 ~ 10小时，制得酪氧化产物(R)或(S)-P-芳基 个硝基丁酸。
7、 如权利要求1-3中任一项所述的手性p-芳基个氨基丁酸类化合 物的合成方法，其特征是，在所述步骤3 )中，步骤2 )制得的(R)或(S)-P-芳基个硝基丁酸溶于曱醇中，Raney镍加压催化氢化还原硝基成氨基， 制得(R)或(S)-p-芳基个氨基丁酸。
8、 如权利要求7所述的手性(3-芳基卞氨基丁酸类化合物的合成方 法，其特征是，所述步骤3)反应温度为20-40 。C,反应时间为20~ 40小时。
全文摘要
本发明涉及一种结构式I所示的手性β-芳基-γ-氨基丁酸化合物的新颖、简易合成方法。该方法以手性二苯基吡咯烷三甲基硅醚为催化剂，以廉价的硝基甲烷和3-芳基丙烯醛为原料，在醇类溶剂中，反应5～40小时，高收率(65～82％)、高对应体选择性(96～99％)制得手性β-芳基-γ-硝基丁醛，并以此为关键中间体，再经醛氧化和硝基还原共三步反应制得手性β-芳基-γ-氨基丁酸(巴氯芬类化合物)。本发明与现有巴氯芬类化合物合成路线相比，反应步骤大大缩短，由通常的6～8步减少到3步，反应条件温和可控。极大地降低了巴氯芬类药物的合成成本。
文档编号C07C201/00GK101333168SQ20071004317
公开日2008年12月31日 申请日期2007年6月29日 优先权日2007年6月29日
发明者卫 王, 蒋华良 申请人:华东理工大学;中国科学院上海药物研究所