专利名称：一种制备西司他丁钠的方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种制备西司他丁钠
(Cilastain Sodium Salt)的方 去。
西司他丁钠的化学名为[R-[R S^Z)]]-7[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[ (2，2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸钠，其化学结构如式(I)，分子式为 C12H25N2Na05S，分子量为380.44。西司他丁钠与P-碳青霉烯类抗生素如亚胺 培南(imipenem)配伍使用，能抑制肾脱氢二肽酶对亚胺培南的降解，增加泌 尿道中亚安培南的浓度，从而提高亚胺培南的活性，降低其肾毒性。亚胺培南 /西司他丁钠已作为一种广谱抗菌剂被广泛使用。<formula>formula see original document page 4</formula>目前已有很多关于西司他丁钠制备方法的报道。EP48301 Bl公开了采用 l-溴-5-氯戊垸与格氏试剂(GrignardRx)反应生成7-氯-2-氧代庚酸乙酯后开 始制备西司他丁钠；Donald W. Graham等公开了用1， 3-二噻-2-甲酸乙酯作为 起始反应物制备西司他丁钠(Donald W. Graham等，J.Med. Chem， 1987， 30: 1074)，反应步骤如下
背景技术：
(I)<formula>formula see original document page 5</formula>
通过7-氯-2-氧代庚酸乙酯(III)与(S) -2,2-二甲基环丙甲酰胺反应制备 得式(IV)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸 乙酯。
由于在步骤2制备式(IV)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的反应中，有少量(约10% 13%) E式异构体(E) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯乙酯(W)生成，在步骤3 的反应中E式异构体会进一步降解生成式(VI)化合物(E) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸。
步骤3
<formula>formula see original document page 6</formula>(Vffi)
为了克服上述问题，试图通过酸化结晶或在上述步骤3所得反应溶液中加入半 胱氨酸反应生成式(DO化合物(E) -7- (L-氨基-2-羧乙基)硫-2- ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，然后酸化加热异构去除杂质，但发现式 (V)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸结晶 收率仍然很低，因为在步骤3的反应中生成了副产物(E) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(M)，步骤4的酸化加热进一步致使不明 杂质(XI)和(S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺(XD生成，使得提纯分离的难 度增大，反应过程如下
<formula>formula see original document page 6</formula>分解
酸性劍牛
不明杂质
(XI)
为了解决这个问题，PCT/WO 2006/022511 Al申请公开了以下方法在碱 性条件下水解式(IV)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基) -2-庚烯酸乙酯，将反应溶液pH值调至中性，然后将其用有机溶剂结晶，制备 得到式(XIII)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚 烯酸金属盐，从而除去了式(V)化合物7-氯-2 ((S) -2，2-二甲基环丙基甲酰 胺基)-2-庚烯酸的E式异构体，阻止了下一步反应生成西司他丁 (VI)的E 式异构体杂质；然后将式(XIII)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2，2-二甲基环丙 基甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐与半胱氨酸反应，通过阳离子交换树脂吸附， 氨水洗提，浓縮后加入醇精制得式(XIV)化合物西司他丁铵；将西司他丁铵(X IV)的氢氧化钠溶液通过阳离子交换树脂的碱交换作用制备得到西司他丁钠 (1)，其反应步骤如下<formula>formula see original document page 8</formula>但PCT/WO 2006/ 022511 Al的上述方法中，由于在进行阳离子交换树脂的碱 交换操作过程中，酸碱反应放出的热量会引起西司他丁 (VI)少量分解而降低 产品的收率和纯度；另外，通过西司他丁铵(XIV)制备西司他丁钠(I)的过程操 作繁琐，达不到经济的要求，故仍不是一个较好的工业化生产西司他丁钠(I) 的方法。
发明内容
因此为了弥补现有技术的不足，使得西司他丁钠的制备适合工业化生产， 本发明提供了一种制备西司他丁钠的新方法。
本发明通过以下技术方案实现一种制备化学结构式为(1)，化学名是[R-[R气S^Z)]]-7[(2-氨基-2-羧基乙 基)硫]-2-[[ (2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸钠的方法，包含下述步骤
1) 制备式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2，2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的结晶物；
2) 将式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的结晶物与半胱氨酸或半胱氨酸盐酸盐反应制备式(VI)化合物西司他 丁；
3) 将步骤2)制备的式(VI)化合物西司他丁通过中性大孔吸附树脂纯
化；
4) 将纯化后的式(VI)化合物西司他丁与碱性钠盐溶液反应，制备西司 他丁钠(I)固体；
<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>
其中x为卤原子。
其中步骤1)所述的式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2，2-二甲基环丙 基甲酰基)-2-庚烯酸的结晶物的制备方法包括
a) 将7-X-2-氧代庚酸乙酯与(+)-(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺反应制备式 (XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸；
b) 将步骤a)制备得到得式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2，2-二甲基环 丙基甲酰基)-2-庚烯酸经二氯甲烷和甲苯中结晶得到式(XV)化合物的结晶 物；
其中X为氯或溴。
其中步骤1)所述的式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2，2-二甲基环丙 基甲酰基)-2-庚烯酸的结晶物的制备方法包括
al)将7-X-2-氧代庚酸乙酯与(+)-(S)-2,2-二甲基环丙垸甲酰胺反应制备式 (XV)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸；
bl)将步骤a)制备得到得式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2，2-二甲基环 丙基甲酰基)-2-庚烯酸在二氧六环和环己烷中结晶得到式(XV)化合物的结
晶物;
其中X为氯或溴。
其中所述的中性大孔吸附树脂为HP-10树脂柱，洗脱液是水、甲醇和水的 混合溶液。
其中所述的甲醇和水混合溶液中的甲醇与水的重量比为1: 9。 其中歩骤4)所述的碱性钠盐为氢氧化钠。
上述方法通过结晶制备得高纯度的式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，能够有效阻止式(VI)西司他丁的E式 异构体生成；将西司他丁溶液通过中性大孔树脂提纯，减少了热分解生成其他杂质，从而提高了西司他丁钠(I)的纯度和收率。
具体实施例方式
通过下列实施例进一步描述本发明，使本发明更清晰和更容易理解。
步骤一 (Z) -7-氯-2 ((S) -2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(1￥)的 制备
(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(IV)按照EP 48301 Bl报道的方法用247.8g 7-氯-2-氧代庚酸乙酯(III), 135.6g (+)-S-2,2-二甲基 环丙烷甲酰胺和1.6g对甲苯磺酸在1200mL甲苯中合成，浓縮回收甲苯，得 359.3g棕色粘稠液体，产品不作分离直接用于下一歩反应。
将上一步反应所得359.3g棕色粘稠液体加入600mL乙醇和720g 10%的氢 氧化钠溶液中，加热至45 5(TC，保温搅拌使其反应，HPLC监控反应过程， 约10小时反应完毕；然后加入叔丁基醚洗涤反应液三次，每次加入叔丁基醚 1000mL，弃去有机层，向水层中加浓盐酸酸化，调节pH至3 3.5，加入乙 酸乙酯萃取酸化液三次，每次加入乙酸乙酯的量为1000mL，弃出水层，向乙 酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓縮滤液并回收乙酸乙酯，获 得312.2棕色粘稠液体。
步骤二 (Z) -7-氯-2 ((S) -2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸固体(^) 的制备，可以有以下两种方法-.
方法一 室温下将200g (Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基) -2-庚烯酸(IV)的棕色粘稠液体溶于500mL 二氯甲烷中，然后加入1350mL 甲苯，搅拌均匀后将所得溶液置于O"C静止12小时，收集溶液中析出的大量 固体，真空干燥，得白色(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(IV)固体98.5g。同时将结晶后得母液减压浓縮至恒重，得85g棕色 粘稠溶液，依照上述方法，在室温下将85g棕色粘稠溶液加入200mL二氯甲 烷和500mL甲苯，0。C下冷冻12小时，收集溶液中析出的固体，真空干燥， 得到白色(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(1￥)固体 19.2g。前后两次共获得(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(IV)固体117.7g， HPLC测定其纯度为98.7%，收率为56%。
方法二回流下将200g含(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(IV)的棕色粘稠液体溶液600mL 二氧六环中，然后加入1260mL环己 烷，搅拌均匀后将所得溶液置于室温下静置12小时，收集析出的大量固体， 真空干燥，得白色(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸 (IV)固体123.5g， HPLC测定其纯度为98.7X，收率为59%。 步骤三西司他丁(VI)的制备
冰浴下，将164.3g白色(Z) -7-氯-2 ((S) -2，2-二甲基环丙基甲酰胺基) -2-庚烯酸(^)固体加入1200g 10%的氢氧化钠溶液中，控制温度低于或等于 10°C，搅拌并通入氮气，待(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基) -2-庚烯酸，调体全部溶解后，加入105.3g半胱氨酸盐酸盐一水合物，同时控 制温度低于或等于IO'C;加完后，于5"C左右继续搅拌0.5小时，然后升温至 55 60°C，保温搅拌使其反应，HPLC监测反应进程，约8小时反应完毕；待 反应完毕后，将反应液冷去至室温，加入二氯甲垸洗漆3次，每次加入二氯甲 烷为600mL，弃去有机层，加入反应液一倍体积的水，然后加入浓盐水调节 溶液pH值至2.5 3.0;酸化后向溶液中加入二氯甲烷洗漆反应液4次，每次 加入的二氯甲烷为800mL，弃去有机层，55。C减压浓縮至溶液体积至初始体 积的一半，将所得溶液加入HP-10树脂柱，先用水洗脱，待反应中生成的氯 化钠洗脱完毕后，再用10/90(wt/wt)的甲醇/水溶液洗脱，收集所得的西司他丁 溶液，55t:浓缩至干，真空干燥至恒重，得浅黄色西司他丁固体(VI)127.8g， HPLC测定其纯度为98.5%，收率为59.5%。
步骤四西司他丁钠(I)的制备
将步骤三制备获得的150g西司他丁(VI)固体加入500mL水中，搅拌，在 冰浴下缓慢滴加入2.08mol/L(将16.6g氢氧化钠溶于200mL水中)的氢氧化钠 至pH值为7.0，停止氢氧化钠溶液的滴加，继续搅拌0.5小时，待溶液pH值 和温度稳定后，向溶液中加入3.5g活性碳，4(TC下搅拌脱色15分钟，用0.45pm 微孔滤膜抽滤，将所得滤液经0.20pm滤芯压滤至无菌室，收集滤液将滤液装 入冷冻盘，冷冻干燥得白色无菌的西司他丁钠(I)冻干粉143.3g， HPLC测定 其纯度为98.8%，收率为90%。
以上实施例在任何意义上均不限制本发明，倘若本发明的这些修改和变 型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改 动和变型在内。
权利要求
1、一种制备化学结构式为(I)，化学名是[R-[R*，S*(Z)]]-7[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2，2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸钠的方法，包含下述步骤1)制备式(XV)化合物(Z)-7-X-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的结晶物；2)将式(XV)化合物(Z)-7-X-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的结晶物与半胱氨酸或半胱氨酸盐酸盐反应制备式(VI)化合物西司他丁；3)将步骤2)制备的式(VI)化合物西司他丁通过中性大孔吸附树脂纯化；4)将纯化后的式(VI)化合物西司他丁与碱性钠盐溶液反应，制备式(I)化合物西司他丁钠固体；其中X为卤原子。
2、 如权利要求l所述的方法，其中步骤l)所述的式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的结晶物的制备方法包括a) 将7-X-2-氧代庚酸乙酯与(+)-(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺反应制备式 (XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸；b) 将步骤a)制备得到式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2,2-二甲基环丙 基甲酰胺基)-2-庚烯酸经二氯甲烷和甲苯中结晶得到式(XV)化合物的结晶 物；其中X为氯或溴。
3、 如权利要求l所述的方法，其中步骤l)所述的式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的结晶物的制备方法包括al)将7-X-2-氧代庚酸乙酯与(+)-(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺反应制备式 (XV)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸；bl)将步骤a)制备得到的式(XV)化合物化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基环丙基甲酰胺)-2-庚烯酸在二氧六环和环己垸中结晶得到式(XV)化 合物的结晶物；其中X为氯或溴。
4、 如权利要求l所述的方法，其中所述的中性大孔吸附树脂为HP-10树 脂柱，洗脱液是水、甲醇和水的混合溶液。
5、 如权利要求4所述的方法，其中所述的甲醇和水混合溶液中的甲醇与 水的重量比为1: 9。
6、 如权利要求l所述的方法，其中步骤4)所述的碱性钠盐为氢氧化钠。
全文摘要
本发明涉及一种式(I)化合物西司他丁钠的制备方法，通过结晶提纯(Z)-7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸制备西司他丁，通过中性大孔树脂纯化西司他丁制备西司他丁钠，从而提高了西司他丁钠的纯度和收率。
文档编号C07C319/20GK101307015SQ20071009933
公开日2008年11月19日 申请日期2007年5月16日 优先权日2007年5月16日
发明者卢兆强, 张恒利 申请人:深圳市海滨制药有限公司