专利名称：一种西司他丁钠的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种西司他丁钠的制备方法。
背景技术：
西司他丁钠(CilastainSodium Salt),化学名为(z) _7_[ (2R) - (2_ 氨基 _2_ 羧
基乙基)硫][(IS) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基]-2-庚烯酸钠，其化学结构式如下
权利要求
1.一种西司他丁钠的制备方法，包括以下步骤 (1)以7-卤氧代庚酸烷基酯与(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，其经过缩合、碱性水解得到混合Z/E7-卤-(2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺-2-庚烯酸； (2)将Z/E7-卤-(2s)-2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺_2_庚烯酸与半胱氨酸盐酸盐在碱性条件下进行硫醚化反应； (3)将硫醚化反应液调pH值为酸性，经过非极性溶剂洗涤后，将水相加热进行异构化反应; (4)异构化反应液直接通过中性大孔吸附树脂纯化，收集料液成盐得到西司他丁钠固体。
2.如权利要求I所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤(I)中7-卤氧代庚酸烷基酯为7-氯氧代庚酸乙酯、7-溴氧代庚酸乙酯或7-氯氧代庚酸丁酯中的一种。
3.如权利要求I所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤(I)中用对甲苯磺酸作为催化剂。
4.如权利要求I所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤(I)中水解所用的碱为碳 酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠中的一种或几种。
5.如权利要求I所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤(3)中调pH值为I. 6~3. 5o
6.如权利要求I或5所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤(3)中调pH值为I. 8-2. 4。
7.如权利要求I所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的非极性溶剂为乙醚、石油醚、乙酸乙酯和正己烷中的一种或几种。
8.如权利要求I所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤(3)中加热异构化温度为 90°C -95°C。
9.如权利要求I所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤(3)中加热异构化时间为O. 5小时-I. 5小时。
10.如权利要求I所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤(4)所述的中性大孔吸附树脂为聚丙烯酸酯或苯乙烯与多乙烯基苯共聚物。
11.如权利要求I所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤(4)中性大孔吸附树脂纯化洗脱液分别为水和体积比为30% -50%的甲醇水溶液。
全文摘要
本发明属于药物合成领域，提供了一种西司他丁钠的制备方法，该方法包括以7-卤氧代庚酸烷基酯与(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，经缩合、碱性水解、硫醚化后，再将硫醚化液调节pH值，通过非极性溶剂洗涤、异构化、中性大孔吸附树脂纯化、成盐等步骤得西司他丁钠固体。本发明减少了杂质的生成，提高了异构化过程的效率，制备工艺简化，有效地提高了西司他丁钠的收率和纯度。
文档编号C07C319/28GK102702051SQ20111008161
公开日2012年10月3日 申请日期2011年3月26日 优先权日2011年3月26日
发明者提文利, 王新平, 赵志全 申请人:山东省新时代药业有限公司