专利名称：西司他丁钠的合成方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种西司他丁钠的合成方法。
背景技术：
西司他丁钠，又名(Z)-7-[(2R)_2-氨基-2-羧基乙基]硫-2-[[(lS)_2，2-二甲 基环丙甲酰]氨基]庚-2-烯酸钠，西司他丁 ；分子式为C16H25N205SNa，分子量为380. 44，
结构式如下 目前，西司他丁钠的合成多是以西司他丁与钠盐为原料。西司他丁与亚胺培南 的复方药-泰能，是临床上广为应用的碳青霉烯抗菌药(Thienanycin development of
imipenem-cilastatin ；Frederick, M. K. ；JAnitimicrob Agents Chemother 1983,12,
Suppl. D，1.)。西司他丁本身不具有杀菌作用，但是它可以抑制亚胺培南在肾脏被脱氢二肽 酶分解，从而提高亚胺培南的活性，因而西司他丁的合成方法引起了人们的重视。西司他丁分子可以由三部分(即三个片段)组成(S)-2，2_ 二甲基环丙烷甲酰 胺、庚酮酸衍生物和L-半胱氨酸，目前现有的文献都是从这三个片段着手来合成西司他 丁，Donald报道了一条全合成西司他丁的路线，将消旋的2，2_ 二甲基环丙烷甲酸用奎宁 拆分，拆分收率9.6%，进一步反应得到(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺，其和7-溴-2-氧 代庚酸在甲苯中反应后，再在Na-NH3中与L-胱氨酸反应生成西司他丁，总收率为19. 7% (Inhibitionof the mammalian 3 -lactamase renal dipeptidase(dehydropeptidase-I) by(Z)-2-(acylamino)-3-substituted-propenoic acid. J. Med. Chem. 1987，30，1074)，其
合成路线如下
Donald的合成方法。 徐晓莉等人对Donald的合成路线进行了重复实验，使硫醚化的产率由63%提高到79%，但报道的论文中，只是引用了 Donald的文献，没有谈到具体的实验操作、改进和后 处理说明，仅仅给出79%的产率(西司他丁的合成，中国医药工业杂志，1994，25，51)。石 晓华等人用L-肉碱草酸盐拆分2，2_ 二甲基环丙烷甲酸，得到(S)-2，2-二甲基环丙烷甲 酰胺，收率16.7% ；7-氯-2-氧代庚酸和(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺反应后，在NaH的 DMF溶液中再与L-半胱氨酸盐酸盐反应生成西司他丁，总收率为18. 3% (西司他丁合成新 工艺，河北化工，2007，30，44 ;2，2- 二甲基环丙烷甲酸的合成与拆分，高等学校工程学报， 2005，3，384。)，其合成路线如下:
石晓华的合成方法。到目前为止，在硫醚合成步骤中，所有的文献都采用酸与半胱氨酸或者胱氨酸 在强碱(如Na-NH3或NaH)的作用下进行合成，由于反应原料半胱氨酸或胱氨酸以及 7_氯-2-氧代庚酸，产品西司他丁钠都是水溶性的，反应体系不但要求严格，且反应过程难 于检测，产率低，产物复杂，对后续的提纯造成了很大的困难。公开号为CN101307015A的中国专利申请中公开了一种西司他丁钠的制备方法， 其关键是通过结晶方法从(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2_庚烯 酸和(E)-7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2_庚烯酸的混合物中提纯得到 (Z) -7-氯-2 ((S) -2，2- 二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸。然后再用现有方法得到西司 他丁钠粗品，最后通过中性大孔树脂纯化得到西司他丁钠。该方法中西司他丁钠的后处理 过程相对较复杂，需要大量的溶剂，成本高且污染环境。公开号为CN101386588的中国专利申请中公开了一种西司他丁酸的制备方法，通 过异构化反式的西司他丁酸为顺式的西司他丁酸，为提高西司他丁钠纯度提供了有效地方法。鉴于西司他丁钠现有合成方法中存在的问题，有必要开发一种新的西司他丁的合 成方法。
发明内容
本发明提供了一种反应条件温和且收率高的西司他丁钠的合成方法，制得的西司 他丁钠光学纯度高。一种西司他丁钠的合成方法，包括步骤(1)将(Z)-7_氯-2-((S)_2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸烷基酯与碘化 钠在酮中于10°C 130°C反应2小时 24小时，制得(Z) -7"碘-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙 烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯；(2)在氮气氛围中，将(Z)-7_碘-2-((S)_2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚 烯酸烷基酯与半胱氨酸烷基酯盐酸盐、碱和溶剂在超声波中反应5分钟 60分钟，再于30°C 130°C的油浴中回流反应2小时 15小时，冷却，产物经过纯化，得到西司他丁二烷
基酯(3)将西司他丁二烷基酯溶于醇中，加入氢氧化钠和水，室温搅拌反应0. 2小时 15小时后，加入0. lmol/L 5mol/L的盐酸水溶液中和pH值至6 9，经过纯化得到西司 他丁钠；步骤(2)中，所述的碱选自K2HP04、CSC03、K3P04中的一种或者多种；所述的溶剂选自C4 C1Q的开链醚(如乙醚)、C4 C1Q的环醚、C3 C1Q的酯(如 乙酸乙酯)、氯仿、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、四氢呋喃(THF)中的一种或者多种。本发明所用的(Z)-7_氯-2-((S)_2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸烷 基酯可按文献(Z) -7-氯-2- ((S) _2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯合成方 法(J.Med. Chem. 1987，30，1074)中的方法来合成。其合成方法包括以式6所示化合物 7-氯-2-氧代庚酸烷基酯与式5所示化合物(S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺为原料，在对甲 苯磺酸与甲苯存在下加热回流并分水，经常规后处理后，即得到(Z) -7-氯-2- ((S) -2，2- 二 甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸烷基酯。化学反应方程式如下 其中，式6所示化合物为7_氯-2-氧代庚酸烷基酯；式5所示化合物为(S)-2， 2-二甲基环丙烷甲酰胺；式4所示化合物为(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺 基)-2-庚烯酸烷基酯；式6中的礼与式4中的礼的含义相同，选自Q C5的烷基。作为优选步骤(1)中，所述的(Z)-7_氯-2-((S)_2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸 烷基酯中的烷基与(Z) -7-碘-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯中 的烷基相同，选自Q C5的烷基。步骤(1)中，原料(Z)-7_氯-2-((S)_2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸烷 基酯与碘化钠按摩尔比1 1反应即可，碘化钠也可过量。步骤(1)中，所述的酮选自C3 C6的酮，进一步优选C3 C6的烷基酮，最优选丙 酮。步骤(2)中，所述的半胱氨酸烷基酯盐酸盐中的烷基与(Z)-7_碘-2-((S)_2， 2-二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸烷基酯中的烷基相同或者不同，选自(^ (5的烷基。步骤(2)中，(Z)-7_碘-2-((S)_2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸烷基酯、 半胱氨酸烷基酯盐酸盐和碱的摩尔比优选为1 1 3 1.5 8，进一步优选1 1 3 1. 5 “ 5 o步骤(2)中，所述的西司他丁二烷基酯中的二个烷基相同或者不同，选自(^ (5
的烷基，其具体根据反应原料(Z) -7-碘-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸
烷基酯和半胱氨酸烷基酯盐酸盐中引入的烷基而定。
步骤(3)中，所述的醇选自C1 C5的醇，进一步优选C1 C5的烷基醇，如可选用 甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇中的一种。步骤(3)中，所述的纯化采用本领域现有的纯化技术，可将产物蒸除溶剂，得到粗 产品，再视所需的产品的纯度要求对粗产品进行提纯，提纯可采用重结晶、硅胶柱层析纯化 等通用技术。步骤(3)中，西司他丁二烷基酯与氢氧化钠按摩尔比1 1反应即可，氢氧化钠也 可过量。本发明反应的化学反应方程式如下 其中，式4所示化合物为(Z) -7-氯-2- ((S) _2，2_ 二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚 烯酸烷基酯；式7所示化合物为(Z) -7-碘-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚 烯酸烷基酯；式3所示化合物为半胱氨酸烷基酯盐酸盐；式2所示化合物为西司他丁二 烷基酯；式1所示化合物为西司他丁钠。式4中的队与式7中的队的含义相同，式2中的R与式3中的R的含义相同，式 2中的队与式7中的队的含义相同，R1、R2和R3可以相同也可以不同，R1、R2和R3各自独立的选自C1 C5的烷基。本发明具有如下优点1)以无机的Nal和⑵-7-氯-2-(⑶-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸 烷基酯为原料反应得到(Z) -7-碘-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基 酯，反应温和，产率高。2)本发明方法合成硫醚的步骤⑵，使用了 K2HP04、CsC03、Na3P04等碱，使合成硫醚 的反应体系既可以在无水的条件下进行又可以在有水的条件下进行，对于反应并没有太大 的影响，避免了使用强碱和无水的反应体系，反应条件温和，产率高，反应操作简便、安全、 同时降低反应的成本。3)合成西司他丁钠的步骤通过简单的皂化、酸化反应完成，产物的纯化过程简单， 只需要除去无机物NaCl，再进行重结晶就可以得到高纯度的产品，整个操作过程简单且易 于控制，制得的产品质量好、收率高，利于产业化生产。
具体实施例方式以下实例是为了对本发明的进一步说明，不应将其视为对本专利的限制。实施例1 (Z) -7-氯-2- ((1S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸乙酯的制 备将1. lg(S)-2，2_ 二甲基环丙烷甲酰胺、2g 7-氯-2-氧代庚酸乙酯和O.Olg对甲 苯磺酸溶于50mL甲苯中，加热回流，同时分水，反应完毕，蒸除甲苯，水洗，饱和食盐水洗， 干燥，旋干得粗产品，粗产物经过纯化，得到淡黄色油状物(Z) -7-氯-2- ((1S) -2，2- 二甲基 环丙甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，产率67%。实施例2西司他丁二烷基酯的制备在100mL圆底烧瓶中加入0. 5g实施例1中制得的(Z) _7_氯_2_ ((1S) _2，2_ 二 甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(1.66mmol),0. 25gNaI (1. 66mmol)和45mL丙酮，加 热回流12h，反应完后，过滤，滤液旋干，得到(Z) -7-碘-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺 基)-2-庚烯酸乙酯，直接用于下一步反应。在氮气氛围下，在10mL圆底烧瓶中加入0. 22g上述(Z) _7_碘_2_ ((S) _2，2_ 二甲 基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(0. 56mmol)和0. lg(0. 56mmol)半胱氨酸甲酯盐酸盐，
0.36g K3P04(1. 7mmol)和40mL四氢呋喃(THF)，在超声波中反应15min，将反应装置置于已 加热到80°C的油浴中反应回流12h，反应完后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，将其溶于乙酸 乙酯，有机相经水洗、饱和食盐水洗和无水Na2S04干燥得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯 化，得到淡黄色油状物，产率71.0%。将上述淡黄色油状物进行鉴别，其屮匪R(CDC13，400MHz) S :0. 77 0. 80 (m， 1H)，1. 13 1. 17 (m, 7H)，1. 27 1. 30 (m, 3H)，1. 41 1. 42 (m, 1H)，1. 54 1. 59 (m, 4H)，
1.78(s,2H) ,2. 12 2. 14(m，2H)，2. 50 2.53(t，J = 8Hz，2H)，2.73 2. 76 (m，1H)，
2.86 2. 91 (m, 1H)，3. 61 3. 64 (m, 1H)，3. 72 (s, 3H)，4. 18 4. 23 (m, 2H)，6. 58 6. 61 (t， J = 8Hz, 1H) ,7. 08 (s, 1H) ； 13C 匪R(CDC13，100MHz) 8 :14. 21,18. 72,20. 64,22. 54,27. 06, 27. 27，28. 66，29. 28，32. 25，37. 23，52. 24，54. 12,61. 42，125. 35，136. 73，164. 86，169. 73， 174. 54。表明，制得的淡黄色油状物为西司他丁二烷基酯，其结构式如下
其中，R为甲基，礼为乙基。本实施例中所用的碱为K3P04，溶剂为THF，反应温度为80 °C, (Z)-7-碘-2-((lS)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2_庚烯酸乙酯、半胱氨酸甲酯盐酸盐和 K3P04的摩尔比例为1 1 3。实施例3 4西司他丁二烷基酯的制备除了用&0)3或1(2朋04替换K3P04之外，其余操作同实施例2，制备西司他丁二烷基酯。考察同样条件下不同碱对西司他丁二烷基酯产率的影响见表1 :表1碱的种类对西司他丁二烷基酯产率的影响 实施例5西司他丁二烷基酯的制备在氮气氛围下，在100mL圆底烧瓶中加入实施例1中制得的(Z) _7_碘_2_ ((S) _2， 2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2_庚烯酸乙酯(0. 22g，0. 56mmol)和半胱氨酸甲酯盐酸盐 (0. 14g，0. 84mmol) ,K3P04 (0. 47g, 2. 23mmol)和 40mL THF，在超声波中反应 15min，将反应装 置置于已加热到80°C的油浴中反应回流llh，反应完后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，将其 溶于乙酸乙酯，有机相经水洗、饱和食盐水洗和无水Na2S04干燥得到粗产物，粗产物经硅胶 柱层析纯化得到西司他丁二烷基酯，产率74. 1%。本实施例中所用的碱为K3P04，溶剂为THF，反应温度为80 °C， (Z) -7-碘-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(A)、半胱氨酸甲酯盐酸 盐⑶和K3P04的摩尔比例为1 1.5 4。实施例6 10西司他丁二烷基酯的制备除了(Z)-7_碘-2-((S)_2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸乙酯(A)、半胱 氨酸甲酯盐酸盐⑶和K3P04的摩尔比按表2中进行配比之外，其余操作同实施例5，制备 西司他丁二烷基酯。考察(Z)-7_碘-2-((lS)_2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸乙酯(A)、半胱 氨酸甲酯盐酸盐(B) *K3P04的摩尔比例对西司他丁二烷基酯产率的影响，结果见表2。表2碱的用量对西司他丁二烷基酯产率的影响 实施例11西司他丁二烷基酯的制备在氮气氛围下，在100mL圆底烧瓶中加入实施例1中制得的(Z) _7_碘_2_ ((S) _2， 2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2_庚烯酸乙酯(0. 22g，0. 56mmol)和半胱氨酸甲酯盐酸盐 (0. lg，0. 56mmol), K3P04(0. 47g,2. 23mmol)和 40mL THF，在超声波中反应 15min，将反应装 置置于已加热到80°C的油浴中反应回流10h，反应完后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，将其 溶于乙酸乙酯，有机相经水洗、饱和食盐水洗和无水Na2S04干燥得到粗产物，粗产物经硅胶 柱层析纯化得到西司他丁二烷基酯，产率70. 9%。本实施例中所用的碱为K3P04，溶剂为THF，反应温度为80 °C， (Z) -7-碘-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯、半胱氨酸甲酯盐酸盐和 K3P04的摩尔比例为1 1 4。实施例12 15西司他丁二烷基酯的制备除了溶剂THF分别替换成AcOEt、CHC13、(C2H5)20或CH2C12之外，其余操作同实施 例11，制备西司他丁二烷基酯。考察不同的溶剂对西司他丁二烷基酯产率的影响，见表3 表3溶剂对西司他丁二烷基酯产率的影响 实施例16西司他丁二烷基酯的制备在氮气氛围下，在100mL圆底烧瓶中加入实施例1中制得的(Z) _7_碘_2_ ((S) _2， 2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2_庚烯酸乙酯(0. 22g，0. 56mmol)和半胱氨酸甲酯盐酸盐 (0. 2g，1. lmmol)，K3P04 (0. 71g，3. 36mmol)和 40mLTHF，在超声波中反应 15min，将反应装置 置于已加热到80°C的油浴中反应回流10h，反应完后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，将其溶 于乙酸乙酯，有机相经水洗、饱和食盐水洗和无水Na2S04干燥得到粗产物，粗产物经硅胶柱 层析纯化得到西司他丁二烷基酯，产率60. 9%。
本实施例中所用的碱为K3P04，溶剂为THF，反应温度为80 °C， (Z) -7-碘-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯、半胱氨酸甲酯盐酸盐和 K3P04的摩尔比例为1 2 6。实施例17 20西司他丁二烷基酯的制备除了(Z)-7_碘-2-((S)_2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸乙酯(A)、半胱 氨酸甲酯盐酸盐⑶和1^04的摩尔比按表4中进行配比之外，其余操作同实施例16，制备 西司他丁二烷基酯。考察不同摩尔比例的(Z) -7-碘-2- ((S) -2，2_ 二甲基环丙烷甲酰胺基)_2_庚烯 酸乙酯和半胱氨酸甲酯盐酸盐对西司他丁二烷基酯产率的影响，见表4:表4原料A和B摩尔比对西司他丁酯产率的影响 实施例21西司他丁二烷基酯的制备在氮气氛围下，在100mL圆底烧瓶中加入实施例1中制得的(Z) _7_碘_2_ ((S) _2， 2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2_庚烯酸乙酯(0. 22g，0. 56mmol)和半胱氨酸甲酯盐酸盐 (0. 14g, 0. 84mmol), K3P04 (0. 71g, 3. 36mmol)和 40mL THF，在超声波中反应 15min，将反应装 置置于已加热到70°C的油浴中反应回流10h，反应完后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，将其 溶于乙酸乙酯，有机相经水洗、饱和食盐水洗和无水Na2S04干燥得到粗产物，粗产物经硅胶 柱层析纯化得到西司他丁二烷基酯，产率73. 7%。 本实施例中所用的碱为K3P04，溶剂为THF，反应温度为70°C，(Z) _7_碘_2_ (⑶_2， 2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2_庚烯酸乙酯、半胱氨酸甲酯盐酸盐和K3P04的摩尔比例为 1 ！ 1. 5 ！ 60实施例22 25西司他丁二烷基酯的制备除了油浴温度按表5中温度之外，其余操作同实施例21，制备西司他丁二烷基酯。考察不同温度对西司他丁二烷基酯产率的影响，见表5 表5温度对西司他丁酯产率的影响 实施例26西司他丁二烷基酯的制备在氮气氛围下，在100mL圆底烧瓶中加入实施例1中制得的(Z) _7_碘_2_ ((S) _2， 2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2_庚烯酸乙酯(0. 22g，0. 56mmol)和半胱氨酸甲酯盐酸盐 (0. 14g, 0. 84mmol), K3P04 (0. 71g, 3. 36mmol)和 40mL THF，在超声波中反应 15min，将反应装 置置于已加热到70°C的油浴中反应回流5h，反应完后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，将其溶 于乙酸乙酯，有机相经水洗、饱和食盐水洗和无水Na2S04干燥得到粗产物，粗产物经硅胶柱 层析纯化得到西司他丁二烷基酯，产率58. 3%。本实施例中所用的碱为K3P04，溶剂为THF，反应温度为70°C，反应时间为5小时， (Z) -7-碘-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯、半胱氨酸甲酯盐酸盐和 K3P04的摩尔比例为1 1.5 6。实施例27西司他丁钠的制备将0. 37g实施例2制得的西司他丁二烷基酯(0. 92mmol)溶于10mL甲醇中，加入 0. 15g氢氧化钠(3. 7mmol)和5mL水，25°C搅拌反应3h，反应完后，加入lmol/L的盐酸水溶 液中和至PH值为7，真空旋干，溶于甲醇，快速过滤，旋干得到产物。将上述淡黄色油状物进行鉴别，其力NMR(D20,400MHz) 6 0. 75 0. 77 (m，1H)， 0. 88 0. 90 (m, 1H)，0. 95 1. 00 (s,6H)，1. 41 1. 48 (m, 4H)，1. 55 1. 57 (m, 1H)，2. 08 2. 10 (m, 2H)，2. 46 2. 49 (m, 2H)，2. 88 2. 90 (m, 1H)，2. 96 2. 97 (m, 1H)，3. 76 3. 79 (m, lH)，6.72(t，J = 8Hz，lH)。其红外光谱、质谱与标准品一致。表明制得的产物为西司他丁 钠。本实施例中所用的碱为NaOH，溶剂为甲醇，反应温度为25°C，反应时间为3小时。
1权利要求
一种西司他丁钠的合成方法，包括步骤(1)将(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯与碘化钠在酮中于10℃～130℃反应2小时～24小时，制得(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯；(2)在氮气氛围中，将(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯与半胱氨酸烷基酯盐酸盐、碱和溶剂在超声波中反应5分钟～60分钟，再于30℃～130℃的油浴中回流反应2小时～15小时，冷却，产物经过纯化，得到西司他丁二烷基酯；(3)将西司他丁二烷基酯溶于醇中，加入氢氧化钠和水，室温搅拌反应0.2小时～15小时后，加入0.1mol/L～5mol/L的盐酸水溶液中和pH值至6～9，经过纯化得到西司他丁钠；步骤(2)中，所述的碱选自K2HPO4、CsCO3、K3PO4中的一种或者多种；所述的溶剂选自C4～C10的开链醚、C4～C10的环醚、C3～C10的酯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或者多种。
2.根据权利要求1所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的 (Z) -7-氯-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯中的烷基选自Q C5 的烷基。
3.根据权利要求1所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的酮 选自C3 C6的酮。
4.根据权利要求3所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的酮 选自丙酮。
5.根据权利要求1所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的半 胱氨酸烷基酯盐酸盐中的烷基与(Z) -7-碘-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚 烯酸烷基酯中的烷基相同或者不同，选自(^ (5的烷基。
6.根据权利要求1所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤(2)中， (Z) -7-碘-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯、半胱氨酸烷基酯盐酸 盐和碱的摩尔比为1 1 3 1.5 8。
7.根据权利要求6所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤(2)中， (Z) -7-碘-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯、半胱氨酸烷基酯盐酸 盐和碱的摩尔比为1 1 3 1.5 5。
8.根据权利要求1所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的 c4 c1(1的开链醚选自乙醚；所述的c3 c1(1的酯选自乙酸乙酯。
9.根据权利要求1所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的醇 选自(^ (5的醇。
10.根据权利要求9所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的醇 选自(^ (5的烷基醇。
全文摘要
本发明公开了一种西司他丁钠的合成方法，将(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯与碘化钠反应制得(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯，再与半胱氨酸烷基酯盐酸盐、碱和溶剂反应，得到西司他丁二烷基酯，然后与氢氧化钠反应得到西司他丁钠；以K2HPO4、CsCO3、K3PO4中的一种或多种作为碱，避免了使用强碱和无水的反应体系，反应条件温和，反应操作简便。该方法经济性好，反应条件较温和，产品分离容易且纯度高、收率高，三废少，污染小，利于产业化生产。
文档编号C07C319/14GK101851186SQ201010187679
公开日2010年10月6日 申请日期2010年5月31日 优先权日2010年5月31日
发明者徐东成, 李新生, 欧阳罗, 陈瑞业 申请人:浙江师范大学