专利名称：手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物合成与生物效用专利，旨在开发具有药用价值的全新手性3-羟基吡啶-4-酮类铁离子(III)螯合剂，该类化合物对于体内铁元素过量积累所致的毒性症状， 如地中海贫血和其他依赖长期大量输血的疾病，以及局部组织内铁离子过量积累所造成的损伤具有特别的药用价值。
背景技术：
许多人类和兽类的疾病都和体内过量积累的金属元素元素有关，如铁元素，在这些疾病中，过量的铁元素会在各种组织中积累，这被称为铁过量症，之前被称为铁质沉着出血症。过量的铁元素主要有以下来源，1)长期大量输血，2)由于贫血等疾病刺激胃肠道吸收过量的铁元素。重复大量输血对于某些严重的贫血病人来说是很有必要的，例如β型重症地中海贫血，以及其他需要输血治疗的贫血症。经胃肠道吸收过量铁元素的情况通常发生在血色病人身上，抑或是某些不需要输血的贫血症，如中度地中海贫血。铁过量症若不经治疗可导致严重的组织损伤，特别是肝脏，心脏和内分泌脏器，最终可致死。铁离子螯合剂可以移走并清除脏器中过量的铁元素，缓解相应的病症和降低致死率。去铁胺(DFO)是长期以来被公认为有效的铁离子螯合剂。但在治疗上述疾病中， 其最大的劣势在于DFO及其盐类的口服吸收能力很弱。因此，采取慢速静脉注射给药的方法(8 12小时/天)，病人在接受治疗是需要佩戴一个便携给药装置，比如将注射针筒装在一个机械推压器上。此种方法不但不方便，并且成本昂贵，很大程度上限制了 DFO的普及使用，尤其是对于地中海贫血频发地区，如地中海沿岸、中东、印度以及东南亚，对于世界范围内的疟疾以及一些非洲国家镰状细胞性贫血症的治疗也无推动作用，而这些疾病对于上述地区的人口来说是很严重的问题。
权利要求
1.手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐，其特征在于，具有以下化合物I的母核
2.根据权利要求1所述的手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐，其特征在于，(1) 所述烷基选用甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基或正庚基；(2)所述羟烷基是被羟基取代的烷基，羟基是在烷基末端或在烷基中段，选用3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基或1-羟基-2-甲基丙基；(3)所述巯基烷基是羟烷基中的氧原子被硫原子取代所形成的基团；(4)所述卤烷基是被卤原子取代的烷基，卤原子选用氯、氟、三氯或三氟，卤素取代位点在烷基末端或在烷基中段；(5)所述烷氧基是由烷基和氧原子与被取代位点共价形成的醚键，选用甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、书丁氧基、正戊氧基或异戊氧基；(6)所述烷硫基是烷氧基中的氧原子被硫原子取代所形成的基团；(7)所述卤烷氧基是被卤素取代的烷氧基，卤素选用氯、氟、三氯或三氟；(8)所述卤烷硫基是卤烷氧基中的氧原子被硫原子取代所形成的基团；所述羧基烷基是被羧基取代的烷基，选用单羧基取代或多羧基取代，羧基取代位点在烷基末端或在烷基中段；(9)所述烷氧酰基是“烷基-0-C(0)-”，选用甲氧酰基、乙氧酰基、正丙氧酰基、异丙氧酰基、异丁氧酰基、异丁氧酰基、仲丁氧酰基、书丁氧酰基、正戊氧酰基或异戊氧酰基；(10 )所述Ii3R4N-C (0)-烷基中的民和R4相同或不同，选用氢原子、烷基、羟烷基、烷氧基-烷基、羟基烷氧基-烷基、氨基-烷基、N-烷氨基-烷基、N, N- 二烷氨基-烷基，N-羟烷基氨基-烷基、N, N- 二羟烷基氨基-烷基、或者烷基两端与氮原子相连所形成的含氮脂环；(11)所述杂环烷基是具有3至8个原子的环结构，其中至少有一个杂原子，杂原子选用氧原子、氮原子或硫原子；(12)所述有取代或无取代的芳基，是指无取代的苯基或者有一个或两个取代基的苯基，取代基选用烷基、烷氧基、羟基、硝基、商素、三氟甲基、羧基、烷氧酰基、氨基、N-烷氨基、 N, N-二烷氨基，氨基酰基、烷氨基酰基、二烷氨基酰基、杂环基、芳杂环基或氰基；(13 )所述芳酰基是“芳基-C (0)-”，选用苯甲酰基、甲苯酰基、萘甲酰基或者对甲氧基苯甲酰基；(14)所述芳烷基是指一段烷基中至少有一个氢原子，选用末端碳原子所连的氢原子被一个芳基所取代，选用苄基、对氯苄基、邻氟苄基、苯乙基、对甲基苄基、对二甲胺苄基、对二乙胺苄基、对氰基苄基或者对吡咯烷基苄基；(15)所述杂环芳基是指含杂原子的芳香环，选用芳杂环-烷基，芳杂环是指具有3至 7个原子的芳环结构，其中至少有一个杂原子，选用吡咯基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、氧氮茂基、噻唑基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、吡嗪基、噻嗪基、吡喃基或者嘧啶基，或者芳杂环是未取代或者有取代，其中有取代是指有一个或多个取代基，取代基选用烷基、商素、三氟甲基、羧基、烷氧酰基、N-烷氨基、N, N- 二烷氨基或者吡咯烷基；(16)所述杂环芳烷基是指一段烷基中至少有一个氢原子，选用末端碳原子所连的氢原子被一个芳杂环所取代，其中芳杂环有一个或多个取代基，所述取代基选用烷基、商素、三氟甲基、羧基、烷氧酰基、N-烷氨基、N, N- 二烷氨基或者吡咯烷基。
3.根据权利要求2所述的手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐，其特征在于，(12) 所述芳基是指无取代的苯基或者萘基，或者由烷基、烷氧基、羟基、商素、羧基、烷氧酰基、 N, N- 二烷氨基或者杂环烷基酰基取代的苯基，其中N-烷氨基是指正丙氨基、正丁氨基、 异丙氨基、异丁氨基或N-羟基乙氨基，对于N，N- 二烷氨基，烷基取代基相同或不同，选用 N, N- 二甲氨基、N，N- 二乙氨基、N，N-甲基乙氨基、N-甲基-N-吗啉基乙氨基、N-甲基-N-羟基乙氨基或者N-甲基-N-苯氨基。
4.根据权利要求1所述的手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐，其特征在于，所述的盐是化合物I与酸形成，所述的酸选用强无机酸、强有机酸、饱和或不饱和的二羧酸或磺酸。
5.根据权利要求4所述的手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐，其特征在于，所述的强无机酸为矿物酸，选用硫酸、磷酸或盐酸；所述的强有机酸为烷基羧酸，选用乙酸；所述的饱和或不饱和的二羧酸，选用酒石酸或柠檬酸；所述的磺酸为烷基-有取代或未取代的苯磺酸，选用甲基-或对甲基苯磺酸。
6.根据权利要求1所述的手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐，其特征在于，当化合物I的R1基团为甲基时，为化合物II
7.根据权利要求1所述的手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐，其特征在于，当化合物I的队基团为乙基时，为化合物III
8.权利要求1所述的手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐的合成方法，其特征在于通过以下步骤实现将化合物V与化合物VI反应得到3位苄基保护的化合物VII，再将化合物VII与化合物VIII反应得化合物IX，最后将化合物IX在钯碳催化下进行氢化还原脱保护即得化合物I，反应式为
9.根据权利要求1所述的手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐在制备抗铁离子过量症药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物的制剂形式为液体制剂、固体制剂，所述药物的给药方式为口服给药或注射给药。
全文摘要
本发明提供一系列手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐，通过将甲基或乙基麦芽酚与苄氯反应得到3位苄基保护的麦芽酚，再将化合物VII与不同的手性氨基醇反应可得手性3-苄氧基吡啶-4-酮，最后将化合物IX在钯碳催化下进行氢化还原脱保护即得。本发明对3-羟基吡啶-4-酮类衍生物进行优化设计，加入手性基团，提高其螯合铁离子的生物活性且减少毒性作用，并具有良好的口服活性，其排铁能力显著。实验证实对铁过量症的治疗效果明显好于化合物CP20，可在制备抗铁离子过量症药物中的应用，本发明衍生物的母核为 。
文档编号C07C51/41GK102190644SQ20111008052
公开日2011年9月21日 申请日期2011年3月31日 优先权日2011年3月31日
发明者俞永平, 刘祖东, 李智, 罗伯特海德 申请人:刘祖东, 浙江大学, 罗伯特.海德