专利名称：：含有芳基、芳甲基和哌嗪基的脒类化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类新的(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒类化合物及其可药用酸的盐，包括化合物本身以及它们的制备方法，含有它们的药物组合物，作为药物，尤其是作为抗抑郁药物的用途。
背景技术：
：目前临床用于治疗抑郁症的药物中，5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是最重要、使用最广泛的药物。其代表有其代表有氟西汀[Fluoxetine,见USP4018895(1977),Ger.pat.2500110(1975),USP4314081(1982)];帕罗西汀[Paroxetine,Ger.pat.2404113(1974)，USP3912743(1975),USP4007196(1977)];舍曲林;西酞普兰[Citalopram,Ger.pat2657013(1977),USP4136193(1979)];以及氟伏沙明。5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药治疗效果肯定，毒副作用较少，安全性和耐受性较好，在全世界范围内大规模使用。但上述的几种药物仍然存在严重的不足，需进一步提高疗效，减少毒副反应发生率和停药率，特别是解决起效滞后问题。新的更好的以抑制5-羟色胺再摄取作为治疗靶点的新药的研制仍在积极开展中。本发明涉及的(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒类化合物是一类新结构类型的高活性的5-羟色胺再摄取选择性抑制剂，同时在动物实验中显示了强的抗抑郁活性。本申请人已于2004年6月25日提出申请，并于2005年12月28日公开的中国专利"二芳基脒类化合物，其制备方法和其药物组合物与用途"(CN1712398A)，所涉及的是一类二芳基哌嗪基脒类化合物，该类化合物同样具有5-羟色胺再摄取抑制活性和抗抑郁活性。本发明所涉及的(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒类化合物与上述专利(CN1712398A)所涉及的化合物从表面上看分子结构有一定的相似性，但实际上明显不同。即在脒基碳原子和芳基之间插入了一个亚甲基(-CH2-)。此种不同使两类化合物在分子的形状、分子的柔性和分子中的大71键系统等方面完全不一样，同时在化学性质和生物活性上也有不同表现，还可以采用不同的化学合成方法制备。本发明是在前一发明基础上的进一步发展。美国专利(US2002123489)涉及一类苄脒衍生物，据称该类化合物有S—阿片受体调节作用(激动剂或拮抗剂)。该项专利所申请保护的苄脒类衍生物的分子结构虽也具有二芳基脒结构和哌嗪环，但特别指定在苄基苯环上有羧基或硫代羧基，或羧酸酯，硫代羧酸酯，酰胺，硫代酰胺。本发明所涉及的是(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒类化合物，与该美国专利所涉及的化合物在分子结构、生物活性、制备方法及药物用途方面均不同。
发明内容本发明的目的在于提供一种新的含有芳基、芳甲基和哌嗪基的脒类化合物。本发明的另一目的在于提供这类化合物的制备方法。本发明的再一目的在于提供一种含有这类化合物的药物组合物。本发明的又一目的在于提供一种该类化合物的药物用途。本发明人通过深入的研究，发现通式I所示的一类新结构的(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒类化合物及其盐对大鼠突触体5-羟色胺(5-HT)再摄取有抑制活性，在整体动物实验中有抗抑郁活性，因而可作为治疗或预防抑郁症的药物。其中，取代基R1，R2，是单取代或多取代，取代基可以连接在苯环的任意位置，Rl，R2独立的选自氢，C"6烷基、C卜6烷氧基、C"6烷硫基；cl6卤代烷基、cl6卤代垸氧基、C^卤代垸硫基；卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；《R3义,3R4，一COOR3，"，其中R3，R4选自氢、Cw烷基；取代或非取代的苯基、杂环；苯环、杂环也可以是和母核的苯环邻、间位并环的。当R1，R2是苯环、杂环时，可以是取代或非取代的，环上优选的取代基选自Cm垸基、Cw烷氧基、cl4烷硫基、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素；优选的杂环是五元杂环、六杂杂环；优选的杂原子选自氮、氧、硫。优选的五元杂环、六杂杂环选自吡啶环，吡喃环，吡咯环，呋喃环，噻吩环，卤素选自氟、氯、溴、碘；最优选的R1，R2选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、二甲氧基、三甲氧基、硝基、本发明最优选的化合物的名称、结构式和重要常数列在表I中,表I取代芳基哌嗪基脒化合物(及其盐)的结构和重要常数化合物编号结构式化学名分子式熔点rc)01l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌嗪C19H22BrN30150-153(乙醚)02l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-硝基苯基)乙基]哌嗪C,。H,。BrN,0，114-116(乙醚)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸±卜C，。H,。B线2HCI105-108(乙醇-乙醚)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>l-[Nl-(4-澳苯亚胺基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯)乙基]哌嗪盐酸盐C21H26BrN303-2HCI108-110(乙醇-乙醚)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(3-氯苯基)乙基]哌嗪盐酸C18H19BrCIN32HCI130-132(乙醇-乙醚)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〗哌嗪盐酸盐L[N卜(4-甲基苯亚胺基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐l-[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐C20H24BrN3O2'2HCIC22H29N3032HCIC21H27N302.2HCI106-108(乙醇-乙醚)112-114(乙醇-乙醚)108-110(乙醇-乙醚)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>l扁[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-(4-氟苯基)乙基]哌嗉盐酸C19H22FN3.2HCI100-102(乙醇-乙醚)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>l-[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-(4-硝基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐C,。H，凡0,.2HCI118-120(乙醇-乙醚)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>18l-[Nl-(4-甲氧基苯亚胺基)106-108-2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪盐C19H22CIN302HC(乙醇_酸盐乙醚)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>l-[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-99-101(4-氯苯基)乙基]哌嗪盐酸C19H22CIN3'2HCI(乙醇-盐乙醚)2HCI20l-[Nl-(4-氣苯亚胺基)-2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪盐酸±卜<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(乙醇隱乙醚)2HCI21l-[Nl-(4-氯苯亚胺基)-2-rHr|NHr|118-120(4-氯苯基)乙基]哌嗪盐酸、Hl9U2N3'"u(乙醇-盐乙醚)22l墨[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-BrCIN.2HCI126墨128(4-氯苯基)乙基]哌嗪盐酸G18H19B「UM32HU(乙醇_盐乙醚)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>l.[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-甲基苯基)乙基〗哌嗪盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(乙醇-乙醚)24l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-乙氧基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(乙醇-乙醚)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>和化合物成盐的可以是可药用的无机酸、小分子有机酸。优选的无机酸是盐酸和硫酸，优选的有机酸是富马酸，马来酸，草酸和甲磺酸。本发明还涉及该类化合物及其盐的制备方法，包括如下步骤:(1)将无取代的或有适当取代的苯乙酸或芳杂环乙酸在草酰氯的作用下制备成相应的酰氯，与无取代或有适当取代的苯胺或芳杂环胺在适当条件下縮合，得到相应的酰胺化合物；(2)所得的酰胺化合物用五氯化磷处理后生成偕氯代亚胺化合物，不经纯化，直接与哌嗪反应制得目的物的游离碱；游离碱与所选用的可药用的无机酸或小分子有机酸，按常规方法在适当溶剂中等当量反应，即得到目的物的可药用酸的盐。具体而言，(取代)芳基乙酸和适量干燥的二氯甲烷搅拌混合，加一滴DMF,室温状态下滴加草酰氯，完毕后反应两个小时。减压蒸干，备用。苯胺或取代苯胺和等当量的三乙胺溶于适量的干燥的二氯甲烷中，冷却到0'C，搅拌下滴加等当量的上述酰氯的二氯甲烷溶液。滴加完毕后升至室温，继续搅拌直至反应完全。减压蒸干，所得固体，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，干燥，得相应的酰胺粗品。粗品可用适当的醇(通常用乙醇)重结晶纯化，收率一般在80-100%。所得到的酰胺与适量无水1，2-二氯乙垸混合后在5(TC加热搅拌30分钟，加入等当量的五氯化磷，在外浴90'C加热下回流反应2小时。减压蒸干，剩余物冷至室温，用干燥二氯甲烷溶解后，冰浴状态下滴加到无水哌嗪的二氯甲垸溶液中，室温搅拌反应2小时，减压蒸去溶剂，剩余物加乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置分层，分出有机层，用饱和碳酸钠水溶液、10%氢氧化钠水溶液依次洗涤两遍，然后用1NHC1萃取。酸性萃取液用二氯甲烷和乙醚依次洗涤两遍后，用10%氢氧化钠水溶液调pH至碱性，然后用乙醚萃取。乙醚萃取液干燥后蒸去溶剂，得到(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒粗品(游离碱)，可通过硅胶柱层析分离纯化得到纯品，也可采用适当溶剂重结晶得到纯品。上面所得到(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒化合物粗品用乙醇溶解后，搅拌下滴加HC1无水乙醇饱和溶液至pH=4，减压浓縮，剩下固体用适当溶剂重结晶，得到取代芳基哌嗪基脒的二盐酸盐。向取代二芳基脒的甲醇溶液中加入等摩尔量的硫酸、马来酸(或甲磺酸、草酸、富马酸等其它可药用的无机酸或小分子有机酸)，可获得相应的盐。本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括cvV型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-e-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.l-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。具体实施例方式实施例下面的实施例用以具体说明本发明所涉及的(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒化合物及其可药用酸的盐的制备和纯化方法，但实施例中所述的方法，包括所用的原料和试剂、溶剂、反应条件、后处理方法以及产品的纯化精制，并没有完全涵盖本发明所涉及的全部制备和纯化方法，也未包括本发明涉及的全部化合物。实施例11-[Ni-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌嗪(化合物Ol)的制备a)N—(4-溴苯基)-(4-甲氧基)苯乙酰胺的制备反应瓶中加入4-甲氧基苯乙酸0.55克(3.3mmo1)和适量干燥的二氯甲垸，加一滴DMF，室温搅拌下滴加草酰氯0.63克(4.95mmo1)，加毕，室温继续搅拌2小时。减压蒸干，用干燥的二氯甲烷溶解待用。反应瓶中加入4-溴苯胺0.52克(3mmol)，用适量干燥的二氯甲烷搅拌溶解，加入干燥的三乙胺0.33克(3.3mmo1)，冰浴冷却，搅拌下滴加上述酰氯溶液，加毕，室温继续搅拌2小时。减压蒸除溶剂，得到的固体用10%氢氧化钠溶液和水依次洗涤，烘干，用乙醇重结晶，得白色结晶0.91克(收率95%)，mp:122-124°C。b)卩[Nl-(4-溴苯亚胺基)-(4-甲氧基苯基)乙基]哌嗪(化合物Ol)的制备反应瓶中加入N—(4-溴苯基)-(4-甲氧基)苯乙酰胺0.64克(2mmo1)及1，2-二氯乙垸2ml，在50。C加热30分钟，然后加入五氯化磷0.42克(2mmo1)，在9(TC搅拌反应2小时。减压蒸干，剩余物冷至室温，用干燥二氯甲烷溶解后，冰浴状态下滴加到无水哌嗪0.52克(6mmo1)的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂，剩余物加乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置分层，分出有机层，用饱和碳酸钠水溶液、10%氢氧化钠水溶液依次洗涤两遍，然后用1NHC1萃取。酸性萃取液用二氯甲烷和乙醚依次洗涤两遍后，用10%氢氧化钠水溶液调pH至碱性，然后用乙醚萃取。乙醚萃取液干燥后蒸去溶剂，粗品用乙醚重结晶，得到灰色固体0.3克(收率39%)，mp:150-153°C。i丽MR(Acetone-d6)S(ppm):2.65(m，4H)，3.39(m,4H),3.76(s，3H)，3.68(s，2H)，6.62(d，2H，J=8.7Hz)，6.86(d，2H，J=8.7Hz)，7.11(d,2H,J=8.4Hz),7.27(d，2H，J=8.4Hz)。MS(ESI)m/z(%):390(100)，388(M+H，100)，121(66)。实施例2l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-硝基苯基)乙基]哌嗪(化合物02)的制备按实施例1所述方法，不同之处在于用4-硝基苯乙酸替换4-甲氧基苯乙酸制备，收率48%，mp:114-116。C。'HNMR(CDC13)S(ppm):2.63(m，4H)，3.45(m，4H)，3.79(s，2H)，6.57(d，2H，J=9.6Hz)，7.28(d，2H，J=9.6Hz)，7.31(d,2H，J=7.8Hz)，8.18(d，2H，J=7.8Hz)。MS(ESI)m/z(%):405(100)，403(M+H，100)。实施例3l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物03)的制备a)N—(4-溴苯基)-(4-氟)苯乙酰胺的制备按实施例la)所述方法，不同之处在于用4-氟苯乙酸替换4-甲氧基苯乙酸制备，收率94%，mp:176-178°C。b)i-[Nh(4-溴苯亚胺基)-2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐的制备反应瓶中加入N—(4-溴苯基)-(4-氟)苯乙酰胺0.61克(2mmo1)及l，2-二氯乙烷2ml，在50。C加热30分钟，然后加入五氯化磷0.42克(2mmo1),在90'C搅拌反应2小时。减压蒸干，剩余物冷至室温，用千燥二氯甲烷溶解后，冰浴状态下滴加到无水哌嗉0.52克(6mmo1)的二氯甲垸溶液中，室温搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂，剩余物加乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置分层，分出有机层，用饱和碳酸钠水溶液、10%氢氧化钠水溶液依次洗涤两遍，然后用1NHC1萃取。酸性萃取液用二氯甲垸和乙醚依次洗涤两遍后，用10%氢氧化钠水溶液调pH至碱性，然后用乙醚萃取。乙醚萃取液干燥后蒸去溶剂，用无水乙醇溶解，滴加HC1无水乙醇饱和溶液至pH值=4，减压浓縮，盛下固体用乙醇-乙醚重结晶，得到白色固体0.73克(收率81%)，mp:105-108°C。'HNMR(D20)S(ppm):3.44(br，4H)，4.09(br，4H)，4.13(s，2H)，7.17-7.29(m，6H)，7.63(d，2H，J=8.1Hz)。MS(ESI)m/z(%):378(100)，376(M+H，100)。实施例4l-[Ni-(4-溴苯亚胺基)-2-(3，4,5-三甲氧基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物04)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用3,4,5-三甲氧基苯乙酸替换4-氟苯乙酸制备，收率53%，mp:108-110°C。'丽MR(D20)S(ppm):3.25(br，4H)，3.73(s，2H)，3.79(s，3H)，3.87(br，4H)，6.32(s，2H)，6,76(d，2H，J=7.8Hz)，7.22(d，2H，J=7.8Hz)。MS(ESI)m/z(%):450(88)，448(M+H，88)，181(82)，87(100)。实施例5l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(3-氯苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物05)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用3-氯苯乙酸替换4-氟苯乙酸制备，收率43%，mp:130-132。C。'HNMR(D20)5(ppm):3.13(br，4H)，3.67(s，2H)，3.69(br，4H)，6.68(d，2H，J=8.4Hz)，7.00(d，2H，J二8.4Hz)，7.24(m，4H)。MS(ESI)m/z(%):396(25)，394(100)，392(M+H，75)，87(81)。实施例6l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物06)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用3,4-二甲氧基苯乙酸替换4-氟苯乙酸制备，收率42%，mp:106-108°C。toMR(D20)S(ppm):3.20(br，4H)，3.70(s，3H)，3.75(s，3H)，3.82(s，2H)，3.89(br，4H)，6.70(d，2H，J=8.4Hz)，7.09(m，3H)，7.20(d，2H，J=8.4Hz)。MS(ESI)m/z(%):420(100)，418(M+H，100)，151(30)。实施例7l-[N-(4-甲基苯基)-G,4,5-三甲氧基)苯乙亚胺基]哌嗪二盐酸盐(化合物07)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用3,4,5-三甲氧基苯乙酸替换4-氟苯乙酸、4-甲基苯胺替换4-溴苯胺制备，收率44%，mp:112-114°C。ifiNMR(D20)S(ppm):2.20(s，3H)，3.21(br，4H)，3.72(s，2H)，3.78(s，9H)，3.82(br，4H)，6.36(s，2H)，6.85(d，2H，J=8.1Hz)，7.08(d，2H，J=8.1Hz)。MS(ESI)m/z(%):384(M+H，100)，298(15),181(29)。实施例8l-[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物08)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用3,4-二甲氧基苯乙酸替换4-氟苯乙酸、4-甲基苯胺替换4-溴苯胺制备，收率27%，mp:108-110°C。'丽MR(D20)5(ppm):2.25(s，3H)，3.22(br，4H)，3.77(s，3H)，3.84(s，3H)，3.89(br，6H)，6.70(d，2H，J=8.1Hz)，7.09(m，3H)，7.20(d，2H，J=8.1Hz)。MS(ESI)m/z(%):354(M+H，100)，151(17)。实施例9l-[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物09)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-甲基苯胺替换4-溴苯胺制备，收率55%，mp:100-102。C。'頭MR(D20)S(ppm):2.32(s，3H)，3.30(br，4H)，3.96(br，4H)，4.02(s，2H)，7.07(d，2H，J=7.8Hz),7.13(m，4H)7.25(d，2H,J=7.8Hz)。MS(ESI)m/z(%):312(M+H，100)，226(10)，109(20)。实施例10L[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-(4-硝基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物10)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-硝基苯乙酸替换4-氟苯乙酸、4-甲基苯胺替换4-溴苯胺制备，收率40%，mp:118-120°C。'HNMR(D20)S(ppm):2.26(s，3H)，3.24(br，4H)，3.83(br，4H)，4.02(s，2H)，6.87(d，2H，J=7.8Hz)，7.16(d，2H，J=7.8Hz)，7.35(d，2H，J=8.4Hz)，8.16(d，2H，J=8.4Hz)。MS(ESI)m/z(%):339(M+H，100)，253(18)。实施例11!-[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物11)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-甲氧基苯乙酸替换4-氟苯乙酸、4-甲基苯胺替换4-溴苯胺制备，收率14%，mp:110-112°C。toMR(D20)S(ppm):2.35(s，3H)，3.37(br，4H)'3.84(s，3H)，4.05(br，6H)，7.02(d，2H，J=7.8Hz)，7.29(d，2H，J=7.8Hz)，7.16(m，4H)。MS(ESI)m/z(%):324(M+H，100)。实施例12丄—[NL(4-甲氧基苯亚胺基)2—(4-甲氧基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物12)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-甲氧基苯乙酸替换4-氟苯乙酸、4-甲氧基苯胺替换4-溴苯胺制备，收率20%，mp:120-122°C。i丽MR(D20)5(ppm):3.33(br，4H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，3.99(br，6H)，6.99(m，4H)，7.15(m，4H)。MS(ESI)m/z(%):340(M+H，100)，121(95)。实施例13!-[NL(4-甲氧基苯亚胺基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物13)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用3,4-二甲氧基苯乙酸替换4-氟苯乙酸、4-甲氧基苯胺替换4-溴苯胺制备，收率13%，mp:100-102"。'HNMR(D20)S(ppm):3.44(br，4H)，3.77(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.07(s，2H)，4.10(br,4H)，6.66(s，1H)，6.81(d，1H，J=7.8Hz)，7.00(d，1H，J=7.8Hz)，7.05(d，2H，J=8.4Hz)，7.18(d，2H，J=8.4Hz)。MS(ESI)m/z(%):370(M+H，100),151(13)。实施例14l-[Nl-(4-氟苯亚胺基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物14)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-甲氧基苯乙酸替换4-氟苯乙酸、4-氟苯胺替换4-溴苯胺制备，收率62%，mp:102-104°C。'丽MR(D20)S(ppm):3.23(br，4H)，3.82(s，3H)，3.88(br，6H)，6.96-7.13(m，6H)，7.18(d，2H，J=8.1Hz)。MS(ESI)m/z(%):328(M+H，100)，121(25)。实施例15l-[Nl-(4-氯苯亚胺基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物15)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-甲氧基苯乙酸替换4-氟苯乙酸、4-氯苯胺替换4-溴苯胺制备，收率31%，mp:104-106°C。'丽MR(D20)S(ppm):3.20(br，4H)，3.78(br，6H)，3.82(s，3H)，6.89(d，2H，J=8.4Hz)，7.13-7.20(m，4H)，7.30(d，2H，J=8.1Hz)。MS(ESI)m/z(%):，345(20)，343(M+H，75)127(35)125(100)。实施例16l-[Nl-(4-氟苯亚胺基)-2-(4-硝基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物16)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-硝基苯乙酸替换4-氟苯乙酸、4-氟苯胺替换4-溴苯胺制备，收率54%，mp:140-142'C。iHNMR(D20)S(ppm):3.13(br，4H)，3.59(br，4H)，3.90(s，2H)，7.16(d，2H，J=8.4Hz)，7.26(d，2H，J=9.0Hz)，7.34(d，2H，J=8.4Hz)，8.18(d，2H，J=9.0Hz)。MS(ESI)m/z(%):343(M+H，100)，257(20)。实施例17卜[NL(4-氯苯亚胺基)-2-(4-硝基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物17)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-硝基苯乙酸替换4-氟苯乙酸、4-氯苯胺替换4-溴苯胺制备，收率43%，mp:160-162°C。i腦MR(D20)S(ppm):2.89(br，4H)，3.21(br,4H)，3.78(s，2H)，6.94(d，2H，J=8.4Hz)，7.20(d，2H，J=9.0Hz)，7.54(d，2H，J=8.4Hz)，7.98(d，2H，J=9.0Hz)。MS(ESI)m/z(%):361(30)，359(M+H，100)，273(15)。实施例181_[N1_(4-甲氧基苯亚胺基)_2_(4-氯苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物18)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-氯苯乙酸替换4-氟苯乙酸、4-甲氧基苯胺替换4-溴苯胺制备，收率46%，mp:106-108°C。iHNMR(D20)S(ppm):3.32(br，4H)，3.80(s，3H)，3.95(br，4H)，4.00(s，2H)，6.97(d，2H，J=8.7Hz)，7.13(dd，4H，J=8.7Hz，J=8.4Hz)，7.40(d，2H，J=8.4Hz)。MS(ESI)m/z(%):346(30)，344(M+H，100)，125(16)。实施例19b[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物19)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-氯苯乙酸替换4-氟苯乙酸、4-甲基苯胺替换4-溴苯胺制备，收率38%，mp:99-10rC。'HNMR(D20)S(ppm):2.34(s，3H)，3.42(br，4H)，4.10(br，4H)，4.12(s，2H)，7.16(m，4H)，7.28(d，2H，J=8.4Hz)，7.43(d，2H，J=8.4Hz)。MS(ESI)m/z(%):330(32)，328(M+H，100)，125(30)。实施例20L[Nl-(4-氟苯亚胺基)-2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物20)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-氯苯乙酸替换4-氟苯乙酸、4-氟苯胺替换4-溴苯胺制备，收率38%，mp:178-18(TC。i服MR(D20)S(ppm):3.19(br，4H)，3.79(br，6H)，6.92(m，2H)，7.02(m，2H)，7.09(d，2H，J=8.1Hz)，7.33(d，2H，J=8.1Hz)。MS(ESI)m/z(%):334(32)，332(M+H，100)，246(10)，125(30)。实施例21l-[Nl-(4-氯苯亚胺基)-2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物21)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-氯苯乙酸替换4-氟苯乙酸、4-氯苯胺替换4-溴苯胺制备，收率35%，mp:118-120°C。'丽MR(D20)S(ppm):3.47(br，4H)，4.14(br，6H)，7.14(d，2H，J=7.5Hz)，7.24(d，2H，J=8.7Hz)，7.45(m，4H)。MS(ESI)m/z(%):350(65)，348(M+H,100)，174(45)。实施例22l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物22)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-氯苯乙酸替换4-氟苯乙酸制备，收率33%，mp:126-128°C。J丽MR(D20)S(ppm):3.46(br，4H)，4.12(br，6H)'7.15(m，4H)，7.43(d，2H，J=8.4Hz)，7.61(d，2H，J=8,4Hz)。MS(ESI)m/z(%)396(25)，394(100)，392(M+H，75)，197(58)。实施例23l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-甲基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物23)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-甲基苯乙酸替换4-氟苯乙酸制备，收率45%，mp:188-190°C。工HNMR(D20)S(ppm):2.33(s,3H)，3.39(br，4H)，4.05(br，6H)，7.09(d，2H，J=7.5Hz)，7.15(d，2H，J=8.4Hz)，7.27(d，2H，J=7.5Hz)，7.61(d，2H，J=8.4Hz)。MS(ESI)m/z(%):376(100)，374(M+H，100)，186(25)。实施例24"[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-乙氧基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物24)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用4-乙氧基苯乙酸替换4-氟苯乙酸为原料制备，收率53%，mp:120-122°C。iHNMR(D20)S(ppm):1.36(t，3H)，3.40(br，4H)，3.99-4.10(m，8H)，6.97(d，2H，J=8.4Hz)，7.09(d，2H，J=7.8Hz)，7.14(d，2H，8.4Hz)，7.55(d，2H，J=7.8Hz)。MS(ESI)m/z(%):404(53),402(M+H，53)，374(100)，372(86)，288(23),187(26)。实施例25l-[Nl-(4-氟苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物25)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用1-萘乙酸替换4-氟苯乙酸、4-氟苯胺替换4-溴苯胺制备，收率48%，mp:150-152°C。'HNMR(D20)S(ppm):3.32(br，2H)，3.69(br，2H)，3.92(br，2H)，4.32(br,2H)，4.48(s，2H)'7.05(t,2H，J=9.0Hz)，7.30(m，2H，J=9.0Hz)，7.45(d，1H)，7.60(m，3H)，7.76(d，1H)，8.00(d，2H)。MS(ESI)m/z(%):348(M+H，100)，262(10)，141(85)。实施例261_[N1-(4-甲基苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物26)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用1-萘乙酸替换4-氟苯乙酸、4-甲基苯胺替换4-溴苯胺制备，收率48%，mp:126-128°C。'丽MR(D20)S(ppm):3.28(br，2H)，3.59(br，2H)，3.88(br，2H)，4.31(br，2H)，4.44(s，2H)，7.07(d，2H，J=8.4Hz)，7.30(d，2H，J=8.4Hz)，7.44(d，1H)，7.58(m，3H)，7.69(d，1H)，7.96(d，2H)。MS(ESI)m/z(%):344(M+H，100),258(10),141(96)。实施例27L[Nl-(4-甲氧基苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物27)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用1-萘乙酸替换4-氟苯乙酸、4-甲氧基苯胺替换4-溴苯胺制备，收率48%，mp:146墨148。C。!HNMR(D20)S(ppm):3.69(br，2H)，3.76(br，2H)，3.92(br，2H)，4.31(br，2H)，4.45(s，2H)，6.79(d，2H，J=9.0Hz)，7.15(d，2H，J=9.0Hz)，7.43(d，1H)，7.58(m，3H)'7.70(d，1H)，7.97(d，2H)。MS(ESI)m/z(%):360(M+H，100)，141(71)。实施例28l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物28)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用l-萘乙酸替换4-氟苯乙酸制备，收率48%，mp:138-140°C。'HNMR(D20)S(ppm):3.50(br，4H)，4.12(br,4H)，4.45(s，2H)，7.12(d，2H，J=8.4Hz)，7.35(d，2H，J=8.4Hz)，7.41(d，1H)，7.58(m，3H)，7.66(d,1H)，7.95(d，2H)。MS(ESI)m/z(%):410(M+H，57)，360(30)，141(100)。实施例29l-[Nl-(3-氯-4-氟苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物29)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用l-萘乙酸替换4-氟苯乙酸、3-氯-4-氟苯胺替换4-溴苯胺制备，收率48%，mp:130-132°C。'HNMR(D20)S(ppm):3.37(br，2H)，3.68(br，2H)，4.00(br，2H)，4.16(br，2H)，4.49(s，2H)，7.06(t，1H)，7.18(m，1H)，7.34(m，1H)，7.40(d，1H)，7.56(m，3H)，7.69(m,1H)，7.93(d，2H)。MS(ESI)m/z(%):382(M+H，100)，384(27)，191(18)，141(100)。实施例30l-[Nl-(3，5-二氯苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物30)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用l-萘乙酸替换4-氟苯乙酸、3，5-二氯苯胺替换4-溴苯胺制备，收率48%，mp:120-122"。'HNMR(D20)5(ppm):3.57(br，4H)，4.16(br，4H)，4.51(s，2H)，7.17(s，2H)，7.25(s，1H)，7.38(d,1H)，7.55(m，3H)，7.68(d，1H)'7.93(d，2H)。MS(ESI)m/z(%):398(M，45)，400(29)，200(17)，141(100)。实施例31l-[Nl-(2，5-二氯苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物31)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用l-萘乙酸替换4-氟苯乙酸、2，5-二氯苯胺替换4-溴苯胺制备，收率48%，mp:112-114"。i丽MR(D20)S(ppm):3.56(br，4H)，4.16(br，4H)，4.47(s，2H)，7.28(d，2H)，7.43(t，2H)，7.57(m，3H)，7.73(s，1H)，7.95(d,2H)。MS(ESI)m/z(%):398(M，39)，400(21)，141(100)。实施例321_[N1-(3，4-二氯苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪盐酸盐(化合物32)的制备按实施例3所述方法，不同之处在于用l-萘乙酸替换4-氟苯乙酸、3，4-二氯苯胺替换4-溴苯胺制备，收率48%，mp:110-112°C。'HNMR(D20)6(ppm):3.49(br，4H)，4.15(br，4H)，4.45(s，2H)，7.07(d，1H)，7.21(d，1H)，7.27(t，2H)，7.50(m，3H)，7.60(m，1H)，7.86(d，2H)。MS(ESI)m/z(%):398(M，65)，400(40)，200(17)，141(100)。药理作用本发明涉及的(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒化合物的5-HT重摄取抑制活性的评价，是采用经典的大鼠突触体[3司-5-羟色胺重摄取实验方法。实验以丙米嗪(Imipramine)作为标准对照药，按规定方法测定重摄取量，计算抑制率禾口IC50值(H.GerhardVogel,WolfgangH.Vogel,Drag￡fecow/-j五va/w加'o"—/7KH7Maco/ogicflf/^wa>\ySpringer—VerlagBerlinHeidelberg1997;中译本，《药理学实验指南~~"新药发现和药理学评价》，杜冠华，李学军，张永祥等译，科学出版社，2001年)。实验结果表明，全部化合物均显示不同强度的5-HT重摄取抑制活性。特别是化合物01和02显示出与阳性对照药相当的活性。表II部分化合物体外5-HT再摄取抑制活性化合物编号IC50(mol/L)化合物编号IC50(mol/L)011.4X10—8032.3X10一7026.5X10—9丙米嗪7.23X10一8本发明的一些化合物还进行了整体动物抗抑郁活性评价，所釆用的实验动物评价模型包括小鼠强迫游泳，悬尾及自主活动实验和小鼠5-羟色氨酸(5-HTP)增强作用实验。实验均以丙米嗪(Imipramine)为阳性对照药。上述实验模型均为抗抑郁药效学评价的经典方法，实验按规定方法进行(H.GerhardVogel,WolfgangH.Vogel,D/sc0ve7五va/tw"'o"—/Vzarwaco/og/ca/Jssaj^Springer—VerlagBerlinHeidelberg1997;中译本，《药理学实验指南——新药发现和药理学评价》，杜冠华，李学军，张永祥等译，科学出版社，2001年)。化合物02在与阳性对照药相同剂量下(5mg/kg，灌胃)有相当的活性。此类(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒化合物及其可药用酸的盐可能成为新的抑郁症治疗药物。权利要求1.如通式(I)所示的脒类化合物、及其可药用酸的盐，其中，取代基R1，R2，是单取代或多取代，取代基可以连接在苯环的任意位置，R1，R2独立的选自氢，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基；卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；其中R3，R4选自氢、C1-3烷基；取代或非取代的苯基、杂环；苯环、杂环也可以是和母核的苯环邻、间位并环的。2、根据权利要求1的化合物、及其可药用酸的盐，其特征在于，Rl，R2独立的选自取代或非取代的苯环、杂环；环上取代基选自Cm焼基、Cw烷氧基、Cw垸硫基、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素。3、根据权利要求2的化合物、及其可药用酸的盐，其特征在于，Rl，R2独立的选自五元杂环、六杂杂环；杂环上的杂原子选自氮、氧、硫。4、根据权利要求1的化合物、及其可药用酸的盐，其特征在于，Rl，R2独立的选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、二甲氧基、三甲氧基、硝基、苯基、吡啶环，吡喃环，吡咯环，呋喃环，噻吩环。5、根据权利要求4中任一所述的化合物、及其可药用酸的盐，其特征在于，化合物选自l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-甲氧苯基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-硝基苯基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(3,4，5-三甲氧基苯基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-G-氯苯基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪I-[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-(3,4，5-三甲氧基苯基)乙基]哌嗪"[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪"[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-(4-硝基苯基)乙基]哌嗪"[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌嗪1—[N1—(4-甲氧基苯亚胺基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌嗪卜[N卜(4-甲氧基苯亚胺基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-氟苯亚胺基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-氯苯亚胺基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌嗪卜[Nl-(4-氟苯亚胺基)-2-(4-硝基苯基)乙基]哌嗪l-[N卜(4-氯苯亚胺基)-2-(4-硝基苯基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-甲氧基苯亚胺基)-2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪l-[Nl墨(4-甲基苯亚胺基)-2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-氟苯亚胺基)-2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-氯苯亚胺基)-2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-氟苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪"[Nl-(4-甲基苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-甲氧基苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪l-[Nl-(4-溴苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪l-[Nl-(3-氯-4-氟苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪l-[Nl-(3，5-二氯苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪l-[Nl-(2，5-二氯苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪卜[Nl-(3，4-二氯苯亚胺基)-2-(l-萘基)乙基]哌嗪。6、根据权利要求l一5中任一所述的化合物、及其可药用酸的盐，其特征在于，化合物和可药用酸形成的盐选自盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、草酸盐。7、制备权利要求l一6所述化合物及其可药用酸的盐的方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将无取代的或有适当取代的苯乙酸或芳杂环乙酸在草酰氯的作用下制备成相应的酰氯，与无取代或有适当取代的苯胺或芳杂环胺在适当条件下縮合，得到相应的酰胺化合物；(2)所得的酰胺化合物用五氯化磷处理后生成偕氯代亚胺化合物，不经纯化，直接与哌嗪反应制得目的物的游离碱；游离碱与所选用的可药用的无机酸或小分子有机酸，按常规方法在适当溶剂中等当量反应，即得到目的物的可药用酸的盐。8、一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求l一6化合物或其药用盐和药效学上可接受的载体。9、权利要求1_7的化合物及其可药用盐在制备5-羟色胺重摄取抑制剂的应用。10、权利要求l一7的化合物及其可药用盐在制备治疗抑郁症药物中的应用。全文摘要本发明公开了一类新结构的(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒类化合物及其可药用酸的盐，这类化合物及其可药用酸的盐的制备和纯化方法，含有它们的药物组合物。这类化合物具有5-羟色胺再摄取抑制活性，动物实验显示了强的抗抑郁作用，可以用于治疗抑郁症，也可以用于治疗与体内5-羟色胺有关的其它精神神经系统疾病。文档编号C07D295/00GK101463019SQ20071030379公开日2009年6月24日申请日期2007年12月21日优先权日2007年12月21日发明者张建军,辉文,静杨,杨光中,芳秦申请人:中国医学科学院药物研究所