专利名称：5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备催眠、镇静和抗惊厥药5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物的制备 方法。
背景技术：
5-乙基-5-异戊基丙二酰脲(下称化合物1)，主要用于催眠。亦用于麻醉前给药与 抗惊厥。
现有制备工艺，其步骤是将a -乙基-a -异戊基丙二酸二乙酯是在大过量的乙醇钠的 乙醇溶液中，与尿素作用得化合物I。该工艺对乙醇钠反应浓度要求控制在一定的范围 内，操作繁琐。反应时间长，能耗高，所得产品外观差，需大量活性炭脱色，粗母不能 套用，三废多，成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物的新工艺，该工艺 稳定，对醇钠浓度无特殊要求，反应条件易于控制，反应时间短，操作简单，三废少， 产品质量好，收率高，生产成本低，更适合工业化生产。
本发明的目的是这样实现的
一种5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的制备方法，其特征是该方法包括两个步骤
A、 先将a-乙基-a-异戊基丙二酸酯(化合物n)在醇钠的醇溶液存在下，与尿素 进行反应得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲钠，然后盐酸酸化制得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲
(化合物I )的粗品。
B、 再将上述得到5-乙基-5-异戊基丙二酰脲粗品用醇的水溶液升温溶解，脱色，过 滤，滤液冷却结晶，过滤、洗涤、干燥得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲成品。其反应如下
<formula>formula see original document page 4</formula>(II ) ( I )
(式中:R; R产-CH3 ， -C2H5， -C3H7)
其中，反应物的摩尔比是化合物(II):醇钠尿素=1: (1.5 3.0): (1.0 4.0); 最好是1: Cl.8 2.5): (1.5 3.0)。
化合物(II)为a-乙基-a-异戊基丙二酸二甲酯、a-乙基-a-异戊基丙二酸二乙 酯、a -乙基-a -异戊基丙二酸二丙酯或a -乙基-a -异戊基丙二酸二异丙酯。最好是a -乙基-a -异戊基丙二酸二甲酯、a _乙基-a -异戊基丙二酸二乙酯。
醇钠的醇溶液为甲醇钠的甲醇熔液、乙醇钠的乙醇溶液或异丙醇钠的异丙醇溶液， 优选甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液。醇钠质量含量=10 35%，最好是乙醇钠 为15 25%;甲醇钠为25 31%。
本发明优选的具体制备方法为
A步骤a -乙基-a -异戊基丙二酸酯与尿素的反应是在浓缩过程完成，反应时间为 1 4小时，最好为2 3小时，反应温度为50 120'C，优选60 100'C。浓缩结束后，得 到的5-乙基-5-异戊基丙二酰脲钠加水或母液溶解，再用盐酸酸化得5-乙基-5-异戊基丙 二酰脲粗品。
其中5-乙基-5-异戊基丙二酰脲钠加水或母液溶解，以重量比计，a-乙基-ct-异 戊基丙二酸酯水或母液=1: (3 6)，最好为l: (4 5)。盐酸酸化时调PH为3 4析出 结晶。
B步骤的精制过程中，以重量比计，5-乙基-5-异戊基丙二酰脲粗品醇的水溶液=1: (4 8)，最好是l: 5;所述醇为乙醇或甲醇，醇与水的体积比为1: (1 2)，最好是l:
(1.0 1.2)。
本发明的优点是该工艺稳定，反应条件温和，易于控制，所得产品纯度高，收率 高，转化率几乎达到100%。后处理简便，三废少，母液可连续使用，生产成本低，适 合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步阐述 实施例l:
步骤A:将含有18.8g甲醇钠甲醇溶液(质量含量30%)和乙酸乙酯加入到反应瓶中， 升温60 65'C，反应30分钟。加入17.6g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收 甲、乙醇至内温卯。C，减压蒸干(约2 3小时)。降温至40。C以下，加入200g水(或母 液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3 4，过滤得化合物(I )的粗 品42.9g。
步骤B:在反应瓶中，加入214.5ml乙醇水溶液(97.5ml乙醇+117ml纯化水)和42.9g
化合物(I )的粗品，升温溶解，加入活性碳回流脱色30min，压滤，降温结晶，过滤，
洗涤、干燥得38.58 5， 5-二乙基丙二酰脲(I )成品。 实施例2:
步骤A:将含有23.7g乙醇钠乙醇溶液(质量含量25%)和乙酸乙酯加入到反应瓶中， 升温60 65。C，反应30分钟。加入17.6g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收 乙醇至内温90'C，减压蒸干(约2 3小时)。降温至40'C以下，加入200g水(或母液) 溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3 4，过滤得化合物(I )的粗品42.1g。
步骤B:在反应瓶中，加入210ml乙醇水溶液(105ml乙醇+105ml纯化水)和42.1g
化合物(I )的粗品，升温溶解，加入活性碳回流脱色30min，压滤，降温结晶，过滤，
洗涤、干燥得37.6g 5， 5-二乙基丙二酰脲(I )成品。 实施例3:
步骤A:将含有23.58甲醇钠甲醇溶液(质量含量25。/。)和乙酸乙酯加入到反应瓶中， 升温60 65。C,反应30分钟。加入23.4g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收 甲、乙醇至内温95。C，减压蒸干(约2 3小时)。降温至4(TC以下，加入200g水(或母 液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3 4，过滤得化合物(I )的粗 品43.4g。
步骤B:同实施例1或2步骤B。 实施例4:
步骤A:将含有27.7g乙醇钠乙醇溶液(质量含量20%)和乙酸乙酯加入到反应瓶中， 升温60 65。C，反应30分钟。加入26.4g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，反应30min， 升温蒸馏回收乙醇至内温卯'C，减压蒸干(约2 3小时)。降温至40'C以下，加入200g 水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3 4,过滤得化合物(I )的粗品42.8g。
步骤B:同实施例1或2步骤B。
实施例5:
步骤A:将含有26.1g甲醇钠甲醇溶液(质量含量31。/。)和乙酸乙酯加入到反应瓶中， 升温60 65。C，反应30分钟。加入35.1g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，反应30min， 升温蒸馏回收甲、乙醇至内温100'C，减压蒸干(约2 3小时)。降温至40。C以下，加入 200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3 4，过滤得化合 物(I )的粗品43,5g。
步骤B:同实施例1或2步骤B。 实施例6:
步骤A:将含有32.&乙醇钠乙醇溶液(质量含量15%)和乙酸乙酯加入到反应瓶中， 升温60 65。C，反应30分钟。加入35.1g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，反应30min， 升温蒸馏回收乙醇至内温10(TC，减压蒸干(约2 3小时)。降温至40。C以下，加入200g 水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3 4，过滤得化合物(I ) 的粗品42,8g。
步骤B:同实施例1或2步骤B。 实施例7:
步骤A:将含有25,2g甲醇钠甲醇溶液(质量含量27.5%)和乙酸乙酯加入到反应瓶 中，升温60 65'C，反应30分钟。加入19.7g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，升温蒸馏 回收甲醇至内温95'C，减压蒸干(约2 3小时)。降温至40'C以下，加入200g水(或母 液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3 4，过滤得化合物(I )的粗 品47.1g。
步骤B:同实施例1或2步骤B。
实施例8:
步骤A:将含有31.7g乙醇钠乙醇溶液(质量含量18°/。)和乙酸乙酯加入到反应瓶中， 升温60 65。C，反应30分钟。加入35.1g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，反应30min， 升温蒸馏回收甲、乙醇至内温100'C，减压蒸干(约2 3小时)。降温至4(TC以下，加入 200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3 4，过滤得化合 物(I )的粗品46,8g。
步骤B:同实施例1或2步骤B。
6步骤A:将含有23.4g甲醇钠甲醇溶液(质量含量29%)和乙酸乙酯加入到反应瓶中， 升温60 65'C，反应30分钟。加入26,28g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，反应30min， 升温蒸馏回收甲醇至内温95'C，减压蒸干(约2 3小时)。降温至4(TC以下，加入200g 水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3 4，过滤得化合物(I ) 的粗品47,3g。
步骤B:同实施例1或2步骤B。
实施例10:
步骤A:将含有26.6g乙醇钠乙醇溶液(质量含量18%)和乙酸乙酯加入到反应瓶中， 升温60 65'C，反应30分钟。加入19.7g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，升温蒸馏回收 甲、乙醇至内温100'C，减压蒸干(约2 3小时)。降温至40'C以下，加入200g水(或母 液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3 4，过滤得化合物(I )的粗 品47.0g。
步骤B:同实施例1或2步骤B。
权利要求
1、一种5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的制备方法，其特征是该方法包括两个步骤A、先将α-乙基-α-异戊基丙二酸酯在醇钠的醇溶液存在下，与尿素进行反应得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲钠，然后盐酸酸化制得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的粗品。B、再将上述得到5-乙基-5-异戊基丙二酰脲粗品用醇的水溶液升温溶解，脱色，过滤，滤液冷却结晶，过滤、洗涤、干燥得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲成品。
2、 按照权利要求l所述的制备方法，其特征是A步骤所述a-乙基-a-异戊基丙二 酸酯为a-乙基-a-异戊基丙二酸二甲酯、a-乙基-a-异戊基丙二酸二乙酯、a -乙基-a -异戊基丙二酸二丙酯或a -乙基-a -异戊基丙二酸二异丙酯。
3、 按照权利要求l所述的制备方法，其特征是A步骤中醇钠的醇溶液为(d C3) 醇钠的醇溶液， 一种或两种混合使用，醇钠质量含量为10 35%。
4、 按照权利要求l所述的制备方法，其特征是A步骤a-乙基-a-异戊基丙二酸酯 与尿素的反应是在浓缩过程完成，反应时间为1 4小时，反应温度为50 120'C，浓縮结 束后，得到的5-乙基-5-异戊基丙二酰脲钠加水或母液溶解，再用盐酸酸化得5_乙基-5-异戊基丙二酰脲粗品。
5、 按照权利要求l所述的制备方法，其特征是A步骤各物质的摩尔比为a-乙基-a-异戊基丙二酸酯醇钠尿素=1: (1.5 3.0): (1.0 4.0)，醇钠质量含量为10 35%。
6、 按照权利要求4所述的制备方法，其特征是所述浓缩结束后，5_乙基-5-异戊基 丙二酰脲钠加水或母液溶解，以重量比计，a-乙基-a-异戊基丙二酸酯水或母液=1:(3 6)。
7、 按照权利要求4所述的制备方法，其特征是盐酸酸化时调PH为3 4。
8、 按照权利要求l所述的制备方法，其特征是B步骤中，以重量比计，5-乙基-5-异戊基丙二酰脲粗品醇的水溶液=1: (4 8), 所述醇为乙醇或甲醇，醇与水的体积比为1: (1 2)。
全文摘要
本发明提供了一种制备5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物的新工艺，由α-乙基-α-异戊基丙二酸酯，在醇钠的醇溶液存在下，与尿素作用，整个反应是在浓缩过程完成，浓缩结束后，加水或(母液)溶解，酸化得粗品，乙醇水溶液重结晶制备5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物，该工艺稳定，对醇钠浓度无特殊要求，反应条件易于控制，反应时间短，操作简单，三废少，产品质量好，收率高，生产成本低，更适合工业化生产。
文档编号C07D239/00GK101318936SQ200810138068
公开日2008年12月10日 申请日期2008年7月10日 优先权日2008年7月10日
发明者宋广慧, 朱连博, 李兴泰, 勇 韩 申请人:山东新华制药股份有限公司