专利名称：4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-醇的制备方法
技术领域：
本发明公开了 一种工业化制备4- [4- (1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-c i s-2- 丁 烯-l-醇的方法。
背景技术：
消化性溃疡是常见疾病，据报道，可能有五分之一的男性与十分之一的女性有时 会患胃溃疡或十二指肠溃疡，严重危害人类健康。用于治疗消化性溃疡的药物很多，如制酸 剂、抗胆碱能药物、H2受体拮抗剂、丙谷胺、前列腺素E2的合成剂、质子泵抑制剂等。其中 H2受体拮抗剂是用于减少导致溃疡因素的药物中重要的一类，如西米替丁、雷尼替丁、法莫 替丁、洛克替丁和尼扎替丁等。拉夫替丁 (3)由日本富士和大鹏公司开发的新一代H2受体 拮抗剂，2000年4月在日本首次上市。由于其独特的药理特点和良好的临床使用报道，因而
被认为是前景极佳的治疗消化性溃疡药物。
卞、
丁烯-i-醇(i)是制备拉夫替丁的重
3 4-[4-(l-哌啶甲基)吡啶-2_氧]-cis-2-
要中间体，其结构如下
.N、 /W.
1 对于中间体(1)的制备方法，文献报道了如下两种方法 方法一 专利EP 582304公开的方法以化合物(4)为原料，在甲醇中与一水合对甲 苯磺酸反应，脱去四氢吡喃基(THP)制得目标产物(1)。在方法一中一水合对甲苯磺酸用量 较大，其摩尔用量是底物的2.3倍。大量一水合对甲苯磺酸的使用，导致后处理麻烦，产物 分离困难，收率仅为82%，同时产生大量的废酸水，对环境不利，具体工艺如下
— ,N—水合对甲苯磺酸 ， 'N、/^人八广OTHP _^「， 「V
甲醇 O
1 方法二 文献(江西师范大学学报(自然科学版)杨旭华，张晓峰，31(5)， 538-540(2007)等)报道，将化合物(4)溶在大量甲苯中，与2倍摩尔用量的浓盐酸反应，脱
4去四氢吡喃基(THP)制得目标产物(1)。方法二中用大量的甲苯做反应溶剂，甲苯为二类溶 剂，对环境危害大。另外通过实验发现，用2倍摩尔用量的盐酸进行脱反应THP反应时，会 导致吡啶_2位的醚键断裂产生杂质4- (1-哌啶甲基)-2-羟基吡啶(5)，反应收率一般仅有 70-75%。具体反应路线如下
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供 一 类新的4-[4_(l-哌啶甲基)吡 啶_2-氧]-cis-2- 丁烯-1-醇的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的制备方法包括如下步骤 用酸性物质调节化合物(2)水溶液的pH值范围为1《pH< 7，优选为2 5，然 后-10 10(TC，优选0t: 6(rC反应2 24小时，优选5 15h，然后在反应产物的水溶 液中，加入无机碱调节pH到7. 5 14，优选为9 13，再用有机溶剂萃取，干燥并蒸出溶剂 后，获得目标物(l)，可以直接用于拉夫替丁的制备； 化合物(2)的化学名称为2-(4-取代氧基-cis-2-丁烯-l-氧)-4-(l-哌啶基)
吡啶，反应通式如下
2 1
其中R为四氢妣喃基或叔丁基；化合物(2)水溶液的浓度为0. 02 lg/mL，优选为0. 05 0. 2g/mL ;
所述酸性物质选自无机酸、强酸弱碱盐或有机酸； 所述无机酸如硫酸、磷酸、硝酸或氢卤酸，所述氢卤酸如HCl、HBr或HI等；
所述强酸弱碱盐如NH4F、 NH4C1 、 NH4Br 、 NH4I 、 NH4HS04或(NH4) 2S04等；
所述有机酸如草酸、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、苯甲酸、取代的苯 甲酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等中的一种以上；
优选为硫酸、盐酸、甲酸或对甲苯磺酸中的一种以上； 所述化合物(2)以化合物(6)和化合物(7)为原料，参照文献江西师范大学学报
(自然科学版)杨旭华，张晓峰，31 (5) ，538-540 (2007)所示的方法制备。具体制备路线如
下
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其中化合物(6)参照文献江西师范大学学报(自然科学版)杨旭华，张晓峰， 31 (5) ，538-540 (2007)所示的方法制备; 化合物(7)分子结构中R可以为四氢吡喃基或叔丁基，当R为四氢吡喃基时，该 化合物可参照文献 Synthetic communications, K. Joju Davis， U. T. Bhalerao， 29 (10)， 1679-1686(1999)或Helvetica Chimica Acta, Jean-Paul Roduit， Hugo Wyler68(2)， 403-414(1985)制得；当R为叔丁基时，该化合物可参照文献有机合成化学与路线设计，巨 勇，赵国辉，席婵娟，163-167(2002)制备； 所述无机碱可选自碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱土 金属的氢氧化物、碱土金属的碳酸盐或碱土金属的碳酸氢盐； 所述的有机溶剂优选为芳香烃类、卤代烃类、乙酸酯类、甲酸酯类或与水不互溶的
酮(如甲基异丁基酮等)； 所述芳香烃类为甲苯或二甲苯等； 所述卤代烃类优选氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等； 所述乙酸酯类优选乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯等； 所述甲酸酯类优选甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丁酯等； 所述与水不互溶的酮优选甲基异丁基酮等； 本发明的特点充分利用了起始原料(2)在酸性水溶液中溶解度较好的优点，
将其在水溶液中通过调节溶液pH值，顺利地脱去四氢吡喃基或叔丁基从而制得目标产物
(1)。该产物(1)可以不经分离直接用于新一代H2受体拮抗剂拉夫替丁的制备。
本发明的显著优点用水代替了有机溶剂甲醇和甲苯，降低了成本，减少了污染；
酸用量很少，大大减少了三废，有利于环保；产物的纯化分离方法合理，操作简便，收率高达
90 % ，适合工业化大生产，在制备新一代H2受体抑制剂拉夫替丁上具有重要价值。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明
并不局限于此。 实施例1 将2-[4- (2-四氢吡喃基)-cis-2- 丁烯_1_氧]_4_ (1-哌啶基)吡啶200g中加入 1000mL水用盐酸调节pH约为2， 0度下搅拌20h。将水层用固体Na0H调pH为13，用乙酸丁酯提取，乙酸丁酯提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收乙酸丁酯后得到浅棕色油136g， 收率90. 4%。 MS(ESI) :262. 3(M++H+) 'H-NMR(CDCl3) :8. 00 (d， 1H) ，6. 90 (d， 1H) ，6. 70 (s， 1H) ，5. 8(m， 1H) ， 5. 7(m， 1H)， 4. 99 (d， 2H) ， 4. 30 (d， 2H) ， 3. 82 (br， 1H) ， 3. 42 (d， 2H) ， 2. 42 (s， 4H) ， 1. 65 (m， 4H) ， 1. 42 (s，
2H)。 实施例2 将2-[4-(2-四氢吡喃基)_cis-2- 丁烯_1_氧]_4-(1_哌啶基)吡啶200g中加 入400mL水用硫酸调节pH约为1， -10度下搅拌24h。将水层用任意重量浓度的Na2C03水 溶液调PH为9，用甲基异丁基酮提取，甲基异丁基酮提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回 收甲基异丁基酮后得到浅棕色油133g，收率88.4%。
实施例3 将2-[4-(2-四氢吡喃基)_cis-2- 丁烯_1_氧]_4_(1_哌啶基)吡啶252g中加 入5000L水，用对甲苯磺酸调节pH约为3，50度下搅拌15h。将水层用K OH固体调pH为 14，用甲苯提取，甲苯提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收甲苯后得到浅棕色油162g，收
率85. 1%。
实施例4 将2-[4-(2-四氢吡喃基)_cis-2- 丁烯_1_氧]_4-(1_哌啶基)吡啶152g中加 入200mL水用甲酸调节pH约为4. 5， 60度下搅拌10h。将水层用任意重量浓度的NaHC03水 溶液调PH为7. 5，用氯仿提取，氯仿提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收氯仿后得到浅 棕色油87g，收率76%。
实施例5 将2-[4-(2-四氢吡喃基)_cis-2- 丁烯_1_氧]_4-(1_哌啶基)吡啶120g中加 入1500mL水用NH4HS04调节pH约为6. 8， 100度搅拌2h。将水层用固体K2C03调到10，用 甲酸乙酯提取，甲酸乙酯提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收甲酸乙酯后得到浅棕色油 66g，收率74. 1%。
实施例6 将2-[4_(2-叔丁氧基)_cis-2- 丁烯_1_氧]-4_(1_哌啶基)吡啶50g中加入 500mL水用盐酸调节pH约为2， 0度下搅拌20h。将水层用任意重量浓度的NaOH水溶液调 pH为13，用乙酸丁酯提取，乙酸丁酯提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收乙酸丁酯后得 到浅棕色油36. 7，收率89%。
实施例7 将2-[4_(2-叔丁氧基)_cis-2- 丁烯+氧]+ (1-哌啶基)吡啶45g中加入 900mL水用硫酸调节pH约为1，-10度下搅拌24h。将水层用固体NaHC03调pH为9，用甲基 异丁基酮提取，甲基异丁基酮提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收甲基异丁基酮后得到 浅棕色油31g，收率85X
实施例8 将2-[4_(2-叔丁氧基)_cis-2- 丁烯_1_氧]-4_(1_哌啶基)吡啶52g中加入 2500mL水，用对甲苯磺酸调节pH约为3，50度搅拌15h。将水层用固体Na2C03调pH为10，用甲苯提取，甲苯提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收甲苯后得到浅棕色油30g，收率
71%。 实施例9 将2-[4-(2_叔丁氧基)-cis-2- 丁烯+氧]+ (1-哌啶基)吡啶36g中加入 900mL水用甲酸调节pH约为4.5，60度下搅拌10h。将水层用固体KOH调pH为14，用氯仿 提取，氯仿提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收氯仿后得到浅棕色油23g，收率78%。
实施例10 将2-[4-(2-四氢吡喃基)-cis-2- 丁烯-l-氧]-4_(1_哌啶基)吡啶75g中加入 800mL水用NH4HS04调节pH约为6. 5， 80度搅拌5h。将水层用固体任意重量浓度的K2C03水 溶液水溶液调到ll，用甲酸乙酯提取，甲酸乙酯提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收甲 酸乙酯后得到浅棕色油45g，收率73%。
权利要求
4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤用酸性物质调节2-(4-取代氧基-cis-2-丁烯-1-氧)-4-(1-哌啶基)吡啶水溶液的pH值范围为1《pH＜7，然后反应，在反应产物的水溶液中，加入无机碱调节pH到7.5～14，再用有机溶剂萃取，收集目标物产物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-(4-取代氧基-cis-2- 丁 烯-I-氧)_4-(l-哌啶基)吡啶水溶液的浓度为0. 02 lg/mL。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为-10 100°C。
4 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为2 24小时。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性物质选自无机酸、强酸弱碱盐或 有机酸。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述无机酸为硫酸、磷酸、硝酸或氢卤 酸，所述氢卤酸为HC1、 HBr或HI ;所述强酸弱碱盐为NH4F、 NH4C1、 NH4Br、 NH4I、 NH4HS04或 (NH》^04;所述有机酸为草酸、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、苯甲酸、取代的 苯甲酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸中的一种以上。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无机碱选自碱金属的氢氧化物、碱金 属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱土金属的氢氧化物、碱土金属的碳酸盐或碱土金属的碳 酸氢盐。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为芳香烃类、卤代烃类、 乙酸酯类、甲酸酯类或与水不互溶的酮。
全文摘要
本发明公开了一种4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-醇的制备方法，包括如下步骤用酸性物质调节2-(4-取代氧基-cis-2-丁烯-1-氧)-4-(1-哌啶基)吡啶水溶液的pH为1《pH＜7，然后反应，在反应产物的水溶液中，加入无机碱调节pH到7.5～14，再用有机溶剂萃取，收集目标物产物。本发明的显著优点用水代替了有机溶剂甲醇和甲苯，降低了成本，减少了污染；酸用量很少，大大减少了三废，有利于环保；产物的纯化分离方法合理，操作简便，收率高达90％，适合工业化大生产，在制备新一代H2受体抑制剂拉夫替丁上具有重要价值。
文档编号C07D213/00GK101747261SQ200810204690
公开日2010年6月23日 申请日期2008年12月16日 优先权日2008年12月16日
发明者刘娜, 刘强, 池正明, 赵建宏 申请人:浙江东亚药业有限公司;上海右手医药科技开发有限公司