专利名称：：2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇的制备方法
技术领域：
：本发明涉及降血脂药物匹伐他汀的合成中间体2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3_甲醇的制备方法。
背景技术：
：2-环丙基-4_(4'_氟苯基)喹啉-3-羧酸酯及其还原产物2-环丙基_4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇均是合成HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂药物匹伐他汀(Pitavastatin)的关键中间体。文献报道2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的合成方法一般采用等摩尔量的酸作为催化剂催化2-氨基-4'_氟_二苯甲酮与3-环丙基-3-氧代丙酸酯进行环合反应制得，所用催化剂无法回收套用。请参见下表l，其中列举了现有技术中所采用的各种2-氨基-4'-氟-二苯甲酮与3-环丙基-3-氧代丙酸酯进行环合反应的制备方法。表1中编号16的文献中均采用等摩尔量的酸作为催化剂进行所述反应，编号7的文献中采用0.25倍摩尔量浓硫酸作为催化剂在醋酸中反应，但所得收率只有73.9%。表l文献中通过环合反应制备2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的方法<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>
发明内容本发明需要解决的技术问题是提供一种2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇的制备方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，提供更有利于工业化生产的制备方法。本发明所提供的用于制备2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇的技术方案如下。式I所示化合物2-氨基-4'-氟_二苯甲酮与式11所示化合物3-环丙基_3-氧代丙酸酯在催化量的路易斯酸催化下进行环合反应制得式III所示化合物2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品；该2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉_3-羧酸酯的粗品直接经MgCl厂KBH4还原制得式IV所示化合物2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3_甲醇。<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>其中R二甲基或乙基。在本发明中，所说的路易斯酸选自下列物质中的一种或多种I2、Zn(0Tf)2、Yb(0Tf)3、Bi(0Tf)3、SnCl4、TiCl4、TiCl4、Cp2TiCl2、MgCl2。所述催化量，即路易斯酸的用量相对于2-氨基-4'-氟-二苯甲酮为lmol%40mol%。本发明技术方案中所采用的路易斯酸催化剂具有较高的转换率，高达92%以上，在催化量下即可以使所述的环合反应较为彻底地进行。因此，按照本发明的技术方案，该环合反应的产物的粗品通常具有较高的纯度，不需要后处理即可用作进行下一步反应的起始原料。在本发明中，所说的路易斯酸优选为Zn(OTfh，因为其效果过好，而且相对价廉、易回收。所述催化量，即其用量相对于2-氨基-4'-氟-二苯甲酮优选为5!1101%10mol%。本发明是在有机溶剂中进行的，适合本发明的有机溶剂选自醇类溶剂，如甲醇，乙醇、丙醇、异丙醇或上述溶剂的混合物。本发明中的反应温度可以为2(TC到20(TC之间，提高温度有利于加快反应速度，优选为所用溶剂的回流温度。将上述方法所得的环合产物，即2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品直接用还原剂MgCl厂KBH4进行还原，得到2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇，两步收率可达80%以上。本发明的优点主要可以分为两方面1、根据本发明提供的制备方法，2-氨基-4'_氟_二苯甲酮与3-环丙基-3-氧代丙酸酯进行环合反应时，只需要催化量的路易斯酸，例如510mol^的Zn(0Tf)2即可；并且该路易斯酸方便回收套用，回收方法简单。以Zn(OTfh为例，在反应结束后用水洗涤可将其转移至水层，再将水层蒸干即得回收的Zn(OTf)"这可以有效降低生产成本，而且避免了由于使用等当量的酸作为催化剂带来的环境污染问题；2、本发明所述的环合反应制备2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯与还原反应制备2-环丙基-4_(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇这两步反应可以进行连续操作，换言之，这种生产方法不需要对前一步反应所得到的粗品进行额外的处理即可以进行下一步的反应，所得的环合产物的粗品用MgCl厂KBH4进行还原，两步收率可达80X以上。如果在实际的工业化生产中应用本发明提供的方法，可以避免对所述2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉_3-羧酸酯的粗品的处理步骤，精简了工艺步骤的同时也有利于提高生产效率。因此，本发明采用催化量的可回收的路易斯酸作为环合反应的催化剂，使得成本大大降低，而将环合反应制备2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯与还原反应制备2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇这两步进行连续操作，进一步减少了操作流程，更有利于工业化生产。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。实施例1将式I所示的2-氨基-4'-氟-二苯甲酮(20.0g，92.9mmol)、式II所示的3-环丙基-3-氧代丙酸酉旨(R=乙基，17.42g，111.5,1)、Zn(OTf)2(1.69g，4.6,1)加入到乙醇(300ml)中，加热回流30小时后，缓慢蒸馏出部分乙醇，直至原料式I化合物基本消失，停止反应，减压蒸除溶剂，残余物经乙酸乙酯(500ml)溶解，用水(70ml)洗涤有机层溶液，将所得水层分出再浓縮至干，烘干得到1.66gZn(OTf)2。乙酸乙酯层经无水MgS04干燥、减压浓縮至干得31.30g式III所示2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯的粗品[ESI-MSm/z:[M+l]+336,H-NMR(CDCl3):S1.05(m，5H，C02CH2CH3+CHCH2CH2)，1.36(m，2H，CHCH2CH2)，2.22(m，1H，CHCH2CH2)，4.11(t，2H，CC^C^CHs)，7.17(m，2H，Ar—H)，7.35(m，3H，Ar-H)，7.47(d，1H，Ar-H)，7.65(m，1H，Ar-H)，7.98(m，1H，Ar-H)]。将KBH4(6.81g，0.12mol)、MgCl2(11.40g，0.12mol)投入THF(180ml)中，搅拌下力口热回流2小时，加入上述制得的2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品的甲苯溶液(200ml)，升温蒸出大部分THF使反应温度升至105。C并保温10小时，冷至室温，缓慢加入饱和食盐水(80ml)淬灭反应，分出有机层，水层再用甲苯(100mlX3)萃取，有机层合并后再经饱和食盐水(100ml)洗涤、无水MgS04干燥、浓縮、乙酸乙酯-石油醚重结晶得到22.90g2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇，两步收率84.0%，mp130_132°C。ESI-MSm/z:[M+l]+294一H—NMR(CDC13):S1.07(m，2H，CHCH2C^)，1.37(m，2H，CHC^CH2)，1.72(brs，lH，OH)，2.57(m，1H，CHCH2CH2)，4.73(s，2H，C仏OH)，7.16—7.30(m，6H，Ar_H)，7.35(m，3H，Ar_H)，7.58(m，1H，Ar_H)，7.95(m，1H，Ar_H).实施例2将式I所示化合物2-氨基-4'-氟-二苯甲酮(10.0g，46.5mmol)、式II所示化合物3-环丙基-3-氧代丙酸酯(R=甲基，7.93g，55.8mmo1)、Zn(OTf)2(0.85g，2.3mmol)加入到乙醇(300ml)中，加热回流30小时后，缓慢蒸馏出部分乙醇，直至原料式I化合物基本消失，停止反应，减压蒸除溶剂，残余物经乙酸乙酯(250ml)溶解，用水(50ml)洗涤有机层溶液，将所得水层分出再浓縮至干，烘干得到0.81gZn(OTf)2。乙酸乙酯层经无水MgS(^干燥、减压浓縮至干得14.85g式III所示2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸甲酯的粗品[ESI-MSm/z:[M+l]+322,H-腿(CDCl3):Sl.02(m，2H，CHCH2CH2)，1.38(m，2H，CHCH2CH2)，2.23(m，1H，CHCH2CH2)，3.65(s，3H，C02CH3)，7.1—7.5(m，6H，Ar—H)，7.69(m，1H，Ar-H)，7.99(m，1H，Ar-H)]。将KBH4(3.43g，60.5mmol)、MgCl2(5.51g，60.5mmo1)投入THF(90ml)中，搅拌下力口热回流2小时，加入上述制得的式III所示2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品的甲苯溶液(100ml)，升温蒸出大部分THF使反应温度升至105t:并保温10小时，冷至室温，缓慢加入饱和食盐水(40ml)淬灭反应，分出有机层，水层再用甲苯(60mlX3)萃取，有机层合并后依次经饱和食盐水洗涤、无水MgS04干燥、浓縮、乙酸乙酯_石油醚重结晶得到11.30g式IV所示化合物2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇，两步收率82.9%。ESI-MSm/z:[M+l]+294,H—NMR(CDCl3):S1.07(m，2H，CHCH2CH2)，1.37(m，2H，CHCH2CH2)，1.72(brs，1H，OH)，2.57(m，1H，2)，4.73(s，2H，CH2OH)，7.16—7.30(m，6H，Ar-H)，7.35(m，3H，Ar-H)，7.58(m，1H，Ar-H)，7.95(m，1H，Ar-H).实施例3将式I所示化合物2-氨基-4'-氟-二苯甲酮(10.0g，46.5mmol)、式II所示化合物3-环丙基-3-氧代丙酸酯(R=乙基，8.71g，55.8mmo1)、Zn(OTf)2(1.69g，4.6mmo1)加入到乙醇(150ml)中，加热回流30小时后，缓慢蒸馏出部分乙醇，直至原料式I化合物基本消失，停止反应，减压蒸除溶剂，残余物经乙酸乙酯(300ml)溶解，用水(60ml)洗涤有机层溶液，将所得水层分出再浓縮至干，烘干得到1.67gZn(OTf)2。乙酸乙酯层经无水MgS04干燥、减压浓縮至干得15.62g式III所示化合物2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品。将KBH4(3.43g，60.5mmol)、MgCl2(5.51g，60.5mmo1)投入THF(90ml)中，搅拌下力口热回流2h，加入上述制得的式III化合物的粗品的甲苯溶液(100ml)，升温蒸出大部分THF使反应温度升至105t:并保温10小时，冷至室温，缓慢加入饱和食盐水(40ml)淬灭反应，分出有机层，水层再用甲苯(60mlX3)萃取，有机层合并后依次经饱和食盐水洗涤、无水MgS(^干燥、浓縮、乙酸乙酯_石油醚重结晶得到11.51g式IV化合物2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉_3-甲醇，两步收率84.4%。ESI-MSm/z:[M+l]+294,H-NMR(CDCl3):S1.07(m，2H，CHCH2C&)，1.37(m，2H，CHCH2CH2)，1.72(brs，1H，OH)，2.57(m，1H，CHCH2CH2)，4.73(s，2H，CH20H)，7.16-7.30(m，6H，Ar_H)，7.35(m，3H，Ar_H)，7.58(m，1H，Ar_H)，7.95(m，1H，Ar_H)实施例4将式I所示的2-氨基-4'-氟-二苯甲酮(20.0g，92.9mmol)、式II所示的3-环丙基-3-氧代丙酸酯(R=乙基，17.42g，lll.5mmol)、Zn(0Tf)2(13.52g，37.2,1)加入到乙醇(300ml)中，加热回流30小时后，缓慢蒸馏出部分乙醇，直至原料式I化合物基本消失，停止反应，减压蒸除溶剂，残余物经乙酸乙酯(500ml)溶解，用水(70ml)洗涤有机层溶液，将所得水层分出再浓縮至干，烘干得到13.35gZn(OTf)2。乙酸乙酯层经无水MgS04干燥、减压浓縮至干得31.52g式III所示2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯的粗品。将KBH4(6.81g，0.12mol)、MgCl2(11.40g，0.12mol)投入THF(180ml)中，搅拌下力口热回流2小时，加入上述制得的2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品的甲苯溶液(200ml)，升温蒸出大部分THF使反应温度升至105。C并保温10小时，冷至室温，缓慢加入饱和食盐水(80ml)淬灭反应，分出有机层，水层再用甲苯(100mlX3)萃取，有机层合并后再经饱和食盐水(100ml)洗涤、无水MgS04干燥、浓縮、乙酸乙酯-石油醚重结晶得到22.79g2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉_3_甲醇，两步收率83.6%。ESI-MSm/z:[M+l]+294一H-NMR(CDCl3):S1.07(m，2H，CHCH2C^)，1.37(m，2H，CHCH2CH2)，1.72(brs，1H，OH)，2.57(m，1H，CHCH2CH2)，4.73(s，2H，C^OH)，7.16—7.30(m，6H，Ar—H)，7.35(m，3H，Ar—H)，7.58(m，1H，Ar-H)，7.95(m，1H，Ar-H).实施例5将式I所示的2-氨基-4'-氟-二苯甲酮(5.0g，23.2mmol)、式II所示的3-环丙基-3-氧代丙酸酉旨(R=乙基，4.36g，27.9,1)、Zn(OTf)2(84mg，0.232,1)加入到乙醇(80ml)中，加热回流50小时后，缓慢蒸馏出乙醇，停止反应，残余物经乙酸乙酯(500ml)溶解，用水(70ml)洗涤有机层溶液，将所得水层分出再浓縮至干，烘干得到70mgZn(OTf)2。乙酸乙酯层经无水MgS04干燥、减压浓縮至干得6.12g式III所示2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯的粗品。将KBH4(2.38g，42mmol)、MgCl2(3.99g，42mmo1)投入THF(60ml)中，搅拌下加热回流2小时，加入上述制得的2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品的甲苯溶液(70ml)，升温蒸出大部分THF使反应温度升至105。C并保温10小时，冷至室温，缓慢加入饱和食盐水(80ml)淬灭反应，分出有机层，水层再用甲苯(50mlX3)萃取，有机层合并后再经饱和食盐水(40ml)洗涤、无水MgS(^干燥、浓縮、硅胶柱层析(洗脱剂石油醚乙酸乙酯=5:1)得到1.79g2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇，两步收率26.3%。ESI-MSm/z:[M+l]+294,H-NMR(CDCl3):Sl.07(m，2H，CHCH2CH2)，1.37(m，2H，CHCH2CH2)，1.72(brs，1H，OH)，2.57(m，1H，CHCH2CH2)，4.73(s，2H，CH2OH)，7.16—7.30(m，6H，Ar-H)，7.35(m，3H，Ar-H)，7.58(m，1H，Ar-H)，7.95(m，1H，Ar-H)。权利要求一种2-环丙基-4-(4′-氟苯基)喹啉-3-甲醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤其中R＝甲基或乙基；2-氨基-4′-氟-二苯甲酮(I)与3-环丙基-3-氧代丙酸酯(II)在催化量的路易斯酸催化下进行环合反应制得2-环丙基-4-(4′-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯(III)的粗品；所获得的2-环丙基-4-(4′-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯(III)的粗品直接经MgCl2-KBH4还原制得2-环丙基-4-(4′-氟苯基)喹啉-3-甲醇(IV)。F2008102044282C0000011.tif2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的路易斯酸选自下列物质中的一种或多禾中:12、Zn(0Tf)2、Yb(0Tf)3、Bi(0Tf)3、SnCl4、TiCl4、TiCl4、Cp2TiCl2、MgCl2。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所说的路易斯酸为为Zn(0Tf)2。4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的催化剂用量，即路易斯酸的用量相对于2-氨基-4'-氟-二苯甲酮为lmol%40mol%。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的催化量，即路易斯酸的用量相对于2-氨基-4'-氟-二苯甲酮为5mol%10mol%。全文摘要本发明提供了一种2-环丙基-4-(4′-氟苯基)喹啉-3-甲醇的制备方法，其特征在于，2-氨基-4′-氟-二苯甲酮(I)与3-环丙基-3-氧代丙酸酯(II)在催化量的Zn(OTf)2催化下进行环合反应制得2-环丙基-4-(4′-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯(III)，III的粗品经MgCl2-KBH4还原制得2-环丙基-4-(4′-氟苯基)喹啉-3-甲醇(IV)。本发明所用环合催化剂Zn(OTf)2的用量小且方便回收套用，降低环境污染，反应收率高、操作简便，适于规模化生产。文档编号C07D215/14GK101747265SQ200810204428公开日2010年6月23日申请日期2008年12月11日优先权日2008年12月11日发明者张椿年,张福利,邱友春申请人:上海医药工业研究院