专利名称：：改进的三氯蔗糖制备方法改进的三氯蔗糖制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于制备三氯蔗糖的改进方法。具体而言，本发明涉及一种用于从包含三氯蔗糖-6-酰化物的粗反应混合物制备三氯蔗糖的改进方法，所述粗反应混合物从没有分离三氯蔗糖-6-酰化物的反应媒介物(vehide)中的蔗糖-6-酰化物的氯化获得。三氯蔗糖EP0708110公开了一种用于从没有分离三氯蔗糖-6-酰化物中间体的叔酰胺反应媒介物中的蔗糖-6-酰化物的氯化所产生的反应混合物制备三氯蔗糖的方法，所述方法包括在去除叔酰胺反应媒介物之前或之后，将三氯蔗糖-6-酰化物脱乙酰，然后分离三氯蔗糖。叔酰胺的去除(通常为DMF)通过汽提进行。三氯蔗糖-6-酰化物EP0708110陈述了优选在去除叔酰胺反应媒介物之后进行脱乙酰，因为否则在脱乙酰步骤的过程中，发生叔酰胺的碱催化分解。这妨碍随后三氯蔗糖的分离，并且还意味着叔酰胺不能被有效地回收和再利用。本发明人已经发现，在氯化反应之后，当将反应媒介物去除时，产生不溶解的高分子量有色物质。这代表着在将反应媒介物去除时的重大问题，因为然后高分子量有色物质沉积在用于去除反应媒介物的设备中。这是不利的，因为一些所需产物被捕集在沉积物中，从而导致收率降低，并且原因还在于有时必须停止生产以清洁设备。可以通过许多方式将反应媒介物去除，例如通过汽提，或通过使用搅拌型薄膜干燥器或喷雾干燥器。汽提是优选的。在不希望被理论束缚的情况下，相信所述不溶解的高分子量有色物质由蔗糖-6-酰化物的氯化过程中形成的聚合物副产物所致。这些副产物在去除反应媒介物的过程中导致不溶解的高分子量有色物质的沉积物，部分因为它们在水中比在DMF中溶解更少，从而随着DMF被去除而沉淀出来，还部分因为聚合物链在去除反应媒介物的过程中生长，从而产生溶解度降低的较高分子量聚合物。此外，似乎不论所使用的氯化剂和/或溶剂，高分子量有色副产物的生成通常与蔗糖-6-酰化物的氯化相关，因而它们的去除在通过蔗糖-6-酰化物的氯化所进行的所有三氯蔗糖的合成路线中都是问题。因此，本发明的一个目的是提供一种用于去除在蔗糖-6-酰化物的氯化中作为副产物形成的高分子量有色物质的方法。本发明的更具体的目的是减少不溶解的高分子量有色物质在蔗糖-6-酰化物的氯化之后去除反应媒介物时的沉积。根据本发明，已经发现，用金属或铵氢氧化物和二氧化碳处理反应混合物导致相应的金属或铵碳酸盐的沉淀，并且高分子量有色副产物被捕集在沉淀中，然后可以将所述沉淀滤出。这减少不溶解的有色高分子量物质在去除反应媒介物时的沉积，并且可以增加三氯蔗糖收率。根据本发明，提供一种用于从由蔗糖-6-酰化物在反应媒介物中的氯化产生的原料流制备三氯蔗糖的方法，所述原料流包含三氯蔗糖-6-酰化物、反应媒介物和包含高分子量有色物质的副产物，所述方法包括通过用碱处理使三氯蔗糖-6-酰化物脱酰以提供三氯蔗糖，并且在所述脱酰之前或之后，去除反应媒介物并且，分离三氯蔗糖，其特征在于，在即将去除反应媒介物之前，对反应流进行沉淀步骤，所述沉淀步骤包括用金属或铵氢氧化物和二氧化碳处理，以形成其中捕集了所述高分子量有色物质的至少一部分的相应的金属或铵碳酸盐的沉淀，随后分离所述沉淀。关于本文中"反应媒介物"，表示其中进行氯化反应的稀释剂或溶剂。该术语意在表明媒介物可能没有完全溶解全部的反应组分和产物混合物。制备作为本发明方法起点的原料流的氯化反应可以通过许多方法进行，比如在EP0043649中所公开的那些。取决于所使用的氯化试剂，可以使用许多种类的反应媒介物，并且可以使用在氯化条件下稳定并且至少在某种程度上溶解原料、试剂和产物的任何反应媒介物，例如芳族烃如二甲苯或甲苯；氯代烃类如三氯乙烷；或叔酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)。优选地，如EP0409549中所描述的进行氯化。在该情况下，叔酰胺是在氯化反应中所使用的反应媒介物，并且可以是在氯化条件下稳定并且至少在某种程度上溶解原料、试剂和产物的任何叔酰胺。叔酰胺典型为二甲基甲酰胺(DMF)。反应媒介物的去除可以通过本领域中已知的手段进行，比如蒸馏、减压蒸馏、蒸汽蒸馏、汽提，或通过使用搅拌型薄膜干燥器或喷雾干燥器。当反应媒介物是叔酰胺时，优选通过汽提进行反应媒介物的去除。这种汽提可以如在EP0708110中所描述的进行。此外，本发明方法的最后步骤中的三氯蔗糖的分离通常也如在EP0708110中所描述的进行。三氯蔗糖-6-酰化物可以是在氯化反应的过程中起到保护6-羟基的作用的任何酰化物。优选脂族或碳环芳族酰化物，更优选苯甲酸酯或乙酸酯，并且最优选乙酸酯。为了方便，在本文中将上述发明叙述中的特征步骤称为"沉淀步骤"。在所述沉淀步骤中使用的金属或铵氢氧化物可以是其碳酸盐在所采用的条件下至少部分不溶解的任何金属或铰氢氧化物。应当认识到，与体系是纯水性的情况相比，反应媒介物如叔酰胺的存在使得金属碳酸盐溶解更少，从而可以比其它情况使用更广泛种类的金属。然而，金属氢氧化物优选为碱金属或碱土金属氢氧化物，更优选氢氧化钙或氢氧化钠。沉淀步骤优选在5至12的pH和0至90。C的温度，更优选6至10的pH和25至8(TC的温度进行。在沉淀步骤的过程中，在加入C02气的条件下，向流中加入氢氧化物。C02气可以与氢氧化物同时加入，或可以首先加入氢氧化物，随后加入C02气。这导致形成在所述条件下不溶解或溶解差的碳酸盐，从而形成沉淀。通过高分子量有色物质在该沉淀中的截留实现颜色消除。氢氧化物与C02气的添加优选历时15至120分钟、更优选20至40分钟的时间发生。C02气不需要是纯C02气。C02气优选为60至99%纯度，更优选80至95%纯度，最优选约90%纯度。加入的氢氧化物的量取决于存在于反应流中的高分子量有色物质的量，并且可以由本领域的技术人员确定。通常以反应流的0.1至10Mw/v、更优选反应流的0.5至6%w/v的量加入氢氧化物。为了将氢氧化物转化为相应的碳酸盐，优选加入的C02气的量相对于所使用的氢氧化物为基本上化学计量的。通过任何合适的技术将这样形成的沉淀去除，例如通过过滤技术如旋转真空过滤装置、压力过滤器装置或重力过滤器装置，或通过非过滤技术如离心机或旋风分离器，或通过倾析。脱酰通过在8至14的pH和0至60°C的温度、优选在10至12的pH和0至4(TC的温度用碱处理而进行。碱优选为金属或铵氢氧化物，更优选碱金属或碱土金属氢氧化物，更优选氢氧化钙或氢氧化钠。根据本发明，有两种顺序可以进行所述步骤，即脱酰、沉淀、汽提，或沉淀、汽提、脱酰。与EP0708110的教导相反，在本发明中优选首先进行脱酰。否则，部分脱酰无论如何可以在沉淀步骤的过程中发生。另外，三氯蔗糖-6-酰化物具有比三氯蔗糖本身更大的趋势被包含在沉淀中(并且因而损失)，因此最后进行脱酰时收率降低。如上所述，根据EP0708110，优选不在汽提之前进行脱酰，因为在脱酰条件下发生叔酰胺的分解。然而，出人意料地，根据本发明己经发现，在仔细控制反应条件的情况下，可以在叔酰胺最小分解的情况下实现脱酰。因此，根据本发明，尤其是当首先进行脱酰时，优选在10至13.5、更优选10至12、并且最优选10.5至11.2的pH下，在60至0'C、更优选40至(TC、并且最优选35"C至25X:的温度下进行脱酰，较高的pH与较低的温度一起使用，反之亦然。可以通过HPLC方便地监测脱酰反应。为了最佳收率，重要的是监测脱酰反应的进程，并且当反应完成时中和反应混合物。应当将反应混合物的pH调节到6至8.5，优选约7.5。可以使用稀盐酸、或使用柠檬酸或乙酸合宜地中和反应混合物。备选地，并且特别合宜地，当在脱酰之后立即进行沉淀步骤时，可以用气态二氧化碳中和反应混合物。应当认识到，在本发明中，相同的金属氢氧化物原则上可以用在脱酰步骤和沉淀步骤中，并且这导致操作的简单性，尤其是当沉淀步骤紧接脱酰步骤时。这可以是进行本发明的有用方式，尤其是当在两个步骤中使用氢氧化钙或氢氧化钠时。然而，本发明人发现，与使用氢氧化钙的情况相比，当使用氢氧化钠时更容易控制脱酰步骤中的pH。此外，与使用氢氧化钠的情况相比，当使用氢氧化钙时沉淀步骤更有效，因此最优选在脱酰步骤中使用氢氧化钠并且在沉淀步骤中使用氢氧化钙。现在将通过以下实施例说明本发明，应当理解这些实施例意在解释本发明，而决不是限制本发明的范围。实施例概述原料流来自用氢氧化钠溶液猝灭之后的用光气/二甲基甲酰胺对蔗糖-6-乙酸酯的氯化。这种原料流可以通过例如EP0409549中所公开的方法制备。用于这些研究中的来自氯化反应的原料流的典型组成如<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例l用氢氧化钠脱乙酰，用氢氧化钙/C02沉淀用稀盐酸水溶液调节pH实施例la-髙石灰量(highlime)在40°C，历时4小时的时期，通过逐滴加入共计59g的27%NaOH溶液，将527g的上述原料流连续调节至pH10.5。使用HPLC监测脱乙酰反应的进程。当脱乙酰反应完成时，通过加入24.5g的20。/。HCl溶液，将反应混合物的pH降低至pH7，历时15分钟的时期。在pH7，将523g的上述脱乙酰的混合物加热至8(TC。将032气鼓泡到该混合物中，历时40分钟的时期。同时，在将pH控制在介于6和8之间的条件下，向混合物中加入新鲜掺水的CaO的水性分散体(16.7%干燥固体)。加入的熟石灰的总量为处于16.7重量％的70g(70g@16.7wt%)。归因于与有色物质共沉淀的碳酸钙，最终的混合物具有泥质的外观。将该混合物过滤，以产生强烈着色的滤饼，以及与开始的原料流相比为较不强烈着色的滤液。实施例lb-低石灰量除了使用较少的熟石灰以外，精确重复实施例la的程序。在这种情况下，使用处于16.7重量M的7g的新鲜掺水的CaO。再次，碳酸l与有色物质共沉淀。将该混合物过滤，以产生强烈着色的滤饼，以及与幵始的原料流相比为较不强烈着色的滤液。实施例la和lb显示了在沉淀步骤中可以加入的氢氧化钙的比例范围。实施例2用氢氧化钠脱乙酰，用氢氧化钙/C02沉淀用二氧化碳调节pH实施例2a-髙石灰量在40°C，历时4小时的时期，通过逐滴加入共计45.14g的27%NaOH溶液，将411.72g的如实施例1中所使用的原料流连续调节至pH10.5。当通过HPLC分析表明脱乙酰反应完成时，通过以l-2升/分钟的流量鼓泡CO2气(100。/。纯度)将反应混合物中和，直至pH达到7.2-7.5之间，这花费约30分钟。在pH7.2-7.5，将456.86g的上述脱乙酰的混合物加热至80°C。将C02气鼓泡到该混合物中，历时40分钟的时期。同时，在将pH控制在介于6-8之间的条件下，向混合物中加入新鲜掺水的CaO的水性分散体(16.7%干燥固体)。加入的熟石灰的总量为处于16.7重量％的70g。与在实施例1中一样，归因于与有色物质共沉淀的碳酸钙，最终的混合物具有泥质的外观。将该混合物过滤，以产生强烈着色的滤饼，以及与开始的原料流相比为较不强烈着色的滤液。实施例2b-低石灰量除了使用较少的熟石灰以外，精确重复实施例2a的程序。在这种情况下，使用处于16.7重量％的约7.0g。将该混合物过滤，以产生强烈着色的滤饼，以及与开始的原料流相比为较不强烈着色的滤液。实施例2a和2b显示了在沉淀步骤中可以加入的氢氧化钙的比例范围。实施例3在脱乙酰和沉淀中使用氢氧化镁在40°C，历时30分钟的时期，通过逐滴加入共计129.33g的23%Mg(OH)2溶液，将587g的如实施例1中所使用的原料流连续调节至pH10.5。这将pH升高至8.95。然后历时2.5小时加入共计67.71g的23n/。氢氧化钠溶液，从而将pH保持在10.1至10.2。(单独使用氢氧化镁，不能容易地将pH升高得足以影响脱乙酰)。当通过HPLC分析表明脱乙酰反应完成时，通过历时1.5小时的时期以l-2升/分钟的流量鼓泡CO2气(100y。纯度)，将反应混合物中和。当pH达到介于7.6之间时，则已加入足够的C02。再次，归因于有色物质的共沉淀，最终的混合物具有在实施例1和2中见到的典型的泥质外观。将此物质过滤以产生298.36g的滤饼和446.97g的滤液。实施例4在沉淀步骤中使用氢氧化钠使用470.1g的原料作为进料，所述原料由已经用NaOH脱乙酰并且用稀HC1将pH调节至5.53的如在实施例1中所使用的原料流组成。在40°C，通过加入59.3g的10%NaOH溶液将pH调节至pH10.5。在40°C向此混合物中鼓泡C021小时。在这期间pH降低至7.4。将产物通过滤布过滤以产生3.94g湿饼(1.67g干饼)的滤饼和480.57g的滤液。实施例5使用氢氧化钙用于脱乙酰和碳酸盐化将506.84g的如实施例1中所使用的原料流加热到4(TC并且搅拌。加入76.02g的23%新鲜惨水的石灰。pH为10.2。2.5小时之后，HPLC分析显示脱乙酰完成。然后向反应混合物中鼓泡C02以将pH降低至5.8-6。然后，加入4.3g的22"/。新鲜掺水的石灰溶液，然后历时30分钟的时期鼓泡入co2以形成具有泥质外观的混合物。然后将此混合物过滤以回收有色滤饼(20g湿饼(wet))和534g的滤液。实施例6大规模在91.5。F的温度，历时8小时的时期，通过加入共计70加仑的12%NaOH溶液，将350加仑的如实施例1中所使用的原料流连续调节至pHll丄使用HPLC监测脱乙酰反应的进程。当脱乙酰反应完成时，则通过历时15分钟的时期加入24.5加仑的20%HC1溶液将反应混合物中和。在pH7.5，将444.5加仑的上述脱乙酰的混合物加热至45'C，并且历时90分钟的时期将CO2气鼓泡到该混合物中。同时，在将pH控制在介于6和8之间的条件下，向混合物中加入在水中新鲜制备的熟石灰Ca(OH)2的水性分散体(16.%干燥固体)。加入的熟石灰的总量为处于16重量％的41加仑。[这是与31.5加仑的水混合的50磅熟石灰]。归因于与有色物质共沉淀的碳酸钙，最终的混合物具有泥质的外观。使用Putsch压机将该混合物过滤，以产生强烈着色的滤饼，以及与开始的原料流相比为较不强烈着色的滤液。实施例7脱乙酰/碳酸盐化i)脱乙酰使用手动阀从具有预定体积的上述原料流的供料罐中装填夹套式反应罐。启动反应罐再循环泵。5分钟之后，取出原材料的样品。通过在夹套上使用低压蒸汽或冷却水将反应器手动控制在33°C。使用隔膜泵向反应器中定量加入苛性碱以将pH控制在ll.l士O.l。每小时一次取出反应混合物的样品。将反应条件保持8小时，然后采用分开的隔膜泵用HC1中和混合物。ii)碳酸盐化通过手动调节通往夹套的低压蒸汽入口阀，将脱乙酰的反应产物加热到55°C。将C02入口阀打开并且向喷雾器输送经流量计测量为2磅/小时的流量。监测pH，并且在C02流动5分钟之后(反应混合物pH为7.5-8.0)开始定量给料16%的石灰溶液。平衡反应器中的pH，从而使其介于8.0禾口8.5之间。将0)2流量增加到>9磅/小时，以便可以在合适量的时间内完成定量给料。当将全部石灰定量加入时，将C02降回到2磅/小时并且允许运行20分钟或直至pH为8.0。iii)过滤在反应罐再循环泵处于连续工作的情况下，使用蠕动泵将碳酸盐化的产物从反应罐泵送到试验Putsch压滤器中。运行过滤直至达到30psi压力，即此具体装置的压力极限。在该压力下，腔室约80%充满滤饼，这是对于满刻度操作能够有效压榨滤饼的标准。首先在29psi压搾滤饼直至不再流出渗透物。然后将其增加到73psi直至不再流出渗透物。然后将水引入压机中并且允许40升(4x滤饼质量)穿过滤饼。然后在IOOpsi第三次压榨经清洗的滤饼，之后在1分钟吹下50scfmN2将滤饼干燥。iv)汽提将冷凝器连接到汽提塔。为了开动塔，打开通往冷凝器的冷却水阀。然后打开通往塔的蒸汽控制阀并且在流量指示器上控制为30%(额定单位)。这等同于约40磅/小时，尽管由于在50psi集管中的压力波动，其经受变化。当塔己经变热时，使用蠕动泵以约100ml/min泵入原料。手动控制塔顶产物阀以保持冷凝器中的低水平并且因而调整塔内的温度。还调整塔底产物阀以保持一定水平并且防止向下的蒸汽流。操作塔运行1小时至8小时，并且相对于其它原料评价所得到的结垢和汽提性能。结果颜色去除对初始原料、脱乙酰的样品和碳酸盐化的样品的吸光度分析显示碳酸盐化处理去除平均40%的存在于原料中的颜色。数据显示在下表中表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>过滤碳酸盐化产物的过滤在试验Putsch单元上进行。在Putsch压机原位置上用自来水清洗从每个碳酸盐化批次中过滤出的固体，以将DMF和三氯蔗糖的损失最小化。在滤饼上的三氯蔗糖损失经计算为<0.03%。DMF损失为<0.02%。汽提对每个批次，将脱乙酰和碳酸盐化的物质进料到试验汽提塔中。通过肉眼观察各个物质的结垢特性。在所有情况下，碳酸盐化且过滤的产物比其相应的脱乙酰原料产生更少的积垢。这又优于初始原料。观察基于积垢的量和种类。权利要求1.一种用于从由蔗糖-6-酰化物在反应媒介物中的氯化产生的原料流制备三氯蔗糖的方法，所述原料流包含三氯蔗糖-6-酰化物、反应媒介物和包含高分子量有色物质的副产物，所述方法包括通过用碱处理使所述三氯蔗糖-6-酰化物脱酰以提供三氯蔗糖，并且在所述脱酰之前或之后，去除所述反应媒介物并且，分离所述三氯蔗糖，其特征在于，在即将去除所述反应媒介物之前，对所述反应流进行沉淀步骤，所述沉淀步骤包括用金属或铵氢氧化物和二氧化碳处理以形成其中捕集了所述高分子量有色物质的至少一部分的相应的金属或铵碳酸盐的沉淀，随后分离所述沉淀。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应媒介物的去除在所述脱酰之后进行，使得以这样的顺序进行所述步骤脱酰、沉淀、反应媒介物的去除。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应媒介物的去除在所述脱酰之前进行，使得以这样的顺序进行所述步骤沉淀、反应媒介物的去除、脱酰。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述反应媒介物的去除通过汽提进行，或通过使用搅拌型薄膜干燥器或喷雾干燥器进行。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述三氯蔗糖-6-酰化物是三氯蔗糖-6-苯甲酸酯或三氯蔗糖-6-乙酸酯。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述三氯蔗糖-6-酰化物是三氯蔗糖-6-乙酸酯。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应媒介物是叔酰胺。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述叔酰胺是二甲基甲酰胺(DMF)。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述金属或铵氢氧化物是碱金属或碱土金属氢氧化物。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述金属或铵氢氧化物是碱土金属氢氧化物。11.根据权利要求io所述的方法，其中所述碱土金属氢氧化物是氢氧化^。12.根据权利要求9所述的方法，其中所述金属或铵氢氧化物是碱金属氢氧化物。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠。14.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述金属或铵氢氧化物是氢氧化铵。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中在所述脱酰中使用的所述碱是金属或铵氢氧化物。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述碱是碱金属或碱土金属氢氧化物。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述碱是氢氧化钠。19.根据权利要求16所述的方法，其中所述碱是碱土金属氢氧化物。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述碱是氢氧化钙。21.根据权利要求2所述的方法，其中所述金属或铵氢氧化物和所述碱是相同的化合物。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述化合物是碱金属或碱土金属氢氧化物。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述化合物是氢氧化钠或氢氧化钙。24.根据权利要求1所述的方法，其中所述脱酰在8至14的pH和0至6(TC的温度进行。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述脱酰在10至12的pH和0至40'C的温度进行。26.根据权利要求1所述的方法，其中所述沉淀步骤在5至12的pH和0至9(TC的温度进行。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述沉淀步骤在6至10的pH和25至8(TC的温度进行。28.根据权利要求1所述的方法，其中所述沉淀的所述分离通过过滤进行。29.根据权利要求28所述的方法，其中使用旋转真空过滤装置、压力过滤器装置或重力过滤器装置进行所述过滤。30.根据权利要求1所述的方法，其中所述沉淀的所述分离通过非过滤技术进行。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述沉淀的所述分离使用离心机、旋风分离器进行，或通过倾析进行。32.根据权利要求2所述的方法，其中在所述脱乙酰之后并且在所述沉淀步骤之前，通过加入酸降低所述反应流的pH。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述酸是稀盐酸水溶液、乙酸、柠檬酸或二氧化碳。全文摘要本发明提供一种用于从由蔗糖-6-酰化物在反应媒介物中的氯化产生的原料流制备三氯蔗糖的方法，所述原料流包含三氯蔗糖-6-酰化物、反应媒介物和包含高分子量有色物质的副产物，所述方法包括通过用碱处理使三氯蔗糖-6-酰化物脱酰以提供三氯蔗糖，并且在所述脱酰之前或之后，去除所述反应媒介物并且分离三氯蔗糖，其特征在于，在即将去除反应媒介物之前，对所述反应流进行沉淀步骤，所述沉淀步骤包括用金属或铵氢氧化物和二氧化碳处理，以形成其中捕集了所述高分子量有色物质的至少一部分的相应的金属或铵碳酸盐，随后分离所述沉淀。文档编号C07H5/02GK101605805SQ200880002295公开日2009年12月16日申请日期2008年1月18日优先权日2007年1月19日发明者塞巴斯蒂安·康博里尔克斯,安东尼·巴亚达,彼得·劳埃德-琼斯,杜安·莱因霍斯,约翰·克尔,鲍勃·詹森申请人:塔特和莱利技术有限公司