多肽化合物的制作方法

专利名称：多肽化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物,特别是具有抗真菌活性的新型多肽化合物或其制药学上允许的
ΠΤ . ο
背景技术：
真菌所致的感染症大致分为由皮肤的感染所致的浅层皮肤真菌病(毛癣菌等)和 由呼吸系统或经口的感染所致的深部真菌病(念珠菌、曲霉菌等)。深部真菌病在有免疫不 全或抗癌剂给药等各种危险因子的患者中发病，并且常常可见一旦发病即变得难以治疗、 预后不良的情况。特别是侵袭性肺曲霉病发病时,其死亡率在全部疾患中为58%，特别是在 骨髓移植患者中还达到87%。但是,有效的治疗手段或药品少，且即便是作为标准药品的 伏立康唑(Voriconazole)或两性霉素B脂质体(Ambisome)，有效率也低，为60%以下。因 此，新型的具有强效活性的抗真菌剂受到需求。已知有数种具有抗真菌活性的多肽化合物(例如,专利文献1 7),专利文献1中 公开了下述化合物。[化1] (式中，R1表示可被取代的芳基。)[专利文献1]国际公开W02004/113368号小册子[专利文献2]国际公开W001/60846号小册子[专利文献3]国际公开W000/64927号小册子[专利文献4]国际公开W099/40108号小册子
[专利文献5]国际公开W003/068807号小册子[专利文献6]美国专利US5569646号[专利文献7]国际公开W02005/005463号小册子

发明内容
发明要解决的课题本发明的课题是提供具有抗菌活性(特别是抗真菌活性)的新型化合物。解决课题的方法发明人等对具有抗真菌活性的新型多肽化合物进行了深入研究，结果发现式(I) 的化合物显示良好的抗真菌活性，该化合物的特征在于，在多肽环的9位侧链连接部的氮 原子上,介由一个碳原子结合特定的环基,从而完成了本发明。即，本发明涉及下述式(I)的化合物或其制药学上允许的盐。[化2] (式中的符号表示以下的含义。R1 -CO-NR5R6, -R00-NR5R6, -CO-(含氮杂环)或-NH-Rcici-NR5R6 ；R5和R6 相同或相互不同，为H、R0、Ra或Rb ；Ra 可被1 3个羟基取代的低级烷基；Rb 可被选自-NH2、-NHRln -N(Rci)2的1 3个基团取代的低级烷基；R2 :H、-S (0) 2-0H、R0、Ra、Rb 或-R00-NH-R00-OH ；R4 !1 或-OH ；R7 :相同或相互不同、H、R0或-R°°-ORq ；R9 单键；R13和R14 :各自相同或相互不同，为H或R° ；E 环下述式(II)、(III)、(IV)、(V)或(XVIII)所示的基团，[化3]
(II)(III)(IV) .(V)(XVIII)X :CH 或 N ；R8 相同或相互不同、H、R°、-NH2, -N(R0)2, -NHR0, -OH 或-R°°_0R° ；R10 :11、R。、-NIi2, -N (R0)2, -NHR。、-OH 或-R。°-OR0 ；A环含氮杂环或苯基；R3 下述式(VI)、(VII)、(VIII)或(XIX)所示的基团，[化4]
(VI)(VII) K(VIII)(XIX)B环、D环相同或相互不同、可被卤素取代的芳基；C环含氮杂环；R11和R12 相同或相互不同,为选自H、R°、环烷基、_(环烷基)_R°、-R°°-(环烷 基)、-0R°、-()-(环烷基)、-0- (C2.1Q 亚烷基)-0R°、-()-R°°-(环烷基)、-(含氮杂环)-R°°-(环 烷基)、_ (含氮杂环)-0-(环烷基)和-(含氮杂环)-O-R00-(环烷基)的基团；R0 :低级烷基；1 °°:低级亚烷基。)本申请还涉及含有式(I)的化合物或其制药学上允许的盐、和制药学上允许的赋 形剂的药物组合物，以及含有式(I)的化合物或其制药学上允许的盐的真菌感染病的预防 用或治疗用药物组合物。此外，本申请还涉及人或动物(特别是哺乳动物)中的真菌感染 病的预防和/或治疗方法。进一步地，本申请还涉及用于真菌感染病的预防或治疗剂的制造的、式(I)的化 合物或其制药学上允许的盐的用途，以及,包含将式(I)的化合物或其制药学上允许的盐 的有效量给予患者的、真菌感染病的预防或治疗方法。发明效果式(I)的化合物具有抗真菌活性,所以作为真菌感染病的预防和/或治疗剂有益。
具体实施例方式以下，详细说明本发明。本说明书中,“低级烷基”是指直链状或支链状的、碳原子数为1至6(以下,略记为 CV6)的烷基，具体为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 正己基等。作为某形态为c:l_3烷基，作为其它的形态为甲基、乙基或异丙基。“低级亚烷基”意指将上述“低级烷基”的任意的一个氢原子除去而成的二价基团 (C1..,亚烷基)，作为某形态为C14亚烷基，作为其它的形态为亚甲基或亚乙基。
"C2_10亚烷基”表示直链状或支链状的、碳原子数2至10的亚烷基,作为某形态为C5_6亚烷基，作为其它的形态为五亚甲基或六亚甲基。“环烷基”意指C3_8环状烷基，且可以交联。作为某形态为C3_6环状烷基，作为其它 的形态为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。“卤素”意指 F、Cl、Br、I。“芳基”是指C6_14的单环至三环式芳香族烃环基，包含其被部分氢化的环基。具体 为苯基、萘基、5-四氢萘基、1-茚满基等。作为某形态为苯基和萘基，作为其它的形态为苯基。“杂环”基意指下述的环基,该环基包含i)含有1 4个选自氧、硫和氮的杂原子 的3 8元、优选5 7元单环杂环；以及，ii)该单环杂环与选自单环杂环、苯环、C5_8环烷 烃和C5_8环烯烃的1或2个环进行缩环而形成的、含有1 5个选自氧、硫和氮的杂原子的 二至三环式杂环。作为环原子的硫或氮可以经氧化而形成氧化物或二氧化物。作为“杂环”基,优选以下的基团(1)单环式饱和杂环基i)含有1 4个氮原子的单环式饱和杂环基，具体为氮杂环庚基、二氮杂环庚基、 氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基等；ii)含有1 3个氮原子、以及1 2个硫原子和/或1 2个氧原子的单环式饱 和杂环基，具体为硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、吗啉基等；iii)含有1 2个硫原子的单环式饱和杂环基，具体为四氢噻英基(于卜，t K
口手· 二几)等；iv)含有1 2个硫原子和1 2个氧原子的单环式饱和杂环基,具体为氧硫杂环 戊基等；ν)含有1 2个氧原子的单环式饱和杂环基，具体为氧杂环丙基、二氧杂环戊基、 氧杂环戊基、四氢吡喃基、1,4 二噁烷基等；(2)单环式不饱和杂环基i)含有1 4个氮原子的单环式不饱和杂环基，具体为吡咯基、咪唑基、吡唑基、口比 啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、二氢三吖嗪基(” t K 口卜！J 了 V 二 A )、吖庚因基等；ii)含有1 3个氮原子、以及1 2个硫原子和/或1 2个氧原子的单环式 不饱和杂环基，具体为噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二氢噻嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑 基、噁嗪基等；iii)含有1 2个硫原子的单环式不饱和杂环基,具体为噻吩基、噻庚英基(千 工匕。二卟)、二氢二噻英基(” t K 口夕f 二卟)、二氢二亚硫酰基(” t F 口夕f才二
A )等；iv)含有1 2个硫原子和1 2个氧原子的单环式不饱和杂环基，具体为二氢氧 杂噻英基(夕b卜·'口才今寸子4 二几)等；ν)含有1 2个氧原子的单环式不饱和杂环基,具体为呋喃基、吡喃基、噁庚英基 (才今七匕。二 > )、二氧杂环戊烯基(夕才今y IJ几)等；(3)缩合多环式饱和杂环基
i)含有1 5个氮原子的缩合多环式饱和杂环基,具体为奎宁环、7-氮杂双环 [2. 2. 1]庚基、3-氮杂双环[3. 2. 2]壬基等；ii)含有1 4个氮原子、以及1 3个硫原子和/或1 3个氧原子的缩合多环 式饱和杂环基,具体为三硫杂二氮杂茚基间二氧杂环戊烯并咪唑烷基等；iii)含有1 3个硫原子和/或1 3个氧原子的缩合多环式饱和杂环基,具体 为2,6- 二氧杂双环[3. 2. 2]辛-7-基等；(4)缩合多环式不饱和杂环基i)含有1 5个氮原子的缩合多环式不饱和杂环基，具体为吲哚基、异吲哚基、二 氢吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、 咪唑并吡啶基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、喹喔啉基、二氢吲唑基、苯并嘧啶基、二 氮杂萘基、喹唑啉基、噌啉基等；i 1)含有1 4个氮原子、以及1 3个硫原子和/或1 3个氧原子的缩合多环 式不饱和杂环基,具体为苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基、咪唑 并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；iii)含有1 3个硫原子的缩合多环式不饱和杂环基,具体为苯并噻吩基、苯并二 噻英基等；iv)含有1 3个硫原子和1 3个氧原子的缩合多环式不饱和杂环基,具体为苯 并氧杂噻英基、吩噁嗪基等；ν)含有1 3个氧原子的缩合多环式不饱和杂环基，具体为苯并间二氧杂环戊烯 基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氢呋喃基等。这些杂环虽然例示为--价基团，但也可根据结合位置或取代基的数量,而为二价 基团以上的基团。“含氮杂环”意指上述“杂环”之中，构成环的原子中含有1个或多个氮原子的杂环， 例如，吡啶基、嘧啶基、咪唑并噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基等。“单环式含氮杂环”意指上述“含氮杂环”之中单环的含氮杂环,例如，吡啶基、嘧啶
基、噻二唑基、哌啶基等。“可取代的”表示“无取代”或“具有1 5个相同或不同的取代基”。应予说明，具 有多个取代基的情形，这些取代基可以相同也可以相互不同。例如，"N(R0)2中的2个R°也 可以相互不同。本发明的某形态示于以下。(1)作为R1，作为某形态为-CCKNR5R6或-R°° NR5R6，作为其它的形 态为-CO-NH2、-CH2-NH2、-CH2-NHRa或-CH2-NHRb,进一步地作为其它的形态 为-C0-NH2、-CO-NH-R00-NH2, -CH2-NH2 或-CH2-NH-CH(CH2OH)2,或进一步地作为其它的形态 为-C0-NH2、-CH2-NH2 或-CH2-NH-CH(CH2OH)2t5(2)作为R2，作为某形态为-S(0)2-OII或R°，作为其它的形态为-S(0)2-OH或甲基。(3)作为R4,作为某形态为H。(4)作为R7,作为某形态为H或R°,作为其它的形态为H或甲基,进一步地作为其 它的形态为H。(5)作为E环，作为某形态为下述式(II)
[化 5] 所示的基团。式(II)中，作为某形态，R8为H、R°、-OH或_0R°，Rici为H;作为其它 的形态，R8为H或R0，R10为H ；进一步地作为其它的形态，R8为H或甲基，R10为IL此外，作 为E环，作为某形态为环己烷二基,作为其它的形态为哌啶,4 二基。(6)作为X,作为某形态为CH,而作为其它的形态为N。(7)作为A环，作为某形态为单环的含氮杂环，作为其它的形态为吡啶基、嘧啶基、 噻二唑基或咪唑并噻唑基，进一步地作为其它的形态为噻二唑基或咪唑并噻唑基。(8)作为R3,作为某形态为下述式(VII)或(VIII)所示的基团，[化 6] 作为其它的形态为式(VII)所示的基团,进一步地作为其它的形态为式(VIII)所 示的基团。(9)作为B环和D环，可相同或相互不同，作为某形态为可被卤素取代的单环的芳 基，作为其它的形态为单环的芳基,进一步地作为其它的形态为苯基。(10)作为C环，作为某形态为单环的含氮杂环,作为其它的形态为吡啶基、嘧啶基 或哌啶基，进一步地作为其它的形态为嘧啶基或哌啶基,而进一步地作为其它的形态，R11和 R12均为下述式(XX)或(XXI)所示的基团。[化7] (11)作为R11和R12,作为某形态，一方为H或-ORci,另一方为选自环烷基、-(环 烷基)、-0-(环烷基)、-O-R00-(环烷基)、_ (含氮杂环)-R00-(环烷基)、_ (含氮杂环)-0-(环 烷基)和_(含氮杂环)-0-R°°_(环烷基)中的基团；作为其它的形态，一方为H或-0R°，另 一方为选自环烷基、(环烷基)、(环烷基)和 (含氮杂环)(环烷基)中的 基团；进一步地作为其它的形态,一方为H或(甲基)，另一方为选自环己基、(环己 基)、-0-CH2-(环丁基)和4-(环己基氧基)哌啶-1-基中的基团。此外,作为其它的形态，Rn和R12各自相同或相互不同，为H、环烷基、-0-R°、-0-(环烷基)、-(含氮杂环)-0-(环烷 基)或-(含氮杂环)-O-R00-(环烷基)。作为其它的优选形态，是上述(1) (11)中记载的任意两个以上的基团的组合， 具体地可举出下述(12) (16)中所示的化合物。(12)化合物，其中 R1 为-CO-NR5R6 或-R00-NR5R6 ；R2 为-S (0) 2_0H 或 R° ；R4 为 H ；R7 为H或R0 ；R9为单键；E环为式(II)所示的基团；A环为单环的含氮杂环；R8为H或R0 ；R3为 式(VII)或(VIII)所示的基团；B环和D环各自相同或相互不同，为单环的芳基；C环为单 环的含氮杂环；R11和R12各自相同或相互不同，为H、环烷基、 (HR°、环烷基)、-(含氮 杂环)-0-(环烷基)或-(含氮杂环)-O-R00-(环烷基)。
(13)化合物，其中 R1 为-CO-NR5R6 或-R00-NR5R6 ；R2 为-S(O)2-OH 或 R0 ；R4 为 H ；R7 为11或1 ° ；E环为式(II)所示的基团；R8为11或矿；Rkj为II ;A环为单环的含氮杂环；R3为式 (VII)或(VIII)所示的基团；B环和D环各自相同或相互不同，为可被卤素取代的单环的芳 基；C环为单环的含氮杂环；作为Rn和R12,—方为H或-0R°,另--方为选自环烷基、-R°°_(环 烷基)、-0-(环烷基)、-O-R00-(环烷基)、_ (含氮杂环)-R00-(环烷基)、_ (含氮杂环)-0-(环 烧基)和-(含氮杂环)(环烷基)中的基团。(14)化合物，其中 R1 为-CO-NH2、-CH2-NH2、-CH2-NHRa 或-CH:2-NHRb ；R2 为-S (0) 2-OH 或甲基；R4为H ;R7为H或甲基；E环为式(II)所示的基团；X为CH, R8为H或甲基；Rm为 H ;A环为吡啶基、嘧啶基、噻二唑基或咪唑并噻唑基；R3为式(VII)所示的基团；B环和D环 为单环的芳基；C环为吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R11和R12—方为II或 0R°，另一方为选自环 烷基、(环烷基)、(环烷基)和-(含氮杂环)(环烷基)中的基团。(15)化合物,其中 R1 为-CO-NH2、-CH2-NH2 或-CH2-NH-CH (CH2OH) 2 ； R2 为-S (0) 2_0H 或甲基；R4为H ;R7为H ;E环为环己烷二基；A环为噻二唑基或咪唑并噻唑基；R3为式(VII) 所示的基团；B环和D环为苯基；C环的R11和R12均为式(XX)或(XXI)所示的基团；R11和R12 一方为H或-()-(甲基)，另一方为选自环己基、-()-(环己基)、-() CH2-(环丁基)、和4-(环 己基氧基)哌啶-1-基中的基团。(16)选自下述的化合物。(3R)-3-{(2R,6S,llR,14aS,15S,16S,20S,23S,2 5aS)-9-[({反 式-4-[5-(4 {2-[4-(环戊基甲基)哌嗪-1 基]嘧啶-5-基}苯基) 1，3,4-噻二唑-2 基] 环己基}甲基)氨基]_2，11,15-三羟基-6-[(lR)-l-羟基乙基]-23-[(lR)-l-羟 基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]-16-甲基-5，8，14，19，22，25-六氧二十四氢-IH-二 吡咯并[2，1-c 2'，1' -1] [1,4，7,10，13，16]六氮杂环二i^一碳炔-20-基}-3-羟基丙 酰胺二盐酸盐、(2R, 6S，9S,11R, 14aS, 15S, 16S, 20S, 23S, 25aS) _9_ {[(反式-!-{5- [4- (4-环己
基-4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]-1，3，4-噻二唑_2_基}环己基)甲基]氨基}-2，11， 15-三羟基-6-[(1R)-1-羟基乙基]-20-[(1R)-1 羟基-3-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙 基]氨基)丙基]-23-[(1R)-1-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]-16-甲基十六 氢-IH-二吡咯并[2，1-c 2' ,1' -1] [1,4,7,10,13,16]六氮杂环二十一碳炔-5,8，14， 19，22，25 (9H, 25aH)-异己酮二盐酸盐、2-羟基-5-{(2R)-2-羟基-2-[ (2R，11R，14aS, 15S, 16S, 20S, 23S, 25aS) -2,11，15-三羟基-6-[ (IR)-I-羟基乙基]-20-[ (IR)-I-羟基-3-{[2-羟基-l-(羟基甲基)乙 基]氨基}丙基]_9-({[反式-4-(2-{4-[(6-甲氧基己基)氧基]苯基}咪唑并[2，l-b] [1,3,4]噻二唑-6-基)环己基]甲基}氨基)-16-甲基-5,8，14，19，22, 25-六氧二十四 氢-1H-二吡咯并[2,1-c :2' ,1' -1] [1,4,7,10，13,1.6]六氮杂环二 I——碳炔-23-基]乙 基}苯基硫酸、(2R，6S，11R，14aS，15S，16S，20S，23S，25aS)-20-[(lR)-3-氨基-1-羟基丙 基]-9-{[(反式-4 {5-[4-(4-环己基-4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]-1’3，4-噻二 唑-2-基}环己基)甲基]氨基)-2,11,15-三羟基-6-[(1R)-1-羟基乙基]-23-[(1R)-1-羟 基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]-16-甲基十六氢-IH-二吡咯并[2,1-c ,1' _1] [1,4, 7，10，13，16]六氮杂环二4^一碳炔-5,8,14，19，22，25 (9H, 25aH)-异己酮二盐酸盐、5-[(2R) -2-{(2R，6S，9S, 11R, 14aS, 15S, 16S, 20S ，23S, 25aS) -20-[ (IR) -3-氨 基羟基-3-氧代丙基]-9-[((反式-4-[5-(4-{2-[4-(环己基氧基)哌啶-1-基] 嘧啶-5-基}苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]环己基}甲基)氨基]-2,11,15-三羟 基-6-[(IR)-1-羟基乙基]-16-甲基-5，8，14，19,22, 25-六氧二十四氢-IH- 二吡咯并[2， 1-c 2' ,1' -1] [1,4,7,10,13,16]六氮杂环二i^一碳炔-23-基}-2-羟基乙基]-2-羟基 苯基硫酸、5-[(2R) -2-{(2R，6S,9S，11R, 14aS, 15S, 16S, 20S, 23S, 25aS) -20-{(IR) -3-[(2-氨
基乙基)氨基]-1-羟基-3-氧代丙基}-9-[({1-[5-(4-{2-[4-(环己基氧基)哌啶基] 嘧啶-5-基}苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-2，11，15-三羟 基-6-[(1R)-1-羟基乙基]-16-甲基-5,8，14,1.9,22,25-六氧二卜四氢-1H-二吡咯并[2, 1-c 2' ,1' _1][1，4，7，10，13，16]六氮杂环二十-一碳炔 _23_ 基}-2-羟基乙基]-2-羟基 苯基硫酸、和5-[ (2R)-2-{ (2R, 6S, 11R, 14aS, 15 S , 16S，20 S，2 3 S , 25aS) -9- ( {[反
式-4- (5- (4 [4-(环己基氧基)哌啶 1 -基]苯基丨-1, 8，4-噻二唑-2-基)环己基]甲基) 氨基)-2，11,15-三羟基-6-[ (IR)-1-羟基乙基]-20-[ (IR) -I-羟基-3- {[2-羟基-I-(羟 基甲基)乙基]氨基}丙基]-16-甲基-5，8，14，19，22，25-六氧二十四氢-IH-二吡咯并 [2，1-c 2'，1' -1] [1,4，7,10，13，16]六氮杂环二^^一碳炔-23-基-2-羟基乙基]-2-羟 基苯基硫酸。式(I)的化合物根据取代基的种类，有时存在其它的互变异构体或几何异构体。 本说明书中，虽然有时仅记载这些异构体的一个形态，但本发明中也包含这些异构体，也包 含异构体的分离物、或混合物。此外，式(I)的化合物有时具有不对称碳原子或轴不对称，故可存在基于此的 (R)-体、(S)-体等光学异构体。本发明全部包含这些光学异构体的混合物或分离物。进一步地，本发明中还包含式(I)的化合物的药理学上接受的前药。药理学 上接受的前药是指具有下述基团的化合物，该基团通过加溶剂分解、或在生理学的条件 下可以变换为氨基、-0H:、-CO2H等。作为形成前药的基团，可举出例如，Prog. Med.，5, 2157-2161 (1985)或《医薬品 開発》(廣川書店、1990年)第7卷分子设计163-198中记 载的基团。此外，式(I)的化合物根据取代基的种类，有时也形成酸加成盐或与碱的盐，所述盐只要是制药学上可接受的盐则包含于本发明中。具体地,可举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、 硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、？L 酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、或谷氨酸等有机酸的 酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺、甜菜碱、鸟氨酸等有机碱的盐 或铵盐等。进一步地，本发明也包含式(I)的化合物及其制药学____Ll允许的盐的各种水合物或 溶剂合物、和结晶多形的物质。此外，本发明也包含经各种放射性或非放射性同位素标记的 式(I)的化合物。(制造方法)式(I)的化合物及其制药学....Ll可接受的盐可以利用基于其基本骨架或取代基种 类的特征，应用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，将该官能团在原料 至中间体的阶段置换成适当的保护基团(可容易地转化为该官能团的基团)有时在制造 技术上有效。作为这类官能团，例如为氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基团,可举出例 如格林(Greene)禾 1{五兹(Wuts)著、〈〈Protective Groups inOrganic Synthesis (第 4 版、 2007年)》中记载的保护基团等，它们根据反应条件适宜选择使用即可。这类方法中，可以 将该保护基团导入并进行反应后，根据需要将保护基团除去,从而得到期望的化合物。此外，式(I)的化合物的前药可以与上述保护基团同样,在原料至中间体的阶段 导入特定的基团，或使用所得的式(I)的化合物进行反应来制造。反应可以通过应用通常 的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员所公知的方法来进行。以下,对式(I)的化合物的代表性制造方法进行说明。各种制法也可以参照该说 明所附参考文献来进行。应予说明，本发明的制造方法并不限于以下所示例子。(第1制法)[化8] 本制法为通过化合物(IX)与化合物(X)的还原性氨基化反应而得到式(I)的化 合物的方法。反应如下进行，即，将化合物(IX)与化合物⑴等量或一方过量使用，在还原剂的存在下、在对反应惰性的溶剂中，从-45°C起加热回流下、优选在0°C 室温下,通常搅 拌0. 1小时 5天。此处，作为溶剂并无特别限定，但可举出例如，甲醇、乙醇等醇类，二乙 醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷(DME)等醚类,或它们的混合物。作为还原剂， 可举出氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。有时优选在分子筛等脱水剂，或 乙酸、盐酸、钛(IV)异丙醇盐络合物等酸存在下进行反应。根据反应,作为中间体在反应 体系内生成的亚胺体可以稳定地分离时，也可在得到该亚胺体后，另外进行还原反应。此 夕卜，也可代替利用前述还原剂的处理，而在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶剂中、在乙酸、盐酸等 酸的存在下或非存在下，使用还原催化剂(例如,钯碳、阮来镍(，彳、一二 7 > A )等) 来进行。此时，反应优选在常压至50个大气压的氢环境下,在0°C至加热下进行。(参考 文献:A. R. Katritzky 禾Π R. J. K. Taylor 著、〈〈Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations II》、第2卷、Elsevier Pergamon、2005年；日本化学会编《実験化学講座 (第5版)》14卷(2005年)(丸善))。此外,进行本反应之际,在化合物(IX)的Rl需要保护基团时,可以事先导入适当 的保护基团，并在本反应后将保护基团除去。(原料合成) 原料制法1:[化9] 化合物(x-a)可以通过将化合物(XI)还原为醇而制得化合物(XII)后，氧化为醛 来制造。或者，也可以使用羧酸(XIII)和Weinreb酰胺(XIV)来制造。原料制法2 :[化 10] (式中，L表示离去基团,例如卤素。以下相同。)化合物(X-b)可以通过将化合物(XV)和化合物(XVI)的亲核取代反应所得的化 合物(XVII)进行氧化来制造。本申请实施例化合物的制造之际使用的通式(IX)所示的原料化合物可以与 W02005/005463、W003/068807、W000/064927、W099/040108 和 EP0431350 中所示的方法同样 地制造。式(I)的化合物作为游离化合物、其制药学上允许的盐、水合物、溶剂合物、或结 晶多形的物质而被分离、纯化。式(I)的化合物的制药学上允许的盐也可以通过常法的成 盐反应来制造。分离、纯化可应用萃取、分步结晶、各种分级色谱法(分画^ α ^卜y 9 7 < —) 等通常的化学操作来进行。各种异构体可以通过选自适当的原料化合物,或利用异构体间的物理化学性质的 差异来进行分离。例如,光学异构体可以通过一般的光学拆分法(例如,制为与光学活性的 碱或酸的非对映异构体盐，并分步结晶或使用手性柱等的色谱法等)，而制为立体化学—丨二纯 的异构体。此外，也可以通过适当的光学活性的原料化合物来制造。式(I)的化合物的药理活性通过以下试验例1和试验例2确认。试验例1 :对C. albicans (白色假丝酵母)和A. fumigatus (烟曲霉)的敏感性测 定将经20mM-HEPES缓冲液(pH 7. 3)缓冲的人血清用作试验介质，通过微量稀释法 求出人血清中的MIC(最小抑制浓度)。用血球计数法配制细胞数IO6AAil的接种悬浊液， 得到细胞约5X IO3 2X IO4个/ml的接种量。将微板在5% CO2环境下在37°C下孵育24 小时。对C. albicans的MIC定义为增殖被完全抑制的最低浓度，对A. fumigatus的MIC定 义为相较于生长对照,增殖被充分抑制的最低浓度。值表示为对临床分离株3株的MIC的 几何平均值。试验例2 对小鼠呼吸系统感染模型的效果按1群8只使用雄的4周龄ICR系小鼠。在感染4天前和1天后对小鼠腹腔内给 药环磷酰胺200mg/kg。将悬浊于生理盐水中的A. fumigatus 20030的分生孢子液(0. OSmL 约2. 2X IO6个)从小鼠的气管接种以引起呼吸系统感染。感染2小时后起,将化合物静脉 内给药4天,观察第二天起至10天小鼠的生死。按照....Ll述试验例1和试验例2，对本发明代表化合物的人血清中的MIC值和对 小鼠呼吸系统感染模型的ED5。值各自进行测定。Ex表示实施例化合物编号，Ref意指 W02004/118368的实施例3 (生成物)所示的比 较化合物(以下、相同)。[表 1] 上述各试验的结果确认了式(I)的化合物具有抗菌活性(特别是抗真菌活性)，确 认了该效果与以比较化合物为代表的以往的化合物相比更为优异。因此,式(I)的化合物 可以用作各种真菌感染症、特别是下述真菌所致的感染症疾患的治疗剂。枝顶孢属；犁头霉属(例如伞枝犁头霉等)；曲霉属(例如棒曲霉、黄色曲霉、烟曲霉、构巢曲霉、黑色曲霉、土曲霉、杂色曲霉
(7 % )l )1 7. · < 夕卟 -口几)等)；芽生菌属(例如皮炎芽生菌等)；假丝酵母属(例如白色假丝酵母、光滑假丝酵母、季也蒙氏假丝酵母、乳酒假丝 酵母、克鲁斯氏假丝酵母、近平滑假丝酵母、星形假丝酵母、热带假丝酵母、产朊假丝酵母 等)；枝孢属(例如毛样枝孢等)；球孢菌属(例如粗球孢菌等)；隐球酵母属(例如新型隐球酵母等)；小克银汉霉属(例如美丽小克银汉霉等)；皮肤丝状菌；外瓶柄霉属(例如皮炎外瓶柄霉、斯平尼弗外瓶柄霉等)；表皮癣菌属(例如絮状表皮癣菌等)；着色真菌(例如裴氏着色真菌等)；镰孢属(例如茄病镰孢等)；地霉属(例如白地霉等)；组织胞浆菌属(例如荚膜组织胞浆菌荚膜变种等)；鳞斑霉属(例如秕糠状鳞斑霉等)；小孢子菌属(例如犬小孢子菌、石膏状小孢子菌等)；毛霉菌；副球孢子菌属(例如巴西副球孢子菌等)；
青霉属(例如马尼弗氏青霉等)；瓶霉属；肺孢子虫属(例如耶氏肺孢子虫等)；假阿利什菌(例如波氏假阿利什菌等)；根霉属(例如小孢根霉根足状变种、米根霉等)；糖酵母属(例如啤酒糖酵母等)；核盘菌属；孢子丝菌属(例如申克孢子丝菌等)；发癣菌属(例如须发癣菌、深红色发癣菌等)；丝孢酵母属(例如阿萨希丝孢酵母(卜U - .·Α水。口 >· 7寸t < )、皮状丝孢酵母
寸乂 ο 熟知上述真菌在皮肤、眼、毛发、指甲、口腔粘膜、消化道、支气管、肺、心内膜、脑、 脑膜、泌尿器、阴道部、口腔、眼球、全身、肾脏、心脏、外耳孔、骨、鼻腔、副鼻腔、脾脏、肝脏、 皮下组织、淋巴管、胃肠、关节、肌肉、腱、肺内间质性浆细胞、血管等引起各种感染症。因此，式⑴的化合物可以用于各种感染症，例如皮肤丝状菌症(例如白癜症等)、 癜风、念珠菌病、隐球菌病、地霉病、毛孢子菌病、曲霉病、青霉病、镰刀菌病、接合菌病、孢子 丝菌病、着色真菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病、副球孢子菌病、假阿利什菌病、 足菌肿、真菌性角膜炎、耳真菌病、肺孢子虫病、真菌血症等的预防和/或治疗。含有式(I)的化合物或其盐的1种或2种以上作为有效成分的制剂，可以使用本 领域通常所用的药剂用载体、赋形剂等,通过通常所使用的方法来配制。给药可以是基于片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂故剐、液体剂等的口服给药,或基于 关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软H透皮用液体剂、软膏剂、透皮用 贴剂、经粘膜液体剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非口服给药的任一种形态。作为基于本发明的用于口服给药的固体组合物,可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。 这类固体组合物中,将1种或2种以上的有效成分与至少1种惰性赋形剂,例如乳糖、甘露 糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、和/或正硅酸铝酸镁等 混合。组合物按照常法,也可以含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁之类的润滑剂或羧甲基淀粉 钠等之类的崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂根据需要也可以用糖衣或胃溶性或肠溶 性物质的膜来包衣。用于口服给药的液体组合物含有药剂上允许的乳化剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或 酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂，例如纯水或乙醇。惰性稀释剂之外，该液体组合物也 可含有增溶剂、湿润剂、悬浊剂之类的助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。用于非口服给药的注射剂,含有无菌的水性或非水性溶液剂、悬浊剂或乳化剂。作 为水性溶剂，例如含有注射用蒸留水或生理盐水。作为非水溶性溶剂，例如有丙二醇、聚乙 二醇或橄榄油之类的植物油、乙醇之类的醇类、或聚山梨醇酯80(日本药典名)等。这类组 合物还可进一步地含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解助剂。它们 利用例如经由保留细菌的过滤器的过滤、配合杀菌剂或照射而无菌化。此外,它们还可以在 无菌的固体组合物制造、使用前溶解或悬浊于无菌水或无菌的注射用溶剂中而使用。作为外用剂，包含软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、目艮软膏等。含有一般所用的软膏基质、洗剂基质、水性或非水性液体剂、悬浊剂、？L剂等。例如， 作为软膏或洗剂基质，可举出聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、 单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、十六烷醇、聚桂醇、失水山梨糖醇倍半油酸酯等。吸入剂或经鼻剂(経鼻剤)等经粘膜剂可使用固体、液体或半固体状的制剂,可按 照现有公知的方法制造。可以适宜添加例如公知的赋形剂或、进一步地,PH调节剂、防腐剂、 表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增粘剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的装置。例 如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独或作为处方的混合 物粉末，或与医药上允许的载体组合,作为溶液或悬浊液来给药。干燥粉末吸入器等可以是 单次或多次给药用的吸入器，也可以利用含有干燥粉末或粉末的胶囊。或者，可以是使用了 适当的抛射剂，例如氯氟烷、氢氟烃或二氧化碳等理想的气体的加压气溶胶喷射剂等形态。特别是在抗真菌感染病的治疗和/或预防时，优选前述用于非口服给药的注射剂 或吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂。通常口服给药时，1天的给药量适当的是相对于体重,为约0. 001 100mg/kg、优 选0. 1 30mg/kg、进一步地优选0. 1 10mg/kg，将其1次或分2至4次进行给药。静脉 内给药时，1天的给药量适当的是相对于体重为约0. 0001 10mg/kg，1天1次至分数次进 行给药。此外，作为经粘膜剂,将相对于体重约().001 l()()mg/kg 1天1次至分数次进行 给药。给药量根据各种情形考虑症状、年龄、性别等而适宜决定。式(I)化合物可以与认为前述式(I)化合物有效的疾患的各种治疗或预防剂并 用。作为这些治疗或预防剂，可举出例如氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、 ER30346和SCH56592等唑；两性霉素B等多烯、制真菌素、Lipothermal ( 'J求寸几)和其 脂质，例如Abelcet、AmBisome和Amphocil ；氟胞嘧啶等嘌呤或嘧啶核苷酸抑制剂；或尼可 霉素等多氧菌素(# ‘)今 )、特别是尼可霉素Z或尼可霉素X ；其它几丁质抑制剂；粪 壳菌素及其类似物等延伸因子抑制剂；PredamyCin( / ^ ^ ν > )等甘露聚糖抑制剂、 XMP. 97或XMP. 127等杀菌/渗透诱导(BPI)蛋白质制品；或CAN-296等复合糖类抗真菌剂、 或他克莫司等免疫抑制剂，对上述感染症有效。该并用可以同时给药、或分别地连续或间隔 期望时间间隔给药。同时给药制剂可以是混合制剂，也可以分别地被制剂化。[实施例]以下,基于实施例对式(I)的化合物的制法进行进一步详细说明。式(I)的化合 物并不限于下述实施例中记载的化合物。并且将原料化合物的制法示于制造例。本发明的实施例化合物和制造例化合物的制造中，作为ODS柱层析，只要没有特 别指出，则使用Daisogel、SP-120-40/60-0DS-B (商标DAIS0株式会社制)。此外，柱层析 的展开溶剂的记载中的“ ”意指渐变，“一”意指阶段性地改变溶剂系统。制造例1将4-{2-[4-(环戊基甲基)哌 嗪-1-基]嘧啶-5-基}苯甲酸甲酯720mg、乙醇 7mL和胼一水合物2. 02mL的混合物加热回流一整夜。将反应液放冷至室温，滤取生成的固 体并进行干燥,得到4-{2-[4-(环戊基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}苯甲酰胼610mg。制造例2在氮环境下，在反式-4- [5- (4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑_2_基]环己烷甲酸甲酯 500mg、DME 20mL、4-异丙氧基苯基硼酸酯356mg和2. OM碳酸钠水溶液2mL的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)76mg,浴温85°C下搅拌一整夜。放冷后,将反应液注入冰水中并搅拌， 滤取生成的固体并用水洗涤。然后将滤取的粉末悬浊于乙腈中并在室温下搅拌。滤取固体 并用乙腈洗涤后减压下于50°C进行干燥，得到反式-异丙氧基联苯基-1， 3,4-噻二唑-2-基]环己烷甲酸甲酯510. 6mg。
制造例3在反式-4-[5-(4‘-异丙氧基联苯-4-基-1，3，4-噻二唑-2-基]环己烷甲酸甲 酯100mg、TIIF ImL和乙醇0. SmL的混合物中加入5M氢氧化钾水溶液92 μ L,在室温下搅拌 一夜。进一步地,追加5Μ氢氧化钾水溶液46 μ L,并在室温下搅拌5小时、浴温70°C下搅拌 1小时。放冷后,将反应液用水稀释,用IM盐酸调节为酸性。滤取生成的固体,依次用水和 乙腈洗涤并在减压下于6(TC进行千燥，得到反式-4-[5-(4'-异丙氧基联苯-4-基_1，3， 4-噻二唑-2-基]环己烷甲酸91.7mg。制造例4氮气流下，向反式-4- {5-[4- (4-环己基_4_甲氧基哌啶-1-基)苯基]-1, 3,4_噻 二唑-2-基}-N-甲氧基-N-甲基环己烷甲酰胺200mg和DME 2mL的混合物中，于0°C滴加 1. 16M甲基锂-二乙醚溶液393 μ L,搅拌2小时。向反应液加入水并滤取析出的固体，用硅 胶柱层析(氯仿甲醇=100 0 97 8)进行纯化,得到1-(反式-4- :5-[4-(4-环己 基-4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]-1,3,4-噻二唑_2_基}环己基)乙烷73mg全得亡。制造例5在氮环境下，将反式H5 (4 ‘-异丙氧基联苯-4 基) 1，3，4 噻二 唑-2-基]-N-甲氧基-N-甲基环己烷甲酰胺1. 05g溶解于甲苯21ra:L和THF21raL中，并 在-78°C下滴加0. 99M 二异丁基氢化铝-甲苯溶液3. 08mL,同温度下搅拌2小时。然后加 入水和IM盐酸并滤取析出的固体，依次用IM盐酸和水洗涤并进行千燥，作为固体得到反 式-4-[5-(4'-异丙氧基联苯-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]环己烷甲醛931mg。制造例6在反式-1,4环己烷二甲酸单甲酯15.86g、溴苯甲酰胼18. 32g、1_羟基苯并三唑 13. 81g、三乙胺17. 8ImL和N，N- 二甲基甲酰胺(DMF) 220mL的悬浊液中，加入1_ (3- 二甲基 氨基丙基)乙基碳二亚胺盐酸盐24. 5g，并在室温下搅拌3小时。然后将反应液加入水 IL中并搅拌30分。滤取生成的固体并水洗后,减压下进行干燥,得到反式-4- {[2- (4-溴苯 甲酰)胼基]羰基}环己烷甲酸甲酯31. 58g。制造例7将5- {4-[ (6-甲氧基己基)氧基]苯基} -1，3，4-噻二唑-2-胺1. 5g、反式-4-(溴 乙酰基)环己烷甲酸甲酯的乙醇15ra:L和THF 7. 5mL悬浊液加热回流6小时。放冷后，加入 三氟乙酸1.5mL再次加热回流。放冷后,加入二异丙基醚并搅拌,滤取固体。用相同溶剂洗 涤并进行千燥，作为微褐色粉末得到反式-4-(2-{4-[(6-甲氧基己基)氧基]苯基}咪唑 并[2，1-b] [1,3，4]噻唑-6-基)环己烷甲酸甲酯2. Og0制造例8向反式-4-(2-{4_[(6-甲氧基己基)氧基]苯基}咪唑并[2,1-b] [1,3,4]噻 二唑-6-基)环己烷甲酸300mg和六氟磷酸2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基 脲274mg的DMF 3mL悬浊液中加入二异丙基乙胺0. 29mL，室温下搅拌1小时。然后，加入N, O-二甲基羟基胺64mg和二异丙基乙胺0. IlmL,室温下搅拌14小时。向反应液中加入 水IOmL并搅拌，滤取生成的沉淀，用水和二异丙基醚洗涤并进行千燥，作为白色固体得到 反式-N-甲氧基-4-(2 {4-[(6-甲氧基己基)氧基]苯基}咪唑并[2，l b][l,3，4]噻二 唑-6 基)-N-甲基环己烷甲酰胺312mg。制造例9将4-{2-[4-(环己基氧基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苯甲腈10. 6g、氨基硫脲3. 7g、甲苯106mL和三氟乙酸56mL的溶液在85°C下搅拌7小时。放冷后，将反应液在减压下 浓缩并加入THF 50mL,将所得混合物加入冰水500mL中。然后用氢氧化钠水溶液将pH调节 为约7,滤取析出的固体。将所得固体用二异丙基醚洗涤并真空干燥,得到5-(4-{2-[4-(环 己基氧基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺11. 4g。制造例10向4-[(6-溴己基)氧基]苯甲腈7. 4g的甲醇74mL溶液中加入28%甲醇钠-甲 醇溶液25. 3mL并加热回流3小时。放冷后，减压下馏去约半量的甲醇,加入水和乙酸乙酯 并进行分液操作。将所得有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁千燥后，减压F馏去 溶剂。将残渣用中压硅胶柱层析(己烷乙酸乙酯=90 10 66 34、梯度)纯化，得 到4-[(6-甲氧基己基)氧基]苯甲腈5.5g。制造例11向1-{2-[4_(四氢-2H-吡喃_2_基氧基)苯基]嘧啶_5_基}哌啶_4_甲酸乙 酯1. 07g和TIIF IOmL的混合物中加入6M盐酸1. 3mL并在室温下搅拌2小时。然后在冰冷 下，将反应溶液用IM氢氧化钠水溶液中和并滤取生成的固体,得到羟基苯基)嘧 啶-5-基]哌啶-4-甲酸乙酯0. 76g ^得t。制造例12向1- [2- (4-羟基苯基)嘧啶-5-基]哌啶-4-甲酸乙酯0. 35g的DMF 4. 5mL 溶液中加入碳酸钾193mg和4-甲基苯磺酸6-甲氧基-6-甲基庚基酯351mg,9(rC下搅 拌一整夜。放冷后，将反应混合物注入冰水IOOmL中，滤取生成的固体并进行干燥,得到 1-(2-{4-[(6-甲氧基-6-甲基庚基)氧基]苯基}嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸乙酯0. 33g。制造例13向5-溴-2-氯嘧啶40g、4-(环己基氧基)哌啶43. 6g和DMF IL的混合物中加 入碳酸钾62. Sg,室温下搅拌3小时。然后在冰冷下加入浓盐酸74mL直至pH约5. 5,搅拌 30分。滤取生成的固体并进行千燥，得到5-溴_2-[4-(环己基氧基)哌啶-1-基]嘧啶 69. Sg。制造例14氮气流下，向5-溴-2- [4-(环己基氧基)哌啶-1-基]嘧啶63g、DME690mL和 (4-氰基苯基)硼酸酯25. Sg的混合物中依次加入2M碳酸钠水溶液185mL和四(三苯基 膦)钯(0)10.6g,85°C下搅拌一整夜。放冷至室温后，加入水SOOmL,滤取生成的固体。将 所得固体悬浊于乙腈IOOmL中并在8CTC下搅拌30分。滤取生成的固体并进行干燥,得到 4-{2-[4-(环己基氧基)哌啶-1-基]嘧啶_5_基}苯甲腈42.6g。制造例15在冰冷下，向1-{4-[4 (环丁基甲氧基)哌啶-1-基]苯基}乙烷9. 5g的乙酸76mL溶液中加入30 %溴化氢-乙酸溶液6. 6mL,同温度下搅拌5分钟。进一步地在室温下加 入过溴溴化吡啶鐺11. 6g并搅拌1小时。在冰冷下，向反应液中加入水300mL并滤取生成的 固体，用水和冷却的己烷SOOmL进行洗涤并干燥，作为淡绿色固体得到溴{4 [4 (环 丁基甲氧基)哌啶-1-基]苯基}乙烷8. 9g。制造例16
向5- (4- {2-[4-(环己基氧基)哌啶基]嘧啶_5_基}苯基)_1，3，4_噻二 唑胺n. 2g的乙腈溶液IlOmL中，在冰冷下加入溴化铜(II) 7. 4g。然后，缓慢滴加亚硝 酸3 甲基丁基酯5. IraL并在室温下搅拌2小时。将反应混合物注入水400mL中，用氢氧化 钠水溶液调节PH约为7。用乙酸乙酯SOOmL萃取混合物,依次用15%氨水和饱和食盐水进 行洗涤。将有机层用无水硫酸镁千燥，减压下馏去溶剂。向所得粗产物中加入二异丙基醚， 滤取生成的固体并进行干燥,得到溴-1’3，4-噻二唑基)苯基]-2-[4-(环 己基氧基)哌啶-1 基]嘧啶8. 6g。制造例17向{1-[5-(4-{2-[4-(环己基氧基)哌啶基]嘧啶_5_基}苯基)-1，3，4_噻 二唑-2-基]哌啶-4 基}甲醇420mg的二氯甲烷(DCM) IlmL的溶液中，在冰冷下一边搅 拌一边加入戴斯-马丁氧化剂(歹^一■^一 ■ 几3 —夕少>)899mg,室温下搅拌1小 时。向反应液中加入10%硫代硫酸钠水溶液并用DCM 50mL萃取。将有机层用饱和食盐水 洗涤，用无水硫酸镁千燥后、减压下馏去溶剂。将所得残渣用硅胶柱层析(氯仿甲醇= 9 1)纯化，得到1 [5-(4-{2-[4 (环己基氧基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苯基)-1，3， 4-噻二唑-2-基]哌啶-4-甲醛385mg。制造例18向5-[4- (5-溴-1,3,4-噻二唑_2_基)苯基]_2_[4_ (环己基氧基)哌啶基] 嘧啶600mg、哌啶-4-基甲醇207mg和N，N 二甲基乙酰胺(DMA)9mL的混合物中加入三乙 胺0. 3mL, 90°C下搅拌一整夜。放冷后,滤取生成的固体，用水20mL和50 %乙腈水20mL洗 涤并进行干燥，得到{1-[5-(4-{2-[4-(环己基氧基)哌啶-1-基]嘧啶_5_基}苯基)-1， 3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}甲醇0. 42g。制造例19向碳酸铯4. 2g、乙酸钯(II)181mg、2,2，-双(二苯基膦基)-1, Γ-联萘336rag和 甲苯54mL的混合物中,在氮气流下,依次加入5-溴-2-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯 基]嘧啶1. Slg和哌啶-4-甲酸乙酯lg，在110°C下搅拌20小时。放冷后，加入水并滤取 生成的固体，用水和乙腈洗涤并进行干燥，得到1-{2-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯 基]嘧啶-5-基}哌啶-4-甲酸乙酯1. 07go制造例20氮气流下，将反式-4-{[2-(4_溴苯甲酰)胼基]羰基}环己烷甲酸甲酯31. 5g、 THF 850mL和五硫化磷21. 9g的悬浊液在室温下搅拌48小时。将反应液注入水3L中，加入 IM氢氧化钠水溶液IOOmL并搅拌一小时。滤取生成的固体，水洗并进行干燥。将所得固体 以及无水硫酸镁20g、硅胶15g和活性炭悬浊于氯仿500mL中搅拌5分钟。过滤不溶物并将 滤液在减压下浓缩，作为白色固体得到反式-4-[5- (4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]环 己烷甲酸甲酯30. 2g。
制造例21在氮环境下，将反式-4-[5- (4- {2-[4_ (环戊基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶_5_基} 苯基) 1，3，4_噻二唑-2 基]环己烷甲酸甲酯1. 3g的无水THF溶液用冰浴冷却，一边保 持CTC付近的温度一边加入氢化铝锂135rag。室温下搅拌1小时后,再次用冰浴冷却，依次加 入氯仿20mL、氟化钠600mg和水2mL。将反应液用硅藻土过滤并在减压下溜去溶剂,将所得 固体用乙腈洗涤，得到{反式-4-[5-(4-{2-[4-(环戊基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶_5_基} 苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]环己基}甲醇652mg。制造例22在氮环境下，向反式-4-[5-(4-{2-[4-(环己基氧基)哌啶基]嘧啶_5_基} 苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-N-甲氧基-N-甲基环己烷甲酰胺0. 88g的THF 20mL溶 液中，在冰冷下加入氢化铝锂62mg并搅拌30分。然后加入氟化铯252mg和水3mL，进行 硅藻土过滤。将滤液减压下浓缩并加入二异丙基醚，滤取所得固体并真空干燥,得到{反 式-4-[5-(4-{2-[4-(环己基氧基)哌啶-1-基]嘧啶_5_基}苯基)-1,3,4_噻二唑-2-基] 环己基}甲醇0.69g。制造例23向ffOOO/64927的实施例138的化合物(生成物)474mg、1,4- 二噁烷-2, 5- ^才 一^ 120mg、甲醇4. 8mL和DMF 4. 8mL的混合物中，在室温下加入乙酸0. 082mL和氰基硼氢 化钠63mg并搅拌一整夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯IOOmL并滤取生成的固体，真空千 燥。将固体溶解于水，进行ODS柱层析(20%乙腈水)纯化亡。收集含有目的化合物的馏 分，减压下馏去乙腈并冻干残留物,得到制造例23的化合物433mg。制造例24将制造例29的化合物630mg、甲醇9. 4mL和10 %钯-碳(50 %含水)235mg的悬浊 液在1个大气压的氢环境下、室温下搅拌4小时。滤去催化剂并用甲醇50mL洗涤。将滤液 在减压下馏去并干燥残渣,得到制造例24的化合物0. 24g。制造例25将制造例23的化合物630mg的DCM 13mL悬浊液冷却至5°C后，滴加三氟乙酸 1. 4mL，室温下搅拌2小时。将反应液注入饱和碳酸氢钠水IOOmL和pll 6. 86标准缓冲液 IOOmL的混合物中。减压下馏去有机溶剂,将残留水溶液用ODS柱层析(5—10—15 — 20% 乙腈/水)纯化。收集含有目的化合物的馏分并在减压下馏去乙腈,冻干残留物,得到制造 例25的化合物480mg。制造例26向WOO1/60846实施例43的化合物(生成物)30mg的DMF 300 μ L溶液中，加入哌 啶25 μ L并在室温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释,滤取生成的固体并用乙酸乙 酯洗涤。将固体在减压下进行千燥，得到制造例26的化合物22. 4mg。制造例27向W 000/64927制造例1的化合物1. 04g的DMF HraL和甲醇HraL的混合物中加 入(二甲氧基甲基)二甲胺14mL并搅拌48小时。然后加入IM氢氧化钠水溶液6mL并搅 拌一整夜。将反应液用IM盐酸中和并用水SOOmL稀释，将所得溶液用ODS柱层析ISOmL纯 化。合并含有目的化合物的馏分并在减压下馏去溶剂。冻干残留物，得到制造例27的化合物 350mg。制造例28向W003/068807制造例25的化合物(生成物)1. 85g和DMF ISmL的混合物中加 入3-溴-1-丙烷0. 3mL和碳酸钾360mg并搅拌一整夜。向反应混合物加入乙酸乙酯50mL 并滤取生成的固体。将所得粉末用ODS柱层析ISOmL纯化。合并含有目的化合物的馏分， 减压下馏去溶剂并冻千残留物，得到制造例28的化合物1. ISgo制造例29向制造例28的化合物lg、叔丁醇20mL和水20mL的混合物中加入 AD-MIX-BETA (Aldrich社制造)1. 28g和甲磺酰胺135mg并搅拌一整夜。向反应混合物中加 入乙酸乙酯50mL，滤取生成的固体。将所得固体用ODS柱层析SOmL纯化。合并含有目的化 合物的馏分，减压下馏去乙腈并冻干残留物，得到制造例29的化合物512mg。制造例30向制造例27的化合物328mg、0_ (苯并三唑-1-基)-N, N, N' ,N'-四甲基脲六 氟磷酸盐46. 7mg和DMF 1. 4mL的混合物中加入N, N- 二甲基乙烷_1，2- 二胺0. 35mL和N， N- 二异丙基乙胺83 μ L，搅拌一整夜。然后加入乙酸乙酯50mL,滤取生成的固体，用ODS柱 层析SOraL进行纯化。合并含有目的化合物的馏分,减压下馏去溶剂并冻干残留物,得到制 造例30的化合物131mg。制造例31在氮环境下，将制造例103的化合物168mg溶解于甲醇1. 68mL中，加入2M三甲基 甲硅烷基重氮甲烷-己烷溶液357 μ L并在室温下搅拌4小时。减压下浓缩反应液并将所 得固体溶解至DMF 2mL中，用ODS柱层析(10 — 20 — 25 — 30 — 35%乙腈水)纯化。收集 含有目的化合物的馏分，减压下馏去溶剂并进行冻千，作为白色固体得到制造例31的化合 物 141. 7mg。制造例32在氮环境下,将制造例26的化合物80g、DMF 320mL、二异丙基乙胺30. 69mL和二 碳酸二叔丁酯46. Ig的混合液在室温F搅拌一整夜。加入然后甲苯20mL,减压下馏去溶剂。 氮气流下，一边搅拌一边将反应液加入乙酸乙酯4L中，滤取生成的固体。将固体用乙酸乙 酯50(ML洗涤，以45°C 8小时然后室温在减压下干燥一整夜,作为无色固体得到制造例32 的化合物118. 36g。制造例33氮气流下，向反式-4-[5-(4 溴苯基)-1，3，4 噻二唑-2 基]环己烷甲酸甲酯 1. 0g、甲苯10mL、4，4- 二甲基哌啶593. 8mg、2 ‘ - ( 二环己基膦基)-N, N- 二甲基联苯-2-胺 206. 4mg和磷酸钾779. 4mg的混合物中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯150. 8mg并在100°C 下搅拌15小时。向反应液中加入DCM IOOmL和IM盐酸30mL，分离有机层。将有机层用饱和 食盐水洗涤并用无水硫酸镁进行干燥，减压下馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(氯仿甲 1$= 100 0 97 3)纯化,得到 4- :5-[4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基]-1,3,4-噻 二唑-2-基}环己烷甲酸甲酯350mg。制造例34向4 (2-哌嗪基嘧啶-5-基)苯甲 酸甲酯二盐酸盐800mg、DCM12mL、环戊烷甲醛270 μ L和三乙胺600 μ L的混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠639mg和乙酸123 μ L并 在室温下搅拌一整夜。向反应液中加入DCM和水，分离有机层。将有机层用饱和食盐水洗 涤并用无水硫酸镁进行干燥，减压下浓缩溶剂,得到4 {2 [4 (环戊基甲基)哌嗪基] 嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯720rag。制造例35
向4- {5-[4-(甲氧基羰基)苯基]嘧啶-2-基}哌嗪甲酸叔丁酯2. 5g的1， 4- 二噁烷15mL的溶液中加入4M氯化氢，4 二噁烷溶液15mL并在室温下搅拌一整夜。滤 取生成的固体并进行干燥,得到4 哌嗪基嘧啶基)苯甲酸甲酯二盐酸盐2. 2g。制造例36在氮环境下，向5-溴-2- [4-(环己基氧基)哌啶-1-基]嘧啶1. 75g的THF 17. SmL 溶液中，在干冰-丙酮冷却下、经10分钟滴加1. 67M正丁基锂-己烷溶液3. 85mL并搅拌 20分钟。然后经10分钟滴加三异丙基硼酸酯1. 42mL并搅拌10分钟。进一步地加入甲醇 0. 4mL后,移除冷却浴,升温至室温后加入水50mL,进·"一步地用IM盐酸将溶液调节为酸性。 向混合溶液中加入乙酸乙酯并进行分液操作。将有机层依次用水和饱和食盐水进行洗涤， 并用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩,得到{244 (环己基氧基)哌啶-基]嘧啶巧-基} 硼酸酯1. 47g。制造例125将制造例186的化合物500mg溶解至DCM IOmL中，氮气流F，在千冰_丙酮冷却 下，滴加IM 二异丁基氢化铝/甲苯溶液1. 354mL并在同温度下搅拌2小时。向反应液中缓 慢加入水IraL,然后加入IM盐酸IOmL和氯仿5(ML并进行分液操作。将有机层用饱和食盐 水洗涤并用无水硫酸镁进行干燥，减压下馏去溶剂。作为粗产物得到制造例125的化合物 369. lmg，不进行进一步纯化而用于随后的反应。制造例126在冰冷下，向制造例187的化合物0. 154g的THF 2mL溶液中，依次加入硼氢化锂 21mg和甲醇0.7mL并搅拌4小时。然后，依次加入IM盐酸和水,滤取生成的固体并进行真 空千燥，得到制造例126的化合物0. 12g。制造例127向氯化(甲氧基甲基)三甲基辚627mg和THF 5mL的悬浊液中，在冰/食盐水浴 冷却下’--边保持内温5°C以下一边滴加2. 6M正丁基锂/正己烷溶液731 μ L,并在同温度 下搅拌30分钟。然后在同温度下滴加4-氧代吖庚因-1-甲酸叔丁酯300mg的THF 3mL溶 液并在同温度下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯并进行分液操作。将有 机层用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(己 烷乙酸乙酯=100 0 90 10)纯化,得到制造例127的化合物192mg。制造例128向制造例192的化合物7 Ilmg中依次加入DMF 7mL、1-羟基苯并三唑 (HOBt) 382rag、1 -乙基-3- (3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)盐酸盐64rag和三乙胺 0. 46mL,室温下搅拌1小时。然后加入制造例130的化合物470mg,室温下搅拌15小时。向 反应液中加入水，滤取生成的固体并在减压下进行千燥，得到制造例128的化合物890mg。制造例129
将制造例128的化合物2. 3g的DMA 23mL溶液在130°C下搅拌一整夜。放冷至室 温后，加入水和乙酸乙酯并进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸镁进 行干燥，减压下馏去溶剂，得到制造例129的化合物1. 25g。制造例130将反式-4-氰基环己烷甲酸甲酯820mg、甲醇10mL、三乙胺1. 02mL和羟基氯化铵51 Img的混合物加热回流6小时。放冷至室温后，加入水和乙酸 乙酯并 进行分液操作。将有机层用水和饱和食盐水洗涤并用无水硫酸镁进行干燥，减压下 馏去溶剂，得到制造例130的化合物0. 48g。制造例131将制造例141的化合物2. 380g溶解于水200mL中，用ODS柱层析150mL (O % —10%—20%— 35%乙腈/水)进行纯化。收集含有目的物的馏分,减压下馏去乙腈后， 将残渣冻干，得到制造例126的化合物0. 441 g。制造例132向制造例127的化合物IOOmg的DCM ImL溶液中依次加入苯甲醚0. 22mL、水 0. 04mL和三氟乙酸0. 16mL,室温下搅拌1小时。进一步地加入三氟乙酸0. 16mL并在室温 下搅拌一小时。减压下浓缩反应混合物后,在减压下进行干燥,得到4-甲酰基-吖庚因三 氟乙酸盐102mg。制造例133 将制造例205的化合物570mg、甲醇11. 4mL和10 %钯/碳(50 %含水)285mg的 混合物在氢环境下、室温下搅拌4小时。滤去催化剂并用甲醇IOmL洗涤,减压下浓缩滤液。 向残渣加水并进行冻干,得到制造例133的化合物420mg。制造例134向制造例140的化合物5. 50g中加入DMF IOOmL,在冰冷下、内温4°C下加入DIPEA 2.30mL、氯甲酸9 芴基甲酯1.37g(内温6°C ),同温度下搅拌2小时。将反应液注入水 IOOOmL中，加入乙腈20mL。将该混合物用ODS柱层析120mL20%- 60%乙腈/水) 纯化。减压下馏去含有目的物的馏分的乙腈后，冻千残渣，得到制造例134的化合物5. 95g。制造例135向W099/40108的实施例2的化合物(生成物)60g、水300mL和1,4- 二噁烷300mL 的悬浊液中滴加IM氢氧化钠水溶液132mL和二碳酸二叔丁酯20g的1,4-二噁烷150mL溶 液，并在室温下搅拌3. 5小时。减压F馏去1，4_ 二噁烷，将残渣用ODS柱层析300mL(0% —50%乙腈/水)纯化。将该操作的填装中漏出的馏分用水1500mL稀释，用ODS柱层析 300raL(填装后，依次通入饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水，用()％— 50%乙腈/水溶出)纯 化。将该操作的填装中漏出的馏分用水3000mL稀释,与之前同样地用ODS柱层析纯化。将 各纯化中得到含有目的物的馏分，在减压F馏去乙腈后，进行冻千，得到制造例135的化合 物 58. 3g。制造例136向制造例135的化合物58. 3g中依次加入DMF 525mL、苄基溴13. SmL和氢氧化锂 一水合物3. 57g,室温下搅拌30小时。将反应液倒入乙酸乙酯3500mL中并剧烈搅拌。静置直 至生成的固体沉淀，除去上清,滤取固体并在减压下进行干燥。将所得固体悬浊于水IOOOmL中后，加入碳酸氢钠14. 4g并进行搅拌，滤去不溶物。将滤液用ODS柱层析700mL(0% —10 % — 50%乙腈/水)纯化。本纯化中，向使用10 %乙腈/水之际漏出的馏分2000mL 中加入水IOOOmL,用ODS柱层析(填装后,将饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水各自通入树脂 2、用()％— 10%- 50%乙腈/水溶出)纯化。向本纯化操作的填装中漏出的馏分1500mL 中加入水IOOOmL,分3次与之前同样地用ODS柱层析纯化。将含有各纯化操作中所得目的 物的馏分中的乙腈在减压下馏去后，冻千，得到制造例136的化合物55. 4g。制造例137向制造例136的化合物28. 4g中加入DMF 350mL,在冰冷下滴加2. 74M氯化氢/甲 醇溶液ISOmL,在冰冷下搅拌6小时。将反应液注入水5000mL中，加入IM氢氧化钠水溶液 调节PH约7。将本混合物用ODS柱层析700mL (0 % — 10 % — 20 % — 50 %乙腈/水)纯化。 将含有目的物的馏分500mL的乙腈在减压下馏去后，冻干,得到制造例137的化合物25. 0g。制造例138将制造例137的化合物20. 0g、DMF 200mL、氢氧化锂--水合物12. 4g和1,2- 二溴 乙烷50mL的混合物在室温F搅拌27小时。将反应液注入水3500mL和乙腈900mL的混合 溶剂中，用ODS柱层析700mL (0 % — 10 % — 20 % — 30 % — 40 %乙腈/水)纯化。将含有 目的物的馏分1500mL用水IOOOmL稀释,加入乙腈直至生成的悬浊液溶解,用ODS柱层析 300mL(以乙腈/水作为溶出溶剂，以乙腈浓度0%通过树脂3后，以乙腈浓度70%溶出)纯 化。减压下馏去目的物馏分的乙腈并进行冻千，得到制造例138的化合物14. 6g。制造例139将制造例138的化合物6. 50g、DMF 65mL和叠氮钠0. 753g的混合物在7CTC下搅 拌4小时。将反应液用水1600mL稀释，用ODS柱层析120mL(0%- 60%乙腈/水)纯化。 收集含有目的物的馏分，减压下馏去乙腈后，将残渣冻千，得到制造例139的化合物5. 74g。制造例140氢环境下，将制造例139的化合物5. 74g、甲醇1 IOmL和10 %钯/碳(50 %含 水)1. 70g的混合物在室温下搅拌12小时。氮置换后静置一整夜,再次在氢环境下、室温下 搅拌4小时。对催化剂进行硅藻土滤去，减压下浓缩滤液。向残渣加入水500mL，用ODS柱 层析120mL(0%—30%—70%乙腈/水)纯化。收集含有目的物的馏分，减压下馏去乙腈 后，冻干残渣,得到制造例140的化合物5. 50go制造例141在冰冷F，向制造例134的化合物2. OOg和水1. OOmL的混合物中加入三氟乙酸 20. OmL，室温下搅拌3小时。减压下浓缩反应液，向残渣加入水。冻干混合物，得到制造例 141的化合物2. 38g。与前述制造例的方法同样地,使用各自对应的原料来制造后述表中所示的制造例 化合物。各制造例1 制造例207的化合物的结构、制法和物理化学数据示于表2 表23、 和表40 表53。实施例1 (制法A)
向反式-4-{5-[4-(4-环己基-4-甲氧基哌啶基)苯基]-1，3’4_噻 二 唑-2-基}环己烷甲醛 134mg、甲醇 2mL、氯仿 2mL、DMF 2mL 和 W02005/005463 实施例22 (生成物)的化合物200mg的混合物中加入氰化硼氢化钠26. 4mg和乙酸35μ ,并在室温下搅拌一整夜。向反应液中加入哌啶567 μ L,并进一步地搅 拌1小时。加入乙酸乙酯，滤取生成的固体，用ODS柱层析(乙腈ρΗ 3盐酸水= 0 100—10 90 — 20 80 — 25 75 — 30 70)纯化。减压下馏去含有目的物的馏 分的乙腈,并进行冻干,作为黄色非晶体得到实施例1的化合物214mg。实施例2 (制法B)向1-[5- (4- {2-[4-(环己基氧基)哌啶基]嘧啶_5_基}苯基)_13,4-噻 二唑-1-基]哌啶-4-甲醛385mg、甲醇4. 8mL、DMF 7. 7mL、DCM 4. 8mL制造例26的化合物 1. 2g和的混合物中加入乙酸0. 12ra:L和氰基硼氢化钠91mg,室温下搅拌一整夜。向反应液中 加入乙酸乙酯IOOmL,滤取生成的固体并进行真空干燥。将固体溶解于氢氧化钠水溶液中， 用ODS柱层析SOmL(40%乙腈水)纯化。收集含有目的化合物的馏分，减压下馏去乙腈，冻 干残留物，得到实施例2的化合物610mgo实施例3 (制法C)实施例16的化合物40mg的甲醇1. 2mL溶液中，室温下滴加10%氯化氢-甲醇溶 液1. 24mL，室温下搅拌1小时。向反应液中加入水200mL，用ODS柱层析20mL(乙腈水= 0 100 10 90 - 20 80 * 30 70 40 60 - 45 55 * 50 50)纯化。将含
有目的物的馏分稀释2倍，用ODS柱层析20mL(乙腈水=80 20)再次纯化。减压下馏 去溶剂并冻干残留物,得到实施例3的化合物33mg。实施例43 (制法D)将制造例204的化合物Illmg的DCM 2mL悬浊液在5°C下搅拌，滴加三氟乙酸 150 μ L。室温下搅拌2小时,注入饱和碳酸氢钠水IOmL和ρΗ6. 86标准缓冲液IOmL的混合 物中。减压下馏去有机溶剂,将残留水溶液用ODS柱层析20mL(5 —20%乙腈/水)纯化。 收集含有目的物的馏分，减压下馏去乙腈。冻千残留物，得到实施例43的化合物63mg。实施例44 (制法Ε)向实施例51的化合物30rag、DMF 0. 5mL、氯仿0. 5raL、甲醛4rag和甲醇0. 5mL的混合 物中，加入乙酸4μ L和氰基硼氢化钠2. 9mg,室温下搅拌--整夜。向反应混合物中加入乙酸 乙酯IOmL,滤取生成的固体，并进行减压千燥。将固体溶解于水中，用ODS柱层析20mL (40% 乙腈/水)纯化。收集含有目的物的馏分，减压下馏去乙腈。冻干残留物,得到实施例44 的化合物29mg。实施例45 (制法F)使实施例22的化合物IOOmg,乙醛酸水合物32mg和分子筛3 □ 300mg悬浊于 DMF中，室温下搅拌一整夜。将反应液用甲醇稀释并过滤分子筛,用甲醇洗涤。合并滤 液与洗液并在减压下浓缩后，向残渣中加入乙酸乙酯，滤取析出的固体并用乙酸乙酯洗 涤。将固体干燥后，溶解于水中，用IM氢氧化钠水溶液调节ρΗ约7.5。将该溶液用ODS 柱纯化。(0DS 凝胶YMC GEL ODS-A 12nm S-50 μ m AA12S5020cc、溶出溶剂乙腈水= 5 95 — 20 80 — 30 70 — 40 60 — 45 55、检测器UV210nm、流速 50ml/分)、 合并含有目的物的馏分,减压下浓缩后,冻干残渣，得到实施例45的化合物48. Irago与前述实施例的方法同样地进行,使用各自对应的原料制造后述表中所示的实施 例化合物。各实施例1 实施例75的化合物的结构示于表24 表37和表54 表64中， 制法和物理化学数据示于表38 表39、和表65 表66中。
此外，制造例、实施例和后述表中使用以下的缩写。Pre 制造例编号、Ex 实施例 编号、Str 结构式、Syn 制法(表示前述实施例/制造例之中，同样地制造的制造例编号 或实施例的制法。例如，各自表示制造例37的化合物与制造例20的化合物同样地制造、 实施例4与实施例1同样地制造。)、Dat 物理化学数据(NMR1 :DMS0-d6中的IH NMR中 的 δ (ppm)、NMR2 :DMS0_d6+D20 中的 IH NMR 中的 δ (ppm)、NMR3 =CDCl3 中的 IH NMR 中的 δ (ppm)、ESI :ESI+(阳离子)、ESI_(阴离子)、EI =EI-MS(阳离子))、Sal 化合物为酸加成 盐时，表示该酸和盐系数(“ J意指自由体)、Me:甲基、Et :乙基、Boc:叔丁氧基羰基、Bn: 苄基、Z 苯甲基氧基羰基、Fmoc (9H 芴基甲氧基)羰基。[表 2]
[表 6][表7 ] [表12] [表 15][表18] [表 23] [表 24] [表 26] [表29][表32] [表 38][表 46]
[表 48] [表51] [表56] [表57] [表58] [表64]
权利要求
式(I)的化合物或其制药学上允许的盐，[化11]式中的符号表示以下的含义，R1-CO-NR5R6、-R00-NR5R6、-CO-(含氮杂环)或-NH-R00-NR5R6；R5和R6相同或相互不同，为H、R0、RA或RB；RA可被1～3个羟基取代的低级烷基；RB可被选自-NH2、-NHR0和-N(R0)2的1～3个基团取代的低级烷基；R2H、-S(O)2-OH、R0、RA、RB或-R00-NH-R00-OH；R4H或-OH；R7相同或相互不同，为H、R0或-R00-OR0；R9单键；R13和R14各自相同或相互不同，为H或R0；E环下述式(II)、(III)、(IV)、(V)或(XVIII)所示的基团，[化12]XCH或N；R8相同或相互不同，为H、R0、-NH2、-N(R0)2、-NHR0、-OH或-R00-OR0；R10H、R0、-NH2、-N(R0)2、-NHR0、-OH或-R00-OR0；A环含氮杂环或苯基；R3下述式(VI)、(VII)、(VIII)或(XIX)所示的基团，[化13]B环、D环相同或相互不同、可被卤素取代的芳基；C环含氮杂环；R11和R12相同或相互不同，为选自H、R0、环烷基、-(环烷基)-R0、-R00-(环烷基)、-OR0、-O-(环烷基)、-O-(C2-10亚烷基)-OR0、-O-R00-(环烷基)、-(含氮杂环)-R00-(环烷基)、-(含氮杂环)-O-(环烷基)和-(含氮杂环)-O-R00-(环烷基)中的基团；R0低级烷基；R00低级亚烷基。FPA00001118575800011.tif,FPA00001118575800021.tif,FPA00001118575800022.tif
1.B环、D环相同或相互不同、可被卤素取代的芳基；C环含氮杂环；R11和R12 相同或相互不同，为选自H、R°、环烷基、-(环烷基)-R0、-R00-(环烷 基)、-0R°、-0-(环烷基)、-0- (C2_10 亚烷基)-0R0、-0-R°°-(环烷基)、-(含氮杂环)-R00-(环 烷基)、_ (含氮杂环)-0-(环烷基)和-(含氮杂环)-0-R°°-(环烷基)中的基团；R° 低级烷基R00 低级亚烷基。
2.权利要求1的化合物,其中，R1为-C0-NR5R6或-R00-NR5R6；R2为-S (0) 2_0H或R° ；R4为 H ;R7为H或R° ；R9为单键；E环为式(II)所示的基团；A环为单环的含氮杂环；R8为H或R°; R3为式(VII)或(VIII)所示的基团；B环和D环各自相同或相互不同，为单环的芳基；C环 为单环的含氮杂环；R11和R12各自相同或相互不同，为H、环烷基、-0-R0、(环烷基)、-(含 氮杂环)-0-(环烷基)或-(含氮杂环)-0-R00-(环烷基)。
3.权利要求1 的化合物，其中，R1 为-C0-NH2、-CH2-NH2 或-CH2-NH-CH(CH20H)2 ；R2 为-S(0)2-OH或甲基；R4为II ；R7为H ；E环为环己烷二基；A环为噻二唑基或咪唑并噻唑基； R3为式(VII)所示的基团；B环和D环为苯基；C环的R11和R12均为下述式(XX)或(XXI:) 所示的基团，[化 14] R11和R12 一方为H或-0-(甲基)，另一方为选自环己基、_0-(环己基)、-0-CH2-(环丁 基)、和4 (环己基氧基)哌啶-1 基中的基团。
4. (3R) -3- { (2 R , 6 S , 1 1 R , 1 4aS , 1 5 S , 1 6 S，20 S , 2 3 S , 2 5 aS) -9-[((反 式-4-[5-(4-{2-[4-(环戊基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶_5_基}苯基)-1,3,4_噻二唑-2-基] 环己基}甲基)氨基]_2，11，15-三羟基-6-[(lR)-l-羟基乙基]-23-[(lR)-l-羟 基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]-16-甲基-5，8，14，19，22, 25 六氧二十四氢-1H-二 吡咯并[2,1-c:2' ,1' -1] [1,4, 7,10，13,1.6]六氮杂环二卜一碳炔-20-基)-3-羟基丙 酰胺二盐酸盐、(2R，6S，9S，11R，14aS，15S，16S，20S，23S，25aS)-9-{[(反式-4-{5-[4-(4-环己 基-4-甲氧基哌啶-1 基)苯基]-1，3，4 噻二唑-2-基}环己基)甲基]氨基}-2，11， 15-三羟基-6-[(1R)-1-羟基乙基]-20-[(1R)-1-羟基-3-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙 基]氨基}丙基]-23-[(1幻-1-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]-16-甲基十六 氢-1H-二吡咯并[2,1-c 2'，1' -1] [1,4,7,10,13,16]六氮杂环二4^一碳炔 _5，8，14，(19，22, 25 (9H, 25aH)-异己酮二盐酸盐、(2-羟基-5-{(2R) -2-羟基-2-[(2R，11R, 14aS，15S，16S，20S，23S，25aS) -2，11，15-三羟 基-6-[(1R)-1-羟基乙基]-20-[(1R)-1-羟基-3-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基} 丙基]-9-(([反式-4-(2-{4-[(6-甲氧基己基)氧基]苯基)咪唑并[2，l-b] [1,3,4]噻 二唑-6-基)环己基]甲基}氨基)-16_甲基-5,8,14,19, 22, 25-六氧二十四氢-1H-二 吡咯并[2，l_c:2'，1' -1] [1，4，7，10，13，16]六氮杂环二^^一碳炔_23_基]乙基}苯基 硫酸、(2R,6S,11R,14aS，15S，16S,20S,23S,25aS)-20-[(1R)-3-氨基-1-羟基丙 基]-9- {[(反式-4- {5-[4- (4-环己基-4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]-1, (3,4-噻二 唑-2-基}环己基)甲基]氨基}-2，11，15_三羟基-6_[(1R)-1-羟基乙基]-23_[(1R)-1-羟 基-2-(4 羟基-3 甲氧基苯基)乙基]-16-甲基十六氢-III-二吡咯并[2，1-c 2' ,1' -1] [1,4, 7，10,18,16]六氮杂环二 | -一碳炔-5,8,14，19, 22, 25 (9H, 25aH)-异己酮二盐酸盐、(5-[(2R) -2-{(2R，6S，9S，11R, 14aS, 15S, 16S, 20S, 23S, 25aS) _20_[(1R) -3-氨基十轻 基_3-氧代丙基]-9- [ ({反式-4- [5- (4- {2- [4-(环己基氧基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基} 苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]环己基}甲基)氨基]-2，11,15-三羟基-6-[(1幻-1-羟基 乙基]-1.6-甲基-(5,8,1.4,19, 22，25-六氧二 卜四氢-1H-二吡咯并[2,1-c:2' ,1' -1][1， 4,7,10，13,16]六氮杂环二十一碳炔-23-基}-2_羟基乙基]_2_羟基苯基硫酸、(5-[(2R)-2-{(2R，6S，9S，11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-20-{(1R)_3_[(2-氨基 乙基)氨基]-1-羟基-3-氧代丙基}-9-[({1-[5-(4-{2-[4-(环己基氧基)哌啶-1-基] 嘧啶-5-基}苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基)甲基)氨基]-2，11,15-三羟 基-6-[(lR)-1-羟基乙基]-16-甲基-(5,8,14,19,22, 25-六氧二十四氢-1H- 二吡咯并[2, 1-c 2'，1' -1] [1,4,7,10,13,16]六氮杂环二i^一碳炔-23-基}-2-羟基乙基]-2-羟基 苯基硫酸、和(5 - [ (2R)-2 - { (2R,6S, 11R, 14aS，15S, 16S,2 0S,23S,25aS)-9 -(([反 式-4-(5-{4-[4-(环己基氧基)哌啶-1-基]苯基}-1,3,4_噻二唑-(2-基)环己基]甲基} 氨基)-2，11，15-三羟基-6_[(1R)-1-羟基乙基]-20_[(1R)-1-羟基-3-[[2-羟基-1-(羟 基甲基)乙基]氨基}丙基]-16-甲基-(5，8，14，19,22，25-六氧二十四氢-1H-二吡咯并 [2，1-c 2' ,1' -1] [1,4,7,10，13,16]六氮杂环二十一碳炔-23-基-2-羟基乙基]-2-羟 基苯基硫酸。
5.含有权利要求1所述的化合物或其制药学上允许的盐和制药学上允许的赋形剂的 药物组合物。
6.含有权利要求1所述的化合物或其制药学上允许的盐的真菌感染病的预防用或治 疗用药物组合物。
7.权利要求1所述的化合物或其制药学上允许的盐在真菌感染病的预防或治疗剂的
8.真菌感染病的预防或治疗方法，包括将权利要求1所述的化合物或其制药学上允许 的盐的有效量给予患者。
全文摘要
提供抗菌剂、特是具有抗真菌作用的新型多肽化合物。发明人等对新型抗真菌剂进行了深入研究，结果发现，通过导入环己基甲基氨基或哌啶基甲基氨基作为天然多肽化合物的部分结构，显示了优异的抗深部真菌活性，从而完成了本发明。本发明化合物由于具有优异的抗菌活性，故作为各种真菌感染病的预防或治疗剂有用。
文档编号C07K7/56GK101861330SQ20088011377
公开日2010年10月13日 申请日期2008年10月28日 优先权日2007年10月29日
发明者中川俊哉, 今西正史, 富岛昌纪, 森川浩至, 浅野亨, 牧野拓也, 茅切奈津子, 荒木威亘 申请人:安斯泰来制药有限公司