专利名称：二苯乙醇酸去甲托品酯的新晶型及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及二苯乙醇酸去甲托品酯的新晶型，更具 体的说是二苯乙醇酸去甲托品酯新晶型A、B及其制备方法，同时也公开了新晶型A、B作为 曲司氯铵核心中间体在制备治疗尿失禁药物中的应用。
背景技术：
尿失禁是老龄化国家老年人最常见的症状之一，也是泌尿外科最常见的症状之 一。作为一种临床常见疾病，尿失禁症可由精神因素、神经系统疾病、分娩、外伤等引起，其 临床表现为尿液间断性或持续性不由自主地从尿道流出。虽然尿失禁并不引起器质性病 变，但严重影响了患者的生活质量，并造成巨大的心理压力，影响患者在社会中的正常交往。曲司氯铵为新近上市的用于治疗伴有急迫性尿失禁症状的膀胱过度活动症的抗 胆碱药物，具有抗胆碱能神经末梢Ml，M2，M3受体的作用，从而拮抗乙酰胆碱对人膀胱平 滑肌的收缩效应.可有效降低膀胱平滑肌的紧张度、解除痉挛状态，显著增加最大膀胱 容量、第1次逼尿肌收缩时膀胱容量，提高膀胱顺应性，降低最大逼尿肌压力，有效减轻 尿频、尿急以及尿失禁症状.其中的二苯乙醇酸去甲托品酯是合成治疗尿失禁药物曲司 氯铵的核心中间体，有关二苯乙醇酸去甲托品酯合成已有文献报道。V. H. Batholde等人 (Arzneim. -Forsch, 17，719-726，1967)报道了以托品为起始原料，经5步反应得到二苯乙 醇酸去甲托品酯。但在上述方法中都没有提及二苯乙醇酸去甲托品酯的晶型研究。而二苯 乙醇酸去甲托品酯的稳定性对下游系列产品的质量影响很大，本发明人在实验中意外地发 现了二苯乙醇酸去甲托品酯新晶型。该方法制备的二苯乙醇酸去甲托品酯新晶型质量稳 定，可以批量生产，长期保存。在生产过程中重复回收利用反应溶剂，不仅对下一步生产十 分有利，而且反应收率高，对环境污染少，成品质量易控，适合于工业化大生产。众所周知，化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能。结构相同的 分子，结晶成不同的固体形式，称为同质多晶型物质。不同的晶体具有不同的晶格能，由此 其在固态时展示出不同的物理性能。本发明通过X射线衍射获得了二苯乙醇酸去甲托品酯 新晶型A、B的X射线衍射图谱。
发明内容
本发明的目的之一是提供晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯。包括二苯乙醇酸去 甲托品酯的A、B两种晶型的X射线衍射图谱。本发明的目的之二是提供二苯乙醇酸去甲托品酯两种晶型的制备方法。该方法具 有反应条件温和，操作简便，反应时间短，收率高，环境污染少，成品质量易控，适合于工业 化生产的特点。本发明是通过采用不同的有机溶剂，对二苯乙醇酸去甲托品酯进行重结晶发现了 溶解性好、稳定性高的二苯乙醇酸去甲托品酯两种晶型，其质量优良，HPLC归一法纯度可达99%以上，单杂小于0. 1 %，从而完成了本发明。为此，本发明的详细描述如下晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯包括A、B两种晶型，其中一种二苯乙醇酸去甲托品酯新晶型A，其用D/Max-RC型仪器在CuKal辐射条件以 度 2 θ 表示的 X-射线粉末衍射光谱 A 在 8. 68,9. 08、10. 10、10. 42、13. 74、15. 92、16. 62、 17. 42、18. 18,20. 74,21. 80,22. 60,23. 04,23. 34,28. 46 有特征吸收峰；晶形 A 熔点为 176. 0-180. 0°C。一种二苯乙醇酸去甲托品酯新晶型B，其用D/Max-RC型仪器在CuKal辐射条件下 以度 2 θ 表示的 X-射线粉末衍射光谱 B 在 9. 28、10. 30、15. 04、16. 06、16. 74、17. 66、18. 34、 20. 78,22. 62,23. 28,31. 42 有特征吸收峰；晶型 B 熔点为 170. 0-173. 0°C。本发明所述二苯乙醇酸去甲托品酯晶型A的制备方法，其特征在于称取一定量 的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下加入到氯仿、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋 喃、二氯甲烷或乙腈。也可以将上述溶剂以任意的比例加以混合，制成混合溶剂加热回流至 溶解，冷却，常温结晶，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型Α。一般以粗品与溶剂的重量分数比 为1 1-20，优选以1 1-10的比例加以混合。优选的溶剂是乙腈或丙酮。本发明所述二苯乙醇酸去甲托品酯晶型B的制备方法，其特征在于称取一定量 的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下加入到甲醇或乙醇得溶剂中。也可以将甲醇、乙醇以 任意比例加以混合，以混合溶剂的形式加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干 燥，得到稳定的晶型B。一般以粗品与溶剂的重量分数比为1 1-20，优选以1 1-10的 比例加以混合。优选的溶剂是甲醇或乙醇。关于晶型A的典型实施例如下本发明一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下 加入到乙腈溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶 型Α。本发明另一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌 下加入到丙酮与乙酸乙酯混合溶剂(1 1)中加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤， 真空干燥，得到稳定的晶型Α。本发明另一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌 下加入到氯仿与乙酸乙酯混合溶剂(1 3)中加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤， 真空干燥，得到稳定的晶型Α。本发明再一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌 下加入到丙酮溶剂中。加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的 晶型Α。本发明再一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌 下加入到二氯甲烷或乙腈混合溶剂(1 1)中。加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过 滤，真空干燥，得到稳定的晶型Α。关于晶型B的典型实施例如下本发明一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下 加入到甲醇溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶 型B。
本发明另一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下加入到甲醇、乙醇混合溶剂(1 1)中加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空 干燥，得到稳定的晶型B。本发明另一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下加入到甲醇、乙醇混合溶剂(1 3)中加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空 干燥，得到稳定的晶型B。本发明再一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下加入到乙醇溶剂中。加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的 晶型B。本发明将晶形A、B 二苯乙醇酸去甲托品酯和非晶形的二苯乙醇酸去甲托品酯粗 品在溶解性、稳定性方面作了对比试验，结果表明本发明的A、B晶形二苯乙醇酸去甲托品 酯于40°C，75%相对湿度下放置6个月，外观、有关物质及含量与0个月同批样品比较，均未 有明显变化，均在合格范围内。说明在此湿度及其他条件下，A、B晶形40°C加速试验稳定。 长期留样试验结果在25°C，60%相对湿度下放置24个月，外观、有关物质及含量与0个月同 批样品比较，均未有明显变化，均在合格范围内，说明在25°C长期留样试验基本稳定。1、X射线粉末衍射仪器日本理学D/Max-RC X射线衍射仪革巴=CuKa1 辐射(λ = 1. 5405)，2 θ =2. 5-40 °C管压30和 40KV管流80禾Π IlOmA扫描方式连续扫描扫描速度4° /min滤片石墨单色器狭缝DS= SS = 1°RS = 0. 15mm环境温度室温30°C湿度65%2 θ 值误差2 θ 值士0. 20表1 :Α晶型，B晶型
权利要求
晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯。
2.权利要求1的二苯乙醇酸去甲托品酯新晶型，其是晶型A，其特征在于用D/Max-RC 型仪器在CuKal辐射条件，以度2 0表示的X-射线粉末衍射光谱在8. 68、10. 10、16. 62、 17. 42,21. 80,23. 34处有特征吸收峰；和其熔点为176. 0-180. 0°C。
3.权利要求1的二苯乙醇酸去甲托品酯新晶型，其是晶型B，其特征在于用D/Max-RC 型仪器在CuKal辐射条件下，以度2 0表示的X-射线粉末衍射光谱在9. 28、10. 30、16. 74、 17. 66、18. 34,22. 62,23. 28 有特征吸收峰；和其熔点为 170. 0-173. 0°C。
4.一种制备权利要求1所述二苯乙醇酸去甲托品酯晶型A的方法，其特征在于称取 一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下加入到氯仿、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、 四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈或它们任意比的混合物溶剂中，加热回流至溶解，冷却，常温结 晶，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型A。
5.权利要求4的方法，其中所述溶剂是乙腈或丙酮。
6.一种制备权利要求1所述二苯乙醇酸去甲托品酯新型B的方法，其特征在于称取 一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下加入到甲醇或乙醇或它们任意比的混合物溶 剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型B。
7.权利要求6的方法，其中所述溶剂是乙醇或甲醇。
8.权利要求1-3任一项的二苯乙醇酸去甲托品酯新晶型作为曲司氯铵的核心中间体 在制备治疗尿失禁药物曲司氯铵中的应用。
全文摘要
本发明公开了曲司氯铵的核心中间体二苯乙醇酸去甲托品酯新晶型。本发明公开的二苯乙醇酸去甲托品酯新晶型包括A，B两种，其中两种晶型以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱A在8.68、10.10、16.62、17.42、21.80、23.34有特征峰。B在9.28、10.30、16.74、17.66、18.34、22.62、23.28有特征峰。晶型A熔点为176.0-180.0℃，晶型B熔点为170.0-173.0℃。同时本发明进一步公开了二苯乙醇酸去甲托品酯两种晶型在制备治疗尿失禁药物曲司氯铵药物中的应用。
文档编号C07D471/20GK101993443SQ20091009139
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月24日 优先权日2009年8月24日
发明者刘玉忠, 叶光, 张铭锡, 罗宣德, 高峰 申请人:北京世纪迈劲生物科技有限公司