专利名称：用于合成8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5 ...的制作方法
技术领域：
本申请涉及可用于制备8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)_乙氧基}_甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4. 5]癸-2-酮化合物的方法和可用于其合成的中间体及由其制备的中间体化合物。
背景技术：
在此部分或本申请任何部分中任何出版物、专利或专利申请的识别不是承认此出版物为本发明的现有技术。2006年5月23日颁布的美国专利号7，049，320(' 320专利)描述制备二氮杂螺癸-2-酮，例如，8-[ {1- (3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7- 二氮杂-螺[4. 5]癸-2-酮，例如(5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7- 二氮杂螺[4. 5]癸-2-酮(式I的化合物)，所述专利的公开内容全文通过引用结合到本文中。
权利要求
1.一种制备式VIIIa化合物的方法，
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)在最多2当量的所加4-甲基苯磺酸一水合物存在下进行。
3.权利要求1或2中任一项的方法，所述方法进一步在步骤(a)之后且在步骤(b)之前包括还原步骤，所述还原步骤包括(i)使反应混合物与含还原剂的含水相在适用于还原所述易位催化剂的条件下接触；和(ii)使反应混合物从含水相和在还原步骤(i)期间生成的任何沉淀分离。
4.权利要求3的方法，其中所述还原步骤部分(i)的含水相还包含相转移催化剂。
5.权利要求4的方法，其中所述相转移催化剂为季铵盐。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述闭环易位催化剂包含第8族过渡金属或第6族过渡金属和卡宾配位体。
7.权利要求6的方法，其中所述易位催化剂为 (i)式XXa的催化剂，
8.权利要求7的方法，其中所述易位催化剂为式XXdl的化合物式 XXdl，
9.权利要求6的方法，其中所述易位催化剂为式XXd2的催化剂
10.权利要求9的方法，其中所述易位催化剂为式XXd3的化合物
11.权利要求9的方法，其中所述易位催化剂为式XXd4的化合物
12.权利要求2至11中任一项的方法，其中在步骤(a)后使用的还原剂为(i)Na2S205、 Na2S03、NaS03H、Na0C(O)H或NaH2PO3中的一种或多种；(ii)亚磷酸；(iii)氢化钠、硼氢化钠或氢化铝锂中的一种或多种；(iv)用氢和金属氢化催化剂进行的还原；(ν)抗坏血酸或草酸；(vi)过氧化氢；或(vii)铜、锌、铁或镁金属中的一种或多种。
13.权利要求12的方法，其中所述还原剂为焦亚硫酸钠(Na2S2O5)、亚硫酸钠(Na2SO3)、 亚硫酸氢钠(NaHSO3)、甲酸钠(NaOC(O)H)、次磷酸(次膦酸H3PO2)或亚磷酸钠盐(NaH2PO3) 或其两种或更多种的混合物。
14.权利要求4至11中任一项的方法，其中在易位还原步骤中包含相转移催化剂，并且所述相转移催化剂具有式(CH3 (CH2) 3)4N+X_，其中“X_”为Cl_、Br_、F_、Γ、HS04_或半当量 (S04_2)。
15.权利要求1至14中任一项的方法，其中式VI的化合物通过流程Aa中所示的方法提供
16.权利要求1至15中任一项的方法，其中式III的化合物通过用碱处理式II的化合物提供，式II。
17.权利要求1至16中任一项的方法，其中式IV的化合物通过流程2中所示的方法提供，流程2
18.权利要求1至16中任一项的方法，其中式II的化合物根据流程III中所示的方法提供，流程III
19.权利要求1的方法，其中步骤“C”任选由包括以下步骤的方法代替(i)通过用碱处理，使来自步骤(b)的式VII的化合物转化成式Vnb的相应游离碱；和(ii)还原式Vnb的游离碱，以得到式VIIIa的化合物，O^-N V_NH PhH式 Vnia。
20.权利要求1的方法，其中步骤“C”通过直接用还原剂处理式VII的盐化合物来进行，不用提供相应的游离碱中间体。
21.一种下式的化合物
全文摘要
本申请公开合成8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的新方法，该化合物可例如作为NK-1抑制剂化合物用于药物制剂，所述方法中使用的中间体和用于制备所述中间体的方法，本发明还公开从N-杂环卡宾(carbine)金属络合物去除金属的方法。IM＝102123。
文档编号C07D471/10GK102203062SQ200980144713
公开日2011年9月28日 申请日期2009年9月4日 优先权日2008年9月5日
发明者F·X·陈, F·张, G·G·吴, G·维尔纳, I·默格尔斯伯格, J·崔, J·谢, L·P·卡斯特拉诺斯, L·曾, M·波瓦里耶, R·K·奥尔, V·M·斯普拉格, X·付, Y·陈 申请人:欧科生医股份有限公司