专利名称：一种高纯度的盐酸纳洛酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸纳洛酮化合物，通过该方法可以得到高纯度的盐酸纳洛酮，属于医药技术领域。
背景技术：
盐酸纳洛酮，化学名称为17-烯丙基-4.5a-环氧基-3.14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物，分子式C19H21NO4·HCl·2H2O，分子量399.87，结构式如下面式(I)所示
盐酸纳洛酮为阿片受体拮抗药，本身几乎无药理活性，但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力。临床上用于解除阿片类药物复合麻醉药术后所致的呼吸抑制，并催醒病人，用于阿片类药物过量，用于急性乙醇中毒。
盐酸纳洛酮的合成方法国内外有很多报道，但是纯度较差，导致制剂质量不合格，影响了临床应用。
发明内容
通常合成纳洛酮的方法如以蒂巴因为起始原料，经氧化、氢化、酰化、氰化、三溴化硼去氧甲基、水解、N2烯丙基化共7步反应得到纳洛酮，总收率约为40.5％。由于在该合成方法中，在整个反应过程中，去甲基这一步骤非常关键，目前，常用的去氧甲基方法有三溴化硼法，甲磺酸/DL-甲硫氨酸法，氢溴酸法。三溴化硼法在纳洛酮合成中较为常用，但在其反应过程中，反应底物中每一具有孤对电子的原子都将与一分子的三溴化硼结合，故文献报道的纳洛酮制备中三溴化硼用量的摩尔比高达7倍，而三溴化硼试剂本身价格昂贵，成本高；此外三溴化硼法的反应温度需控制在10℃以下，毒性又较大，不适合规模生产。这其中甲磺酸/DL-甲硫氨酸法具有廉价低毒的特点，也是纳洛酮合成中一个很好的去氧甲基方法；但文献方法的去氧甲基反应处于整条路线的末端，因此总收率并不是很高。另外，在上述反应过程中由于反应条件的变化，容易产生杂质，例如去甲基不完全带来的副产物，因此，在工业化生产的纳洛酮粗品一般纯度较差，导致制剂质量不合格，影响了临床应用。
为了克服上述缺陷，我们采用了多种纯化纳洛酮粗品的方法，例如硅胶柱、氧化铝柱、大孔树脂等材料对纳洛酮粗品进行层析分离处理，处理后的产品经HPLC法分析后纯度仍然达不到满意的程度，进一步试验发现，使用聚酰胺填充柱，用一定体积比的乙醇水溶液进行洗脱，除去柱子洗脱分离的第一组分，然后用另一比例的乙醇水溶液再进一步洗脱，得到第二组分纳洛酮，选用第二组分进行后处理得到最终产物，经HPLC法分析后纯度达到药典所规定的纯度，满足作为医药上的应用。
因此，本发明的目的在于提供一种盐酸纳洛酮化合物的精制方法，通过酸碱反应，然后用聚酰胺树脂柱进行两次洗脱，然后将产物溶于溶剂，活性炭吸附，达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的盐酸纳洛酮化合物，优化了制剂产品的质量，保障了临床用药的安全。
本发明提供的盐酸纳洛酮化合物的精制方法，包括如下步骤 (1)向盐酸纳洛酮粗品加入水，搅拌溶解，缓慢加入碱至析出不溶物纳洛酮； (2)将不溶物装入聚酰胺树脂柱，首先用10-15％的乙醇水溶液(V/V)进行洗脱，除去柱子洗脱分离的第一组分，然后用80-90％的乙醇水溶液(V/V)再进一步洗脱，得到第二组分； (3)然后将所述第二组分溶于溶剂中，活性炭吸附纯化，过滤，收集滤液； (4)向滤液滴加盐酸溶液，最终得到高纯度的盐酸纳洛酮化合物。
上述所述的精制方法，其中所述的碱为强碱或强碱弱酸盐，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钠、醋酸钠，优选为碳酸氢钠。
上述所述的精制方法，其中所述第一组分为含杂质较多组分，第二组分为含纳洛酮组分。
上述所述的精制方法，其中所述的溶剂选自二氯甲烷、正己烷、正戊烷、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选为二氯甲烷。
上述所述的精制方法，盐酸纳洛酮和碱反应至溶液pH值为8-10，优选为8.5-9.5。
上述所述的精制方法，纳洛酮和盐酸反应至溶液pH值为4-6，优选为4.5-5.5。
上述所述的精制方法，其中纯化过程为加入溶液总体积0.1-0.2(g/ml)的活性炭，加热至40-60℃搅拌吸附10-30分钟。
作为本发明一优选实施方案，所述的盐酸纳洛酮化合物的精制方法，包括如下步骤 (1)向盐酸纳洛酮粗品通过加入3-10倍体积的水，搅拌溶解，缓慢加入碱至析出不溶物纳洛酮，过滤，40-50℃减压干燥，得纳洛酮粗品； (2)将不溶物装入聚酰胺树脂柱，首先用10-15％的乙醇水溶液(V/V)进行洗脱，除去柱子洗脱分离的第一组分，然后用80-90％的乙醇水溶液(V/V)再进一步洗脱，得到第二组分； (3)然后将所述第二组分溶于溶剂中，加入溶液总体积0.1-0.2(g/ml)的活性炭，加热至40-60℃搅拌吸附10-30分钟，过滤脱碳，收集滤液； (4)向滤液中滴加0.5-2mol/L的盐酸溶液至pH值为4-5，析出不溶物，室温搅拌反应20-30分钟，过滤，40-50℃减压干燥，得盐酸纳洛酮精制品。
本发明提供的盐酸纳洛酮化合物的精制方法，通过酸碱反应，聚酰胺树脂洗脱处理，活性炭吸附，大大提高了盐酸纳洛酮的纯度，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安全；本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
具体实施例方式 以下通过具体实施方式
进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
聚酰胺树脂柱的制备，分别准确称取20和80g 100-200目聚酰胺干树脂于烧杯中，用蒸馏水充分溶解，洗净，待用，在试验时可以将其装入交换柱中进行试验。本发明使用的高效液相色谱仪为LC-VP(日本岛津)，其它试剂都为分析纯。按照常规的方法测定最终产物的纯度。
实施例1盐酸纳洛酮的精制 (1)将100g盐酸纳洛酮粗品溶于1000ml水中，搅拌10分钟，缓慢加入5％的氢氧化钠溶液至pH值为9.5，析出不溶物，搅拌反应20分钟，过滤，50℃减压干燥，得纳洛酮75.3g； (2)将纳洛酮10g装入200ml聚酰胺树脂，首先用10％的乙醇水溶液(V/V)进行洗脱，除去柱子洗脱分离的第一组分，然后用80％的乙醇水溶液(V/V)再进一步洗脱，得到第二组分，收集柱子上分出最多的第二洗脱组分； (3)将收集的组分加入200ml二氯甲烷中，加入0.3g的活性炭，加热至50℃搅拌吸附15分钟，过滤脱碳，收集滤液； (4)向滤液中滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH值为3，析出不溶物，室温搅拌反应30分钟，过滤，50℃减压干燥，得盐酸纳洛酮精制品10.0g，总收率为81.9％，HPLC检测纯度为99.65％。
实施例2盐酸纳洛酮的精制 (1)将100g盐酸纳洛酮粗品溶于1000ml水中，搅拌10分钟，缓慢加入5％的氢氧化钠溶液至pH值为9.5，析出不溶物，搅拌反应20分钟，过滤，50℃减压干燥，得纳洛酮74.6g； (2)将纳洛酮15g装入300ml聚酰胺树脂，首先用10％的乙醇水溶液(V/V)进行洗脱，除去柱子洗脱分离的第一组分，然后用80％的乙醇水溶液(V/V)再进一步洗脱，得到第二组分，收集柱子上分出最多的第二洗脱组分； (3)将收集的组分加入300ml二氯甲烷中，加入0.4g的活性炭，加热至40℃搅拌吸附20分钟，过滤脱碳，收集滤液； (4)向滤液中滴加1.0mol/L的盐酸溶液至pH值为3.5，析出不溶物，室温搅拌反应20分钟，过滤，50℃减压干燥，得盐酸纳洛酮精制品14.8g，总收率为80.8％，HPLC检测纯度为99.52％。
实施例3盐酸纳洛酮的精制 (1)将100g盐酸纳洛酮粗品溶于1000ml水中，搅拌10分钟，缓慢加入5％的碳酸氢钠溶液至pH值为10.0，析出不溶物，搅拌反应20分钟，过滤，50℃减压干燥，得纳洛酮75.2g； (2)将纳洛酮15g装入300ml聚酰胺树脂，首先用15％的乙醇水溶液(V/V)进行洗脱，除去柱子洗脱分离的第一组分，然后用85％的乙醇水溶液(V/V)再进一步洗脱，得到第二组分，收集柱子上分出最多的第二洗脱组分； (3)将收集的组分加入300ml二氯甲烷中，加入0.4g的活性炭，加热至40℃搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，收集滤液； (4)向滤液中滴加2.0mol/L的盐酸溶液至pH值为3.0，析出不溶物，室温搅拌反应20分钟，过滤，50℃减压干燥，得盐酸纳洛酮精制品15.1g，总收率为84.1％，HPLC检测纯度为99.60％。
实施例4盐酸纳洛酮的精制 (1)将100g盐酸纳洛酮粗品溶于1000ml水中，搅拌10分钟，缓慢加入8％的醋酸钠溶液至pH值为9.3，析出不溶物，搅拌反应20分钟，过滤，50℃减压干燥，得纳洛酮73.3g； (2)将纳洛酮10g装入200ml聚酰胺树脂，首先用15％的乙醇水溶液(V/V)进行洗脱，除去柱子洗脱分离的第一组分，然后用90％的乙醇水溶液(V/V)再进一步洗脱，得到第二组分，收集柱子上分出最多的第二洗脱组分； (3)将收集的组分加入200ml二氯甲烷中，加入0.3g的活性炭，加热至45℃搅拌吸附25分钟，过滤脱碳，收集滤液； (4)向滤液中滴加2.0mol/L的盐酸溶液至pH值为3.5，析出不溶物，室温搅拌反应20分钟，过滤，50℃减压干燥，得盐酸纳洛酮精制品10.0g，总收率为81.8％，HPLC检测纯度为99.32％。
实施例5盐酸纳洛酮的精制 (1)将100g盐酸纳洛酮粗品溶于1000ml水中，搅拌10分钟，缓慢加入6％的亚硫酸钠溶液至pH值为9.7，析出不溶物，搅拌反应15分钟，过滤，45℃减压干燥，得纳洛酮73.8g； (2)将纳洛酮15g装入200ml聚酰胺树脂，首先用10％的乙醇水溶液(V/V)进行洗脱，除去柱子洗脱分离的第一组分，然后用90％的乙醇水溶液(V/V)再进一步洗脱，得到第二组分，收集柱子上分出最多的第二洗脱组分； (3)将收集的组分加入300ml二氯甲烷中，加入0.5g的活性炭，加热至50℃搅拌吸附20分钟，过滤脱碳，收集滤液； (4)向滤液中滴加1.5mol/L的盐酸溶液至pH值为3.0，析出不溶物，室温搅拌反应25分钟，过滤，45℃减压干燥，得盐酸纳洛酮精制品15.1g，总收率为82.1％，HPLC检测纯度为99.32％。
权利要求
1.一种式(I)所示的盐酸纳洛酮化合物，包括如下步骤
(1)向盐酸纳洛酮粗品加入水，搅拌溶解，缓慢加入碱至析出不溶物纳洛酮；
(2)将不溶物装入聚酰胺树脂柱，首先用10-15％的乙醇水溶液(V/V)进行洗脱，除去柱子洗脱分离的第一组分，然后用80-90％的乙醇水溶液(V/V)再进一步洗脱，得到第二组分；
(3)然后将所述第二组分溶于溶剂中，活性炭吸附纯化，过滤，收集滤液；
(4)向滤液滴加盐酸溶液，最终得到高纯度的盐酸纳洛酮化合物。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的碱为强碱或强碱弱酸盐。
3.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钠、醋酸钠。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的溶剂为二氯甲烷、正己烷、正戊烷、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于和碱反应至溶液pH值为8-10。
6.根据权利要求5所述的精制方法，其特征在于和碱反应至溶液pH值为8.5-9.5。
7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于和盐酸反应至溶液pH值为4-6。
8.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于和盐酸反应至溶液pH值为4.5-5.5。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸纳洛酮化合物，通过该方法可以得到高纯度的盐酸纳洛酮，属于医药技术领域。通过酸碱反应，聚酰胺树脂洗脱处理，活性炭吸附，大大提高了盐酸纳洛酮的纯度，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安全；本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
文档编号C07D491/107GK101768164SQ201010100170
公开日2010年7月7日 申请日期2010年1月25日 优先权日2010年1月25日
发明者陶灵刚 申请人:海南数尔药物研究有限公司