专利名称：2-氯-3-氰基吡啶的合成方法
技术领域：
本发明公开了一种2-氯-3-氰基吡啶的合成方法。
背景技术：
2-氯-3-氰基吡啶是2-氯烟酸的关键中间体，2-氯烟酸作为重要的精细化工中 间体，用于合成许多医用止痛剂或抗炎剂、医用抗生素、心血管药物以及农用杀菌剂、杀虫 剂和除草剂等，例如用于合成非留体消炎镇痛药尼氟灭酸(US 6, 228,810 Bi)，抗抑郁药米 氮平(US6, 495, 685 Bi)，抗HIV药物奈韦拉平(US 20040002603 Al)，除草剂烟嘧磺隆(US 4，786，734)和吡氟草胺(US 4,618, 366)等。目前，国内外报道的2-氯烟酸的合成方法很多，其中重要的一条合成路线为 3-氰基吡啶经双氧水氧化生成N-氧-3-氰基吡啶或N-氧-3-甲酰氨基吡啶，再氯化得到 2_氯-3-氰基吡啶，最后经过碱水解和酸处理后得到2-氯烟酸，由于该方法原料易得，操作 简单，是一条适合工业化生产的工艺。在该工艺中，其关键步骤是N-氧-3-氰基吡啶或N-氧-3-甲酰氨基吡啶氯代制 备2-氯-3-氰基吡啶，在本发明给出之前，现有技术中该步反应中所用的氯代试剂和催化 剂主要有两种(1)采用双(三氯甲基)碳酸酯为氯代试剂，有机胺如三乙胺、吡啶为缚酸剂，合成 2_氯-3-氰基吡啶(JP8-217753，CN101659637)，收率较低，环保问题较大；(2)采用POCl3 为氯代试剂，三乙胺为缚酸剂，采用分段保温法进行反应，得到2-氯-3-氰基吡啶，收率为 85% (CN101117332A)。此类方法收率虽高，但是应用传统的对环境不友好试剂如三氯化磷、 五氯化磷、氯化氧磷、三乙胺等试剂，其酸性很强，对设备腐蚀性大，同时该工艺还产生大量 含磷的废水，处理困难，污染问题严重。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、生产安全稳定可靠、反应收率高、 产品质量好、成本低、三废少的2-氯-3-氰基吡啶的合成方法。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下一种如式⑴所示的2-氯-3-氰基吡啶的合成方法，所述的合成方法包括先使 式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯与式(IV)所示的取代酰胺在有机溶剂中反应制得 Vilsmeier试剂；然后加入式(II)所示的N-氧-3-氰基吡啶，控制温度在60 160°C充分 反应，所得反应液蒸除溶剂后，趁热加水，搅拌冷却至室温，有大量固体析出，过滤，固体水 洗，烘干后即得所述的2-氯-3-氰基吡啶；所述的原料N-氧-3-氰基吡啶双(三氯甲 基)碳酸酯取代酰胺的投料物质的量比为1. 0 0. 32 1. 0 0. 2 3. 6 ；
权利要求
一种如式(I)所示的2 氯 3 氰基吡啶的合成方法，所述的合成方法包括先使式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯和式(IV)所示的取代酰胺在有机溶剂中反应制得Vilsmeier试剂；然后加入式(II)所示的N 氧 3 氰基吡啶，控制温度在60～160℃充分反应，所得反应液蒸除溶剂后，趁热加水，搅拌冷却至室温，有大量固体析出，过滤，固体水洗，烘干后即得所述的2 氯 3 氰基吡啶；所述的原料N 氧 3 氰基吡啶∶双(三氯甲基)碳酸酯∶取代酰胺的投料物质的量比为1.0∶0.32～1.0∶0.2～3.6；式(IV)中，R1、R2各自独立选自C1～C4的烷基、C3～C6的环烷基、芳基、取代芳基、含有1～2个选自N、O或S杂原子的杂环基或取代杂环基，所述的取代芳基或取代杂环基被下列任意1～3个取代基取代C1～C4的烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基；或者R1、R2形成含有1～2个选自N、O或S杂原子的3～6元的饱和杂环或者不饱和杂环，所述3～6元的饱和杂环或者不饱和杂环的环上无其它取代基或者还被下列任意1～3个取代基取代C1～C4的烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基。FDA0000025763140000011.tif
2.如权利要求1所述的2-氯-3-氰基吡啶的合成方法，其特征在于所述的芳基或取代 芳基的芳香环为苯环、联苯环或稠环；所述的含有1 2个选自N、0或S杂原子的杂环基或 者取代杂环基的杂环为呋喃环、噻吩环、喹啉环或吲哚环。
3.如权利要求1所述的2-氯-3-氰基吡啶的合成方法，其特征在于式(IV)所示的取 代酰胺选自下列之一 N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二丁基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺、 N，N-环戊己甲酰胺、N-甲酰吗啉、N-甲基-N-(2-噻吩基)甲酰胺、N，N-二苯基甲酰胺、N， N-二(1-萘基)甲酰胺、1，4_ 二甲酰基哌嗪。
4.如权利要求1 4之一所述的2-氯-3-氰基吡啶的合成方法中，其特征在于所述的 有机溶剂选自下列之一或任意几种任意比例的混合物C1 C5的卤代烷烃、Cl C8的脂 肪酯、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、环己烷、二硫化碳、硝基甲烷。
5.如权利要求4所述的2-氯-3-氰基吡啶的合成方法中，其特征在于所述有机溶剂选 自下列之一或任意几种任意比例的混合物二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸 乙酯、丁酮、环己酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、环己烷、硝基甲 焼。
6.如权利要求1 4之一所述的2-氯-3-氰基吡啶的合成方法中，其特征在于控制温 度在-10 10°C制备Vilsmeier试剂。
7.如权利要求1 4之一所述的2-氯-3-氰基吡啶的合成方法中，其特征在于加入 N-氧-3-氰基吡啶后，控制反应温度为80-130°C。
8.如权利要求1 4之一所述的2-氯-3-氰基吡啶的合成方法中，其特征在于所述 N-氧-3-氰基吡啶与双(三氯甲基)碳酸酯、取代酰胺的投料物质的量比为1.0 0.32 0. 6 1. 0 2. 2。
9.如权利要求1所述的2-氯-3-氰基吡啶的合成方法中，其特征在于所述的2_氯-3-氰基吡啶的合成方法按照以下步骤进行按物质的量比N-氧-3-氰基吡啶双 (三氯甲基)碳酸酯取代酰胺为1.0 0.32 0.6 1.0 2. 2投料，首先将取代酰胺 和有机溶剂加入反应瓶中，开启机械搅拌，冰浴降温至0°C左右，滴加溶有双(三氯甲基)碳 酸酯的有机溶剂制备Vilsmeier试剂；滴加完毕后，加入原料N-氧-3-氰基吡啶后，调整温 度80 130°C，保温反应4 12h，TLC跟踪，反应完全后蒸除溶剂，趁热加水，搅拌冷却至 室温，有大量固体析出，过滤，固体水洗，烘干后即得所述的2-氯-3-氰基吡啶。
全文摘要
本发明公开了一种如式(I)所示的2-氯-3-氰基吡啶的合成方法，所述的合成方法包括使式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯和式(IV)所示的取代酰胺在有机溶剂中反应制得Vilsmeier试剂；然后加入式(II)所示的N-氧-3-氰基吡啶，控制温度在60～160℃充分反应，所得反应液蒸除溶剂后，趁热加水，搅拌冷却至室温，有大量固体析出，过滤，固体水洗，烘干后即得所述的2-氯-3-氰基吡啶。该工艺先制得环境友好的新型Vilsmeier试剂，然后以Vilsmeier试剂为氯化试剂进行氯代反应合成目标产物，具有安全、三废少、能耗小、产物收率高、纯度好，成本低等优点，适于工业化生产。
文档编号C07D213/85GK101941943SQ20101027381
公开日2011年1月12日 申请日期2010年9月7日 优先权日2010年9月7日
发明者李坚军, 苏为科 申请人:浙江工业大学