专利名称：6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途的制作方法
6, 7-亚甲二氧基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途技术领域
本发明属药物合成领域，涉及6，7-亚甲二氧基-1，2 ,3,4-四氢异喹啉衍生物 及其制备方法和用途。具体涉及一种在1位或2位具有N-取代吲哚的6，7-亚甲二氧 基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，及其制备方法和在医学上的应用。
背景技术：
肿瘤是机体中成熟的或在发展中的正常细胞，在有关因素的作用下，呈现过度增 生或异常分化而形成的新生物，通常形成肿块，故名肿瘤。肿瘤分为良性和恶性两类，恶性 肿瘤常称为癌症，是一种严重威胁人类健康的常见病、多发病。现今，癌症已成为全世界第 二位的致死病因，2007年，大约有760万人死于癌症，占全球死亡病人的13%。国际癌症研 究机构(IARC)发布的最新报告《2008世界癌症报告》显示，到2010年，癌症将超越心脑血 管疾病，成为人类头号杀手；到2030年，全球癌症患者将达7500万，死亡人数将达1700万。 在我国癌症已成为第一位的致死病因，近20年来我国的癌症死亡率上升了四％。因此，寻找 高效低毒的治疗肿瘤的方法是当前医学及药学科研工作者应迫切解决的重要问题。
微管蛋白抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物，临床应用的作用于微管蛋白的抗肿瘤 药物主要来源于天然植物，如紫杉醇类和长春碱类，但这些化合物毒性大、生物利用度低、 价格昂贵。
吲哚类化合物具有广泛的生物活性，人们从天然资源提取分离或通过半合成及合 成的方法寻找到了一些具有吲哚母核结构的微管蛋白抑制剂，其中部分化合物已经应用于 临床，如长春碱类药物。近年来，文献和相关专利中报道了越来越多的来源于天然的、半合 成得到的及合成得到的吲哚类微管蛋白抑制剂。
那可丁及其衍生物抗肿瘤作用机制为作用于微管，稳定微管的构象、抑制干扰微 管动态不稳定性，因而具有阻止细胞有丝分裂、诱导凋亡和抗肿瘤等活性，那可丁使得细胞 在&/M期凋亡，一些那可丁衍生物可以使得细胞在S期凋亡，这些特性使得那可丁及其衍 生物可作为抗肿瘤药物来开发，有着很大的潜力，但其药理活性相对来说是有限的。
随着全球肿瘤患者的不断增加，开发新的具有较高的药理活性、疗效确切的抗肿 瘤药物以适应临床的需要将是药物研发的一个必然趋势。
发明内容
本发明的目的是提供具有良好的抗肿瘤活性的新型四氢异喹啉类化合物，具体涉及一 种1位或2位具有取代的6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物及其类似物。
本发明的另一目的是提供上述1位或2位具有取代的6，7-亚甲二氧 基-1，2，3，4-四氢异喹啉类化合物及其衍生物的制备方法。
本发明的新型6，7-亚甲二氧基_1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物具有下述通式(I ) 的结构
权利要求
1.通式(I )的6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，
2.根据权利要求1所述的6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其特征是所 述的化合物优选(1)5-[1-(2_氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7,8-四氢-[1，3] 二氧杂[4，5-g] 异喹啉；(2)5-[1-(3_氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7,8-四氢-[1，3] 二氧杂[4，5-g] 异喹啉；(3)5-[1-(4_氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7,8-四氢-[1，3] 二氧杂[4，5-g] 异喹啉；(4)5-[1-(2，4_二氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基 _5，6，7，8-四氢-[1，3] 二氧杂 [4，5-g]异喹啉；(5)5-[1-(3，4_二氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基 _5，6，7，8-四氢-[1，3] 二氧杂 [4，5-g]异喹啉；(6)5-[1-(2，5_二氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基 _5，6，7，8-四氢-[1，3] 二氧杂 [4，5-g]异喹啉；(7)5-[1-(3_氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7,8-四氢-[1，3] 二氧杂[4，5-g] 异喹啉；(8)5-[1-(4_氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7,8-四氢-[1，3] 二氧杂[4，5-g] 异喹啉；(9)5-[1-(3，4，5_三氯苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，3]二氧杂 [4，5-g]异喹啉；(10)5-[1- (4-甲基苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，3] 二氧杂[4，5-g] 异喹啉；(11)5-[1-(3_三氟甲基苄基)-3-吲哚基]-6-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，3] 二氧杂 [4，5-g]异喹啉；(12)5-(1-烯丙基-3-吲哚基)-6-甲基-5，6，7,8-四氢-[1，3]二氧杂[4，5-g]异喹啉；(13)#-[1-(2-氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5，6，7,8-四氢-[1，3]二氧 杂[4，5-g]异喹啉；(14)#-[1-(3-氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5，6，7,8-四氢-[1，3]二氧 杂[4，5-g]异喹啉；(15)#-[1-(4-氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1，3] 二氧 杂[4，5-g]异喹啉；(16)1-(2,4-二氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1，3] 二氧杂[4，5-g]异喹啉；(17)Λ/-[1-(3，4-二氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1，3] 二氧杂[4，5-g]异喹啉；(18)#-[1-(2，6_二氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6, 7,8-四氢-[1，3] 二氧杂[4，5-g]异喹啉；(19)#-[1-(3-氟苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5，6，7,8-四氢-[1，3] 二氧 杂[4，5-g]异喹啉；(20)#-[1-(4-氟苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5，6，7,8-四氢-[1，3] 二氧 杂[4，5-g]异喹啉；(21 W-[1- (3，4，5-三氯苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-[1，3] 二氧杂[4，5-g]异喹啉；(22 W-[1-(4-氰基苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6, 7,8-四氢-[1，3] 二 氧杂[4，5-g]异喹啉；(23)Λ/-[1-(3-三氟甲苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1，3] 二氧杂[4，5-g]异喹啉；(24)#-[1-(4-甲基苄基)-3-甲酰吲哚-3-基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-[1，3] 二 氧杂[4，5-g]异喹啉；(25)1-(1-苄基-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基_5，6，7，8-四氢-[1，3]二氧杂 [4，5-g]异喹啉；(26)1-(1-烯丙基-3-甲酰吲哚-3-基)-4-甲氧基-5，6，7,8-四氢-[1，3]二氧杂 [4，5-g]异喹啉；
3.—种如权利要求1或2所述的6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的制 备方法，其特征是采用胡椒醛和硝基甲烷为起始原料，经缩合、还原得到3，4-亚甲二氧基 苯乙胺，3-吲哚甲酸经卤化得到吲哚-3-甲酰氯，4-亚甲二氧基苯乙胺与吲哚-3-甲酰氯 经酰化、环合、还原、甲基化、F-C烷基化得到相应的化合物。
4.一种如权利要求1或2所述的6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的制 备方法，其特征是采用香草醛为起始原料，经溴代、水解、环合、缩合、还原得到3，4-亚甲二 氧基-5-甲氧基苯乙胺，3-吲哚甲酸经卤化得到吲哚-3-甲酰氯，3，4-亚甲二氧基-5-甲 氧基苯乙胺经环合得到4-甲氧基-5，6，7,8-四氢-[1，3]-二氧杂氢异喹啉，4-甲氧 基-5，6，7，8-四氢-[1，3]- 二氧杂氢异喹啉与吲哚-3-甲酰氯经酰化、F-C烷基化得到相 应的化合物。
5.权利要求1或2所述的6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物在制备抗肿 瘤药物中的用途。
全文摘要
本发明属药物合成领域，涉及6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途。具体涉及一种在1位或2位具有N-取代吲哚的6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，及其制备方法和在医学上的应用。本发明的通式如(I)所示，体外抗肿瘤实验表明，本发明所述的化合物显示了良好的活性，具有较好的生理活性，可进一步研制开发为新型的抗肿瘤药物。(Ⅰ)
文档编号C07D491/056GK102030756SQ20101057223
公开日2011年4月27日 申请日期2010年12月3日 优先权日2010年12月3日
发明者宋帅, 程卯生, 蒋智, 赵冬梅, 黄文林 申请人:沈阳药科大学