专利名称：一种工业化生产二十碳五烯酸乙酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的分离方法，更特别涉及一种工业化生产二十碳五烯酸乙酯的方法。
背景技术：
二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是人体必需的omega-3型多不饱和脂肪酸，在治疗和防治心脑血管疾病、炎症、抑制肿瘤以及预防老年痴呆等方面均具有较好的疗效。而高纯度的二十碳五烯酸乙酯还可以作为原料药，应用于医药制药领域。如美国 Amarin公司研制的药物AMRlOl就是采用纯度大于96%的二十碳五烯酸乙酯(EPA-EE)，此药用于治疗高甘油三酯血症和血脂异常症，目前已经进入临床三期，此药物将成为美国唯一治疗高甘油三酯并同时患有混合型血脂异常病人的omega-3脂肪酸处方级药物。因此， 高纯度EPA-EE未来必将广泛地应用于原料药和医药中间体。但目前，在国内高纯度EPA-EE的制备却存在技术瓶颈。已报道的从鱼油中分离和制备EPA-EE的方法很多，主要包括以下几种尿素包合法、低温冷冻法、金属盐沉淀法、真空蒸馏法、超临界萃取法、高效液相色谱法及层析法等。这些方法都各有优缺点，但大部分方法还是停留在简单的去除原料鱼油中色素、胆固醇和一定量饱和脂肪酸的水平，无法制备得到高纯度的EPA-EE。采用制备色谱法或二氧化碳超临界萃取方法能得到较高纯度的 EPA-EE，但却成本高且需要特殊设备，如极低温设备等，因而很难实现工业化生产。因此， 发展简单可控，操作成本低，且可以实现工业化生产的制备高纯度EPA-EE的工艺是当务之刍
/CJ、ο
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种适合工业化生产高纯度二十碳五烯酸乙酯的方法。本发明采用的技术方案是一种工业化生产二十碳五烯酸乙酯的方法，其包括以下步骤
(a)采用分子蒸馏法，将二十碳五烯酸乙酯纯度为68%-72%的原料鱼油中的二十碳五烯酸乙酯纯度提高到79%-83%，收率达50%-70% ；
(b)采用盐沉淀的化学方法，将步骤(a)中所得的二十碳五烯酸乙酯纯度为79%-83% 的鱼油经过盐沉淀法分离，使得其中二十碳五烯酸乙酯纯度提高到88%-92%，收率达50%以上；
(c)采用工业化制备色谱法，将步骤(b)中所得的二十碳五烯酸乙酯纯度为88%-92% 的鱼油经过制备色谱纯化，使得其中二十碳五烯酸乙酯纯度提高到96%以上，实际收率达 85%-90%。进一步地，在步骤(b)中，盐沉淀法在醇类溶剂中，碱的作用下进行。更进一步地，在步骤(b)中，盐沉淀法中使用的醇类溶剂可以为甲醇或乙醇或其他类似的醇类溶剂。再进一步地，在步骤(b)中，盐沉淀法中使用的碱可以为氢氧化钠或氢氧化钾或其他类似的碱。其中，在步骤(a)中，分子蒸馏在有效去除杂质和提高产品中二十碳五烯酸乙酯含量的同时不会对有效成分二十碳五烯酸乙酯的化学特性和药理学特性造成影响；在步骤 (b)中，碱的作用主要在于提高二十碳五烯酸乙酯的纯度和使化学纯化操作更容易进行，且不对有效成分二十碳五烯酸乙酯的化学特性和药理学特性造成影响。本发明的生产二十二碳五烯酸乙酯的方法，利用了分子蒸馏法的分离效果好、收率高、易工业化生产等特点，且该方法作为第一步，其中由于高温可能引入的氧化物以及其他难除去的杂质将会在下一步盐沉淀法中得到进一步纯化，从而避免了分子蒸馏法在纯化原料鱼油中二十碳五烯酸乙酯的缺点。盐沉淀法能有效地去除DHA-EE和饱和脂肪酸、支链不饱和脂肪酸，且该步骤工业成本低，也易实现工业化生产。样品经过分子蒸馏法和盐沉淀法纯化后去掉了其中的大部分主要杂质，然后再采用制备色谱法，大大降低了制备色谱法中所使用的有机溶剂的量，降低了对填料的损耗，有效地降低了工业化生产成本，从而使得本发明的该方法更易实现工业化生产，日产可高达kg级高纯度二十碳五烯酸乙酯鱼油。在第三步的制备色谱纯化法中，可根据杂质情况来选择单柱制备色谱系统或动态模拟移动床系统，如果经过前面两步纯化后的鱼油中除了二十碳五烯酸乙酯的其他杂质单一，含量较低，可利用制备色谱的动态模拟移动床系统进行纯化，否则，可利用单柱系统进行纯化。与现有技术相比，本发明具有下列优点本发明所提供的生产二十碳五烯酸乙酯的方法，有效地利用了现有一些纯化方法的优势，充分地结合了分子蒸馏法、盐沉淀法及大型制备色谱法的优点，并针对性地避免了现有方法中的缺点，如分子蒸馏过程中的高温和样品长时间逗留导致的有效成分变性，盐沉淀法中的因不饱和脂肪酸中双键部位的氧化而造成的产品变性，和通过使用高纯度EPA-EE作为起始原料从而最大限度避免了工业化色谱分离纯化中使用大量会对环境造成影响的有机溶剂，本发明获得了一种适合工业化生产高纯度EPA-EE的组合方法，所生产的EPA-EE纯度可达96%以上，且收率较高。
图1为原料鱼油的GC图谱；
图2为图1中所示纯度的原料鱼油经过分子蒸馏法纯化后的GC图谱； 图3为图2中所示纯度的原料鱼油经过盐沉淀法纯化后的GC图谱； 图4为图3中所示纯度的原料鱼油经过制备色谱法纯化后的GC图谱；具体实施方式
。以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述。原料
本实施例采用的EPA-EE原料鱼油的气相色谱(GC)图谱如图1所示，而各组分积分如表1所示，其中，该鱼油原料中EPA-EE (RT:28. 707 min)的含量大约为70%，同时还含有多种其他杂质，有的单个杂质含量超过了 5% (RT :32. 71 min)。表 权利要求
1.一种工业化生产二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于包括以下步骤(a)采用分子蒸馏法，将二十碳五烯酸乙酯纯度为68%_72%的原料鱼油中的二十碳五烯酸乙酯纯度提高到79%-83%，收率达50%-70% ；(b)采用盐沉淀的化学方法，将步骤(a)中所得的二十碳五烯酸乙酯纯度为79%-83% 的鱼油经过盐沉淀法分离，使得其中二十碳五烯酸乙酯纯度提高到88%-92%，收率达50%以上；(c)采用工业化制备色谱法，将步骤(b)中所得的二十碳五烯酸乙酯纯度为88%-92% 的鱼油经过制备色谱纯化，使得其中二十碳五烯酸乙酯纯度提高到96%以上，实际收率达 85%-90%。
2.根据权利要求1所述的工业化生产二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于在步骤 (b)中，所述的盐沉淀法在醇类溶剂中，碱的作用下进行。
3.根据权利要求2所述的工业化生产二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于所述的盐沉淀法中使用的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求2所述的工业化生产二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于所述的盐沉淀法中使用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
全文摘要
本发明提供了一种工业化生产二十碳五烯酸乙酯的方法，包括以下步骤(a)采用分子蒸馏法，将EPA-EE纯度为68%-72%的原料鱼油中的EPA-EE纯度提高到79%-83%，收率达50%-70%；(b)采用盐沉淀的化学方法，将步骤(a)中所得的EPA-EE纯度为79%-83%的鱼油经过盐沉淀法分离，使得其中EPA-EE纯度提高到88%-92%，收率达50%；(c)采用工业化制备色谱法，将步骤(b)中所得的EPA-EE纯度为88%-92%的鱼油经过制备色谱纯化，使得其中EPA-EE纯度提高到96%以上。本发明的方法将现有多种纯化方法进行优化组合，针对性地结合了这些方法中的优点，最大限度地避免了各自的缺点，获得了一种适合于工业化生产高纯度EPA-EE的方法。
文档编号C07C67/54GK102391112SQ201110335988
公开日2012年3月28日 申请日期2011年10月31日 优先权日2011年10月31日
发明者赵永俊 申请人:赵永俊