专利名称：一种高含量2-羟基-4-甲硫丁基酸钙的制备方法
技术领域：
本发明涉及化合物的合成领域，具体地说是一种高含量2-羟基4-甲硫基丁酸钙的制备方法。
背景技术：
蛋氨酸无法在动物体内合成，需从食物中摄入，是第一限制性氨基酸。将它加入饲料中，可以促进禽畜生长、增加瘦肉量、缩短饲养周期。2-羟基4-甲硫基丁酸(LMA)是蛋氨酸类似物，能被动物吸收转化为蛋氨酸，其效果相当于蛋氨酸的65% 88%。目前，在反刍动物和畜禽类饲料中都添加LMA，其添加量为0. Γ0. 5%。据相关资料统计，近年来世界蛋氨酸需求量以每年4%速度增长，我国的蛋氨酸需求量则以每年7%速度增长。根据文献介绍，2-羟基4-甲硫基丁酸的合成方法主要有以下几种
在公开号为CN1493560的专利文献中，周建康等提出采用2-羟基-4-甲硫基-丁酸与氧化钙或氢氧化钙做原料进行中和反应制备得到2-羟基-4-甲硫基-丁酸钙，然后进行干燥粉碎得到粉末状的产品。此法存在问题1、反应进行难以彻底；2、产物很难干燥，由于 D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酸有23 24%的多聚体，这些多聚体有些是以内酯和酸酐的形式存在的，而这些多聚体难于和固体Ca(OH)2或CaO发生反应，最后吸附在产物表面，造成产物很难干燥，而且影响产物质量。公开号为CN101348451的专利文献公开如下方法以2_羟基-4-甲硫基丁酸为原料，先与醇进行酯化反应，得到2-羟基-4-甲硫基丁酸酯；再使上述2-羟基-4-甲硫基丁酸酯与氢氧化钙在溶剂中水解成盐生成2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。此法存在的问题主要有1、在2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇进行酯化反应过程中，加入了原料2-羟基-4-甲硫基丁酸量1(Γ50%的硫酸或对甲苯磺酸作为催化剂，不可避免会有一些酸带入后续反应，而这些酸一旦与氢氧化钙反应，生成的钙盐粘度非常大，不易除去，在工业化操作过程非常不便，对产品质量影响也较大。2、在2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇进行酯化反应过程中，加入的醇量为D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸量的1(Γ40倍，大量醇的使用会使后续处理过程中消耗大量的热能，在工业化过程会使生产成本大大上升。3、由于市场上的2-羟基-4-甲硫基丁酸为一混合物，含量只有88%，且其中还有23%以上的多聚体，单体含量只有65%，根据其专利文献介绍，单是酯化反应收率最高不超过60%。徐宏斌等人在羟基蛋氨酸及其钙盐的合成研究进展(现代生物医学进展，2009年 Vol. 9 No. 7)中提出将2-羟基-4-甲硫基丁酸缓慢滴加到碳酸钙或氢氧化钙和水的悬浊液中，温度控制在25 35°C内，1- 就可以反应完全，然后滤去过量的碳酸钙或氢氧化钙， 滤液再用乙醚萃取，将水层浓缩，冷却，析出2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，用水重结晶得到 2-羟基-4-甲硫基丁酸钙成品。此法存在的问题主要与CN1493560中的方法相类似，由于D，1~2~羟基_4_甲硫基丁酸有23 24%的多聚体，这些多聚体有些是以内酯和酸酐的形式存在的，而这些多聚体难于和固体Ca (OH) 2或CaO发生反应，最后吸附在产物表面，造成产物很难干燥，而且影响产物质量。HansL. Nufer等人在US3272860中提出以烷基乙二醇单醚为溶剂，在2_羟基-4-甲硫基丁腈水解反应过程中加入&(0!1)2或010，制备了 2-羟基-4-甲硫基丁酸钙， 含量98%。此法最主要的问题在于2-羟基-4-甲硫基丁腈在碱性环境中不稳定，极易聚合， 虽能得到98. 5%的-羟基-4-甲硫基丁酸钙，但收率未见报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种改进的 2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法。为此，本发明采用的技术方案为以含量达99.0%以上的2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，在快速搅拌下，于5 15°C条件下缓慢加入1.2 1.5倍2-羟基-4-甲硫基丁腈摩尔量的36 38% (质量浓度)浓HCl进行水解反应，水解反应结束后，将水解反应得到的生成液用碱调PH至7. 8 8. 0，降温至-5飞。C结晶2飞小时，过滤得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品，再用2 3倍2-羟基-4-甲硫基丁酰胺重量的水重结晶得到高含量的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺；
将高含量的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺加入其重量5 10倍的水溶解，再加入0. 6^1. 0 倍2-羟基-4-甲硫基丁酰胺摩尔数的Ca(OH)2,于80-100°C温度下直接水解生成2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，反应毕，在5(T60°C条件下趁热过滤除去杂质和未反应的过量 Ca(OH)2,降温至(T5°C，结晶1(Γ12小时，过滤，滤饼于105 110°C干燥6、小时得到高含量的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙产品。2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的结晶母液可直接套用至下批2-羟基-4-甲硫基丁腈加碱水解反应中。采用高质量的2-羟基-4-甲硫基丁腈作为起始原料，可以保证在下一步反应过程中一些原料杂质对主反应机理的干扰，得到最好的中间体质量和反应收率。2-羟基-4-甲硫基丁腈水解反应制备2-羟基-4-甲硫基丁酰胺过程中，本发明采用盐酸而不是别的一些常用酸，可以充分利用氯化钠、氯化钙在水中溶解度基本不随温度变化而变化的特性，在结晶操作提取2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的过程中保证不会有无机盐析出，从而影响中间体产物2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的质量。2-羟基-4-甲硫基丁酰胺加入Ca(OH)2进行水解过程中，本工艺采用常压反应，可以保证直接将反应过程中生成的氨气快速排出，使氨气不会在反应体系中停留，从而保证产品化学结构中的羟基不会被氨基所取代，从而保证可以得很高的反应收率。上述快速搅拌的速度优选为1000-1200转/分。本发明具有以下有益效果本发明采用含量大于99.0%的2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，在用盐酸作为催化剂的水体系中水解反应制备出2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，避免了使用硫酸作为催化剂时少量硫酸带入后续反应，生成硫酸钙难以除去的问题。2-羟基-4-甲硫基丁酰胺反应生成液经中和、结晶提纯后，含量大于99%，再与氢氧化钙反应，原料的高质量保证了反应过程中没有杂质混入，加上反应本身没有副反应产生，再利用氢氧化钙在水中温度越高，其溶解度越小的特殊性质，及时除去多余的氢氧化钙，因此这个反应
4过程中收率可以非常高，从而保证了这个反应的母液可以一直套用，不会产生废水，对环境非常友好。
具体实施例方式本发明将参考下面的具体实例来描述，这些实例只是为了阐述而不能视为限制本发明的范围或实施本发明的方法。实施例1
2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备
在带有机械搅拌、温度计的IOOOmL四口烧瓶中，加入131g( Imol)含量为99. 2%的2-羟基-4-甲硫基丁腈，开动搅拌，快速搅拌，在边搅拌边冷却情况下缓慢加入13:3ml 36%的浓盐酸(1.2mol)，于5°C进行反应，直至HPLC检测原料2-羟基-4-甲硫基丁腈残留小于0. 1%。 反应毕，用30%的氢氧化钠溶液调水解反应生成液pH至7. 8 8. 0，放入-5°C的环境中进行降温结晶，结晶2小时后，过滤得到133. Og 2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，HPLC含量99. 3%，摩尔收率89. 3%。2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备
在IOOOml三口瓶中投入2-羟基-4-甲硫基丁酰胺59. 6g (0. 4mol)，再加入596ml蒸馏水，搅拌下分批加入氢氧化钙29. 6g (0. 4mol)。通氮气保护，于80°C进行反应，直至取样 HPLC检测2-羟基-4-甲硫基丁酰胺残留小于0. 1%。反应毕，降温至50°C过滤，除去滤饼， 滤液降温至0°C，结晶10小时，过滤，得到滤饼，滤饼在真空110°C条件下烘6小时，粉碎，得 2-羟基-4-甲硫丁基酸钙51. 2g(HPLC含量99. 75%)，收率75. 7%。滤液585ml套用至下一批反应。
实施例2
2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备
在带有机械搅拌、温度计的IOOOmL四口烧瓶中，加入131g (Imol)含量大于99. 2%的 2-羟基-4-甲硫基丁腈，开动搅拌，快速搅拌，在边搅拌边冷却情况下缓慢加入163. 4ml 36%的浓盐酸(1. 5mol)，于15°C进行反应，直至HPLC检测原料2-羟基-4-甲硫基丁腈残留小于0. 1%。反应毕，用30%的氢氧化钠溶液调水解反应生成液pH值至7. 8 8. 0，放入5°C的环境中进行降温结晶，结晶5小时后，过滤得到126. 9g 2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，HPLC含量99. 7%,摩尔收率85. 1%。2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备
在IOOOml三口瓶中投入2-羟基-4-甲硫基丁酰胺59. 6g (0. 4mol )，再加入上批反应滤液417ml，搅拌下分批加入氢氧化钙17. 8g(0. 24mol)。通氮气保护，于100°C进行反应， 直至取样HPLC检测2-羟基-4-甲硫基丁酰胺残留小于0. 1%。反应毕，降温至60°C过滤， 除去滤饼，滤液降温至5°C，结晶12小时，过滤，得到滤饼，滤饼在真空105°C条件下烘8小时，粉碎，得2-羟基-4-甲硫丁基酸钙67. Ig (HPLC含量99. 65%)，收率99. 3%。滤液可套用至下一批反应。
实施例32-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备
在带有机械搅拌、温度计的IOOOmL四口烧瓶中，加入131g (Imol)含量大于99. 2%的 2-羟基-4-甲硫基丁腈，开动搅拌，快速搅拌，在边搅拌边冷却情况下缓慢加入141. 6ml 36%的浓盐酸(1. 3mol)，于10°C进行反应，直至HPLC检测原料2-羟基-4-甲硫基丁腈残留小于0. 1%。反应毕，用30%的氢氧化钠溶液调水解反应生成液pH值至7. 8 8. 0，放入0°C的环境中进行降温结晶，结晶3小时后，过滤得到130. 6g 2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，HPLC含量99. 6%,摩尔收率87. 6%ο
2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备
在IOOOml三口瓶中投入2-羟基-4-甲硫基丁酰胺59. 6g (0. 4mol )，再加入上批反应滤液^Sml，搅拌下分批加入氢氧化钙23. 7g(0. 32mol)。通氮气保护，于100°C进行反应， 直至取样HPLC检测2-羟基-4-甲硫基丁酰胺残留小于0. 1%。反应毕，降温至55°C过滤， 除去滤饼，滤液降温至5°C，结晶12小时，过滤，得到滤饼，滤饼在真空105°C条件下烘8小时，粉碎，得2-羟基-4-甲硫丁基酸钙67. 4g (HPLC含量99. 62%)，收率99. 7%。滤液可套用至下一批反应。
权利要求
1.一种高含量2-羟基-4-甲硫丁基酸钙的制备方法，其特征在于，以含量达99. 0% 以上的2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，在快速搅拌下、于5 15°C条件下缓慢加入1. 2^1. 5 倍2-羟基-4-甲硫基丁腈摩尔量的36 38%浓HCl进行水解反应，水解反应结束后，将水解反应得到的生成液用碱调PH至7. 8 8. 0，降温至-5飞。C结晶2飞小时，过滤得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品，再用2 3倍2-羟基-4-甲硫基丁酰胺重量的水重结晶得到高含量的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺；将高含量的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺加入其重量5 10倍的水溶解，再加入0. 6^1. 0 倍2-羟基-4-甲硫基丁酰胺摩尔数的Ca(OH)2,于80-100°C温度下直接水解生成2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，反应毕，在5(T60°C条件下趁热过滤除去杂质和未反应的过量 Ca(OH)2,降温至(T5°C，结晶1(Γ12小时，过滤，滤饼于105 110°C干燥6、小时得到高含量的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙产品。
2.根据权利要求1所述的高含量2-羟基-4-甲硫丁基酸钙的制备方法，其特征在于， 快速搅拌的速度为1000-1200转/分。
3.根据权利要求1所述的高含量2-羟基-4-甲硫丁基酸钙的制备方法，其特征在于， 2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的结晶母液直接套用至下批次的2-羟基-4-甲硫基丁腈加碱水解反应中。
全文摘要
本发明涉及一种高含量2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法。目前的合成方法中，得到的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙含量较低。本发明以含量达99.0%以上的2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，加入浓HCl进行水解反应，反应结束后，用碱调pH至7.8~8.0，降温结晶、过滤，得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品，再用水重结晶得到高含量的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺；将高含量的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺加水溶解，再加入过量的Ca(OH)2，于80-100℃温度下直接水解生成2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。本发明的收率非常高，得到的2-羟基-4-甲硫丁基酸钙含量在99.0%以上。
文档编号C07C323/52GK102399176SQ201110364529
公开日2012年4月4日 申请日期2011年11月17日 优先权日2011年11月17日
发明者刘信洪, 王存超, 王苏娟, 赵初秋, 陈志荣 申请人:浙江大学, 浙江新和成股份有限公司