专利名称：1-溴-2-脱氧-2-氟-3,5-二-氧-苯甲酰基-α-D-阿拉伯糖的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氯法拉滨重要中间体I-溴-2-脱氧-2-氟-3，5- 二-氧-苯甲酰基-a -D-阿拉伯糖的合成方法。
背景技术：
氣法拉滨(Clofarabine)，化学名称2_氣_9-(2_脱氧-2氣-0 -D-阿拉伯糖基)腺嘌呤，如式I所示。主要用于治疗1-12岁顽固性或复发性急性淋巴白血病(ALL)，病人为此前至少已接受过2种疗法治疗而无效者。本品为目前唯一可以特异性用于儿童急性白血
病的化学治疗(化疗)新药，其治疗总缓解率高，且耐受好，无不可预知的不良反应。
权利要求
1.一种氯法拉滨关键中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，在步骤(I)中所用的酸可以是有机羧酸和有机磺酸，有机羧酸包括C1,烷基羧酸、c6_16芳基羧酸、c4_16杂芳基羧酸如甲酸、醋酸、草酸、乳酸、丙酮酸、苯甲酸、三氟醋酸、对甲基苯甲酸、对硝基苯甲酸，有机磺酸包括C1,烷基磺酸、c6_16芳基磺酸、C4_16杂芳基磺酸如牛磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、α-萘磺酸^-萘磺酸、甲磺酸、こ磺酸、叔丁磺酸或上述酸任选所组成的混合酸。优先采用有机羧酸如甲酸、こ酸。
3.根据权利要求1，2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(I)中I-こ酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β -D-呋喃核糖和氯化亚砜的摩尔比为I : I 20，氯化亚砜和有机羧酸或有机磺酸的摩尔比为I : I 20。反应温度为-20°C 60°C。反应时间为12 40h，反应溶剂可以是丙酮、こ腈、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、ニ氯甲烷、1，2-ニ氯こ烷、甲基叔丁基醚、こ酸こ酷、こ酸丙酷、こ酸丁酷、四氢呋喃、こ醚、ニ甲基甲酰胺、ニ甲基こ酰胺、ニ甲基亚砜或上述溶剂任选所组成的混合溶剤。优先采用ニ氯甲烷、氯仿。
4.根据权利要求1，2，3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(I)中反应生成I-氯_2，3，5-三-氧-苯甲酰基-D-呋喃核糖进ー步与水反应过程中，溶剂可以是甲醇、こ醇、乙腈、四氢呋喃、ニ甲基甲酰胺、ニ甲亚砜或上述溶剂任选所组成的混合溶剤。I-氯_2，3，5-三-氧-苯甲酰基-D-呋喃核糖和水的摩尔比可以是I : I 20。反应温度可以是-5°C 20°C。反应时间I IOh。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中1，3，5_三-氧-苯甲酰基-a-D-呋喃核糖与磺酰氯及与咪唑的摩尔比均为I : I 20，反应温度为-30°C 10°c，反应时间为5 40h。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中2-咪唑磺酰基-1，3，5_三-氧-苯甲酰基-a -D-呋喃核糖与有机叔胺三氢氟酸盐的摩尔比为I : I 20，有机叔胺与有机叔胺三氢氟酸盐的摩尔比为I : I 20。反应温度为20°C 100°C，反应时间为I 40h。有机叔胺可以是具有Cu烷基支链的脂肪族叔胺，包括三こ胺、N, N- ニ丙基-1-丙胺、N，N-ニ异丙基こ基胺。溶剂可以是ニ氯甲烷、こ酸こ酷、四氢呋喃、甲苯、こ臆、こ醚、ニ甲基甲酰胺和ニ甲亚砜，或上述溶剂任意组合形成的混合溶剤。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中的产物1，3，5-三-氧-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-a-D-阿拉伯糖与三溴化磷摩尔比为I : I 20，三溴化磷与酸的摩尔比为I : I 20，反应温度为-20°C 80°C，反应时间为I 80h;反应溶剂可以是こ腈、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、ニ氯甲烷、1，2-ニ氯こ烷、甲基叔丁基醚、こ酸こ酷、こ酸丙酷、こ酸丁酷、四氢呋喃、こ醚、ニ甲基甲酰胺、ニ甲基こ酰胺、ニ甲基亚砜或上述溶剂任选所组成的混合溶剤。
8.根据权利要求1，7所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中所用的酸可以是有机羧酸和有机磺酸，有机羧酸包括C1,烷基羧酸、c6_16芳基羧酸、c4_16杂芳基羧酸如甲酸、醋酸、草酸、乳酸、丙酮酸、苯甲酸、三氟醋酸、对甲基苯甲酸、对硝基苯甲酸，有机磺酸包括C1,烷基磺酸、C6_16芳基磺酸、C4_16杂芳基磺酸如牛磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、α -萘磺酸、β-萘磺酸、甲磺酸、こ磺酸、叔丁磺酸或上述酸任选所组成的混合酸。优先采用有机羧酸如甲酸、こ酸。
全文摘要
本发明涉及化学领域，具体涉及制备治疗白血病的药物氯法拉滨的关键中间体1-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-α-D-阿拉伯糖的新方法。起始原料1-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖首先在氯化亚砜条件下发生转位反应、接着2位羟基在有机胺氢氟酸盐的条件下发生氟化反应最后经三溴化磷发生溴化反应合成该关键中间体。此方法简便、经济且各步反应收率及总收率都较高，适宜工业化生产。
文档编号C07H13/08GK102675381SQ20111036404
公开日2012年9月19日 申请日期2011年11月17日 优先权日2011年11月17日
发明者宋广宇, 李婉贞, 薛晓文, 陈东升, 陈磊 申请人:中国药科大学