专利名称：一种安乃近的合成方法
技术领域：
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种解热镇痛药安乃近的新的合成方法。
背景技术：
安乃近属于解热镇痛及非留体抗炎镇痛药，上市至今已有100年历史，其疗效确切，使用方便，剂型多样，价格低廉，多年来在医学临床上发挥着重要的作用。在世界上许多国家有广泛市场，尤其在发展中国家得到广泛应用，需求量很大。主要用于退热，亦用于治疗急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等。因易导致不良反应，目前一般不作首选用药，仅在急性高热、病情急重，又无其他有效解热药可用的情况下用于紧急退热。安乃近为白色(供注射用)或白色至略带微黄色(供口服用)的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；水溶液放置后渐变黄色。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。目前国内大多数安乃近的生产都是以吡唑酮做为原料，经甲基化和水解反应生成安替比林(AT)；然后用亚硝酸钠亚硝化，再用亚硫酸氢铵与亚硫酸铵还原，硫酸水解，最后用液氨中和得4-氨基安替比林(AA) ；4-氨基安替比林(AA)经甲酰化，甲基化，水解及中和生成4-甲氨基安替比林(MAA) ；4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近。其合成路线长，成本高，副产物多，耗能高，合成过程中也会产生大量的难以处理的工业三废，因此，寻找更经济的合成方法，具有重大的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的目的是为安乃近的合成提供一种新的工艺路线，减少生产步骤，使生产成本降低。现有安乃近合成工艺中4-氨基安替比林(AA)到安乃近的合成工艺如下
权利要求
1. 一种结构式I所述的安乃近的合成方法，其特征在于由4-N-去甲基安乃近与硫酸 甲酯在弱碱性物质存在下经甲基化反应得到安乃近。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于4-氨基安替比林(AA)与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合反应，选择性得到4-N-去甲基安乃近，结构式II。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于弱碱性物质是碳酸钠，也可以是碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于弱碱性物质是碳酸氢钠。
5.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其制备工艺如下①4-N-去甲基安乃近的制备将等摩尔的4-氨基安替比林、亚硫酸氢钠、多聚甲醛及作为溶剂的95%乙醇加入到反应器中，搅拌并加热回流反应1 2小时，反应液降低到45°C后向反应液中加入固体 4-N-去甲基安乃近引发结晶，激烈搅拌半小时后，过滤收集固体得4-N-去甲基安乃近；②安乃近的制备将4-N-去甲基安乃近溶于含量92-95% (92-95%乙醇，其余为水)乙醇中，依次加入硫酸二甲酯、碳酸氢钠，4-N-去甲基安乃近，搅拌并加热反应1 2小时，反应液用醋酸中和至PH7-8，搅拌冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于缩合反应、甲基化反应在一个反应器中采用一锅烩的方式进行；将4-氨基安替比林，亚硫酸氢钠，多聚甲醛，加入到92-95 %乙醇中，搅拌并加热回流反应，反应液搅拌冷，然后依次加入硫酸二甲酯，碳酸氢钠，搅拌并加热，反应液用醋酸中和至PH7-8，搅拌冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近。
全文摘要
本发明涉及一种新的解热镇痛药安乃近的生产工艺，安乃近现有合成路线从4-氨基安替比林(AA)到安乃近，需要甲酰化，甲基化，水解，缩合四步反应，而新方法先直接将4-氨基安替比林(AA)与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合得到4-N-去甲基安乃近，4-N-去甲基安乃近然后与硫酸二甲酯在弱碱性条件下经甲基化生成安乃近，该工艺将原来四步反应缩短为两步，操作大大简化，成本降低，三废减少。
文档编号C07D231/48GK102399191SQ20111043201
公开日2012年4月4日 申请日期2011年12月21日 优先权日2011年12月21日
发明者杨尚金, 董建强, 谢国范, 魏金维 申请人:武汉武药制药有限公司