专利名称：一种4-[n,n-双(2-羟乙基)氨基]苯甲醛的制备方法
技术领域：
本发明属于化工原料中间体制备技术领域，特别是涉及ー种可エ业化，高纯度4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛的制备新方法。
背景技术：
4-[N，N_双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛，是ー种重要的医药化工中间体，在香料、医药等方面都有重要应用。该产品为浅黄色至黄色固体，熔点为55-62°C。国内较少生产 ，主要国外需求量较大。其目前主要制备方法，反应方程式如下所示
Ac7O ^VPOCl3INa2CO3I
jf]Et3N "(f^)DMFiQ _0H(Tj
CHOCHO
ABI以N，N-ニ羟こ基苯胺为原料，通过羟基保护得到中间体A，再经Vilsmeier反应得到中间体B，最后水解脱保护，三步制备得到化合物4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛。如Synethetic Communications, 2007, vol. 37, ρ921~926,其报道该方法，米用中间体B制备得到化合物I，为黄色至橙色油状物，收率85%，结晶过夜后得到低熔点固体，纯度 >97%。Dyes and Pigments (2009)，82 (3)，329-335，其报道采用 N, N-ニ羟こ基苯胺为原料制备到化合物I，收率62%，熔点60°C。CN102249940，同样采用上述方法，得到黄色油状液体，无收率和纯度报道。此エ艺制备方法缺点是エ艺不稳定，得到产品纯度差。反应步骤长，操作繁琐，生产周期长，设备占有率高，原料价格贵。需要用到的三氯氧磷为危险试齐U，エ艺安全性差，而且Vilsmeier反应产生的废水量非常大，环境污染严重。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供ー种4_[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛的制备方法，该方法解决了传统エ艺在不足，用简单易得的原料合成化合物4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛，该方法具有步骤短，操作简单，易于エ业化的优点。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是ー种4_[N，N-双(2-羟こ基)氨
基]苯甲醛的制备方法，反应式为
/ト隱 *催側‘-[ベ Vn^H2CHiOH-
!Ml
IIIIII X=CljF
按如下步骤依次进行步骤I)，式(II)化合物对氟苯甲醛或对氯苯甲醛与式(III)化合物ニこ醇胺在无溶剂存在体系或有溶剂存在体系中，在 隹化剂存在下反应；步骤2)，所述反应后经处理得到4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛。所述步骤I)中，所述反应在100_170°C的反应温度条件下进行，反应时间为12 48小吋。优选的，所述反应在110_130°C的反应温度条件下进行。反应温度过低反应不进行，温度过高会导致产物降解。
所述步骤I)中，所述的原料式(II)化合物对氟苯甲醛或对氯苯甲醛与式(III)化合物ニこ醇胺的用量摩尔比为I : I. 6 4; ニこ醇胺过量的目的是为了使原料充分反应完全。所述步骤I)中，所述催化剂为路易斯酸催化剂，其选自三氯化铝、氯化锌、三氟化硼こ醚和氯化铁中的任意ー种，并且所述催化剂用量与原料式(II)化合物对氟苯甲醛或对氯苯甲醛用量的质量比为O. 01-0. 1:1。优选的，所述催化剂用量与原料式(II)化合物对氟苯甲醛或对氯苯甲醛用量的质量比为O. 05 :1。催化剂的作用是通过络合作用，提高卤素的离去能力，从而增强反应活性，使反应顺利进行。用量过低效果会不明显，用量过大会导致后处理繁琐、成本増加，本发明制备方法选择催化量质量为对氟苯甲醛或对氯苯甲醛用量的5%吋，效果最佳。所述步骤I)中，在所述有溶剂存在体系中，所述溶剂选自甲苯、ニ甲苯、氯苯、ニ氯苯、甲基异丁基甲酮(MIBK)和正丁醇等高沸点溶剤。所述溶剂的用量与原料对氟苯甲醛或对氯苯甲醛的用量，质量比为2 10:1 ;优选的，所述质量比为2飞1。合适的溶剂有利于反应的进行。所述步骤2)中，所述反应后的处理步骤为反应结束后，用酸水溶液调至PH6. 5^7. 5，然后用萃取溶剂在10-100°C的萃取温度下萃取3_4次后，有机层干燥后，蒸馏溶剂，残留物用溶剂重结晶得到4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛。作为优选，所述步骤2)中，反应结束后，酸水溶液调至pH7。调节至pH7，是中和剰余的ニこ醇胺。因产品4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛在水中有一定溶解性，所以需要用有机溶剂将产品萃取上来。作为优选，所述步骤2)中，萃取温度优选70 100で。温度太低，产品不易萃取到有机层。所述步骤2)中，所述酸水溶液为稀盐酸水溶液或硫酸水溶液，所述萃取溶剂选自正丁醇、MIBK、甲苯、こ酸こ酯和ニ氯甲烷的中任意ー种。其中，正丁醇萃取与水有一定互溶性，萃取产品能力更佳。所述步骤2)中，所述每次萃取的萃取溶剂用量与原料对氟苯甲醛或对氯苯甲醛用量的质量比为O. 8^4:10所述步骤2)中，所述重结晶溶剂选自こ酸异丙酯、こ酸こ酷、叔丁基甲醚和异丙醚中的任意ー种，并且所述重结晶溶剂用量与原料对氟苯甲醛或对氯苯甲醛用量的质量比为2^4:10重结晶溶剂量太大产品容易损失，影响收率。本发明与现有エ艺技术相比，具有如下优点(I)本发明4-[N，N_双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛的制备方法反应路线短，只需要一步反应，因此工艺简单易于工业化，生产周期短，时空收率高。(2)本发明4-[N，N_双(2_羟乙基)氨基]苯甲醛的制备方法所用原料简单易得，价格便宜。(3)本发明4-[N，N_双(2_羟乙基)氨基]苯甲醛的制备方法反应条件温和，安全可靠，成本低。(4)本发明4-[N，N_双(2_羟乙基)氨基]苯甲醛的制备方法产品质量高，所制备得到的产品HPLC纯度在99. 1%以上；所得产品收率也较高，收率可达到60%以上。
具体实施例方式为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，这些 实施例仅用于对本发明进一步说明，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明所述的内容后，该领域的技术人员对本发明作出一些非本质的改动或调整，仍属于本发明的保护范围。实施例I在反应瓶中投入对氟苯甲醛160g，二乙醇胺540g，三氯化铝8g，加热控温至IOO0C _115°C，保温反应24小时。后处理冷却至室温，向反应瓶中滴加10%稀盐酸调至PH7左右。将反应液加入320g水，用正丁醇640g+450g+160g分别萃取三次，萃取温度70-100°C。点板水层基本无产品点，合并有机层，减压蒸馏正丁醇(加热水浴75°C，压力-l.OMPa)，冷凝温度_15°C回收正丁醇。完毕后，得油状物较粘稠约200kg。将油状物加乙酸异丙酯480g，加热至50-600C溶清后，搅拌自然冷却至室温后，加冰盐水至0 V左右析晶，I小时后离心，约180g湿品。30°C鼓风干燥，得到162kg浅黄色固体，收率60. 0%。HPLC纯度99. 0%。实施例2在反应釜中，对氟苯甲醛250. Og,投入二乙醇胺625. Og, 二氯化锌25g，正丁醇500g，完毕，升温至回流。回流温度105-120°C左右，回流保温反应24小时，料液颜色变酒红色。保温毕，后处理降温，循环水降温至30°C以下，并控温30°C以下，滴加盐酸水溶液，调PH至7，搅拌5min后复测。调PH毕，加水300ml分层。水层再用正丁醇400g+200g+200g分别萃取三次，每次搅拌lOmin，静置lOmin，萃取温度30°C。萃取毕，合并有机层，，热水浴控温70°C，减压蒸干溶剂。蒸毕，得酒红色粘稠油状物。再加入乙酸乙酯lOOOg，搅拌下用热水浴加热升温至60°C，待油状物溶解后，投入无水硫酸镁12. 5g，干燥0. 5小时，然后趁热抽滤，滤液自然降温至25°C，冰盐水降温至5°C后，继续搅拌析晶I小时，过滤，得淡黄色湿饼275. 4g。先室温20°C鼓风干燥24小时，再升温至30°C鼓风烘干得257. Og淡黄色固体，收率61%，纯度99. 3%，单一最大杂质0. 24%。实施例3在反应釜中，对氟苯甲醛250. 0g，投入二乙醇胺625. 0g，三氯化铝25g，MIBK500g，完毕后升温至温度100-110°c左右，保温反应24小时，料液颜色变深。保温毕，后处理降温，循环水降温至30°C以下，并控温30°C以下，滴加盐酸水溶液，调PH至7左右。调PH毕，加水300ml分层。水层再用MIBK 400g+200g+200g分别萃取三次，每次搅拌lOmin，静置lOmin，萃取温度30°C。萃取毕，合并有机层，干燥过滤，滤液热水浴控温70°C，减压蒸干溶剂。蒸毕，得酒红色粘稠油状物。再加入叔丁基甲醚lOOOg，搅拌下用热水浴加热升温待油状物溶解后，自然降温至25°C，冰盐水降温至5°C后，继续搅拌析晶I小时，过滤，得淡黄色湿饼280. 0g。先室温20°C鼓风干燥24小时，再升温至30°C鼓风烘干得247. Og淡黄色固体，收率 57. 1%，纯度 99. 1%。实施例4在反应釜中，对氟苯甲醛25. Og,投入二乙醇胺84. 6g，三氟化硼乙醚2. 5g，甲苯50g，完毕，升温至回流。回流温度105-110°C左右，回流保温反应24小时。保温毕，后处理降温，循环水降温至30°C以下，并控温30°C以下，滴加盐酸水溶液，调PH至7，搅拌IOmin后复测。调PH毕，加水80ml分层。水层再用甲苯200g+100g+100g分别萃取三次，每次搅拌IOmin,静置IOmin,萃取温度100°C。萃取毕,合并有机层,干燥过滤,滤液热水浴控温60°C,减压蒸干溶剂。蒸毕，得酒红色粘稠油状物。再加入异丙醚75. 0g，搅拌下用热水浴加热升温待油状物溶解后，自然降温至25°C，冰盐水降温至5°C后，继续搅拌析晶3小时，过滤，得·淡黄色湿饼20. 4g。先室温20°C鼓风干燥24小时，再升温至30°C鼓风烘干得17. Og淡黄色固体，收率40. 8%，纯度99. 4%。实施例5在反应瓶中投入对氯苯甲醛160g，二乙醇胺270g，二甲苯320g，三氯化铝16g，加热回流约140°C保温反应24小时。后处理冷却至室温，向反应瓶中滴加10%稀盐酸调PH7左右，控温在30°C内滴加。调完pH后搅拌IOmin复测。将反应液转移至萃取瓶中，水层用正丁醇640g+450g+160g分别萃取三次，萃取温度室温10°C左右。合并有机层，回收废水。减压蒸馏正丁醇(加热水浴70°C，压力-I. OMPa)，冷凝温度-15°C回收正丁醇。完毕后，得油状物较粘稠约235g。将油状物加乙酸乙酯640g，加热至50-60°C溶清后，搅拌自然冷却至室温后，加冰盐水至0°C左右析晶，I小时后离心，约190g湿品。30°C鼓风干燥，得到83. 5g浅黄色固体，收率35. 1%。HPLC纯度99. 1%。熔点62. 5-63. (TC。如上所述，便可较好地实现本发明。
权利要求
1.ー种4-[N，N-双(2-羟乙基)氨基]苯甲醛的制备方法，反应式为
2.根据权利要求I所述的4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛的制备方法，其特征在于所述步骤I)中，所述反应在100-170°C的反应温度条件下进行，反应时间为12、8小吋。
3.根据权利要求2所述的4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛的制备方法，其特征在干所述步骤I)中，所述的原料式(II)化合物对氟苯甲醛或对氯苯甲醛与式(III)化合物ニこ醇胺的用量摩尔比为1:1.6 4。
4.根据权利要求2或3所述的4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛的制备方法其特征在于所述步骤I)中，所述催化剂选自三氯化铝、氯化锌、三氟化硼こ醚和氯化铁中的任意ー种，并且所述催化剂用量与原料式(II)化合物对氟苯甲醛或对氯苯甲醛用量的质量比为 O. 01-0. 1:1。
5.根据权利要求2或3所述的4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛的制备方法，其特征在于所述步骤I)中，在所述有溶剂存在体系中，所述溶剂选自甲苯、ニ甲苯、氯苯、ニ氯苯、甲基异丁基甲酮和正丁醇中的任意ー种。
6.根据权利要求2或3所述的4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛的制备方法，其特征在于所述步骤I)中，在所述有溶剂存在体系中，所述溶剂的用量与原料对氟苯甲醛或对氯苯甲醛的用量，质量比为疒10: I。
7.根据权利要求3所述的4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，所述反应后的处理步骤为反应结束后，用酸水溶液调至pH6. 5^7. 5,然后用萃取溶剂在10-100°C的萃取温度下萃取3-4次后，有机层干燥后，蒸馏溶剂，残留物用溶剂重结晶得到4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛。
8.根据权利要求7所述的4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，所述酸水溶液为稀盐酸水溶液或硫酸水溶液，所述萃取溶剂选自正丁醇、MIBK、甲苯、こ酸こ酯和ニ氯甲烷的中任意ー种。
9.根据权利要求7所述的4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，所述每次萃取的萃取溶剂用量与原料对氟苯甲醛或对氯苯甲醛用量的质量比为O. 8^4:10
10.根据权利要求7所述的4-[N，N-双(2-羟こ基)氨基]苯甲醛的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，所述重结晶溶剂选自こ酸异丙酯、こ酸こ酷、叔丁基甲醚和异丙醚中的任意ー种，并且所述重结晶溶剂用量与原料对氟苯甲醛或对氯苯甲醛用量的质量比为2 4:I。
全文摘要
本发明公开了一种4-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]苯甲醛的制备方法，该方法是以对氟苯甲醛或对氯苯甲醛和二乙醇胺为原料，在一种催化剂作用下反应得到，该制备方法工艺简单，原料易得，反应条件温和，操作安全，环境友好，易于工业化，所得产品HPLC纯度大于99%。
文档编号C07C223/06GK102731327SQ20121023004
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月4日 优先权日2012年7月4日
发明者何国金, 张达, 楼科侠, 韩斌 申请人:宁波九胜创新医药科技有限公司