一种噻萘普汀钠中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体设及一种嚷糞普汀钢中间体3, 11-二 氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C，鬥[1，2]硫氮杂卓-5, 5-二氧化物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 嚷糞普汀钢商品名为达体朗，化学名为7-[(3-氯-6, 11-二氨-6-甲基二苯并 [C，鬥[1，2]-硫氮杂卓-11-基）-氨基]庚酸S，S-二氧化物钢盐；由法国施维雅国际公司 生产的治疗精神障碍的药物。本品于2001年12月在国内进口注册，用于治疗轻、中或重度 抑郁症，神经源性和反应性抑郁症，躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症等，在人体对与抑 郁有关的焦虑症具有作用。嚷糞普汀钢是一种5-HT再摄取激动剂，能够调节海马和杏仁和 细胞树突的重塑，副作用发生率低，是安全有效的抗抑郁药物。
[000引 3, 11-二氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C,f] [1,引硫氮杂卓-5, 5-二氧化 物，是合成嚷糞普汀钢的重要中间体，近年来对其制备方法的报道越来越多，基本上都是W3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C,f] [1, 2]硫氮杂卓-11-醇-5, 5-二氧化物为原料， 经过一步氯代反应，制得目标中间体。其中，氯化反应中氯代试剂的选择尤为重要，文献中 报道的多W氯化亚讽、氯化氨气体等进行氯代。
[0004] 武汉工程大学的张国龙等发表的《嚷糞普汀钢的合成》（精细化工中间体，2012年 第10期，第42卷第5期）及武汉工程大学的张秀兰等发表的《抗抑郁药嚷糞普汀钢的合成 新工艺》（广东化工，2013年第2期，第40卷总第244期）中，均W氯化亚讽为氯代试剂，环 己烧或二氯甲烧及THF等为反应溶剂，制得目标中间体。也有文献报道使用氯化氨气体等 作为氯代试剂制备目标中间体。氯化亚讽等作为氯代试剂，其缺点是反应条件严格要求无 水，并且反应产生的氯化氨、二氧化硫等气体需要进行吸收，使得成本上升，并对环境造成 污染，后处理需蒸除过量氯化亚讽，过程危险、复杂，不适合工业化生产；氯化氨气体作为氯 代试剂，需要用钢瓶运输且投料生产不便，生产中对反应设备及操作要求比较苛刻，生产过 程中存在安全隐患，对环境造成污染，不适合工业化生产。
【发明内容】
[0005] 为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种嚷糞普汀钢中间体的制备方法。
[0006] 本发明是通过下述的技术方案来实现的： 一种嚷糞普汀钢中间体的制备方法，包括如下步骤： 将3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C，鬥[1，2]硫氮杂卓-11-醇-5, 5-二氧化物 加入到有机溶剂中，加入氯代试剂，加热回流反应完毕后，冷却至室溫，过滤，干燥得到嚷糞 普汀钢中间体3, 11-二氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C，鬥[1，2]硫氮杂卓-5, 5-二氧 化物。
[0007] 反应式
本发明中，在有机溶剂为甲苯时回流条件下和水形成共沸一起蒸出，用实验装置分液， 水层在下面，有机溶剂又回到反应瓶中，如此反复进行反应。
[0008] 上述的嚷糞普汀钢中间体的制备方法中，所述有机溶剂为甲苯或二氯甲烧中的一 种。
[0009] 优选的，上述的嚷糞普汀钢中间体的制备方法中，所述有机溶剂为甲苯，所用甲苯 的重量为3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C,f] [1, 2]硫氮杂卓-11-醇-5, 5-二氧化 物的重量的4-6倍。所述回流溫度为110°C-114Γ，反应时间为2-5小时。
[0010] 优选的，上述的嚷糞普汀钢中间体的制备方法中，所述有机溶剂为二氯甲 烧，所用二氯甲烧的重量为3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[c，f] [1，2]硫氮杂 卓-11-醇-5, 5-二氧化物的重量的6-8倍。所述回流溫度为40°C-44°C，反应时间为7-9 小时。
[0011] 上述的嚷糞普汀钢中间体的制备方法中，所述氯代试剂为工业盐酸，所用工业盐 酸与3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C,f] [1, 2]硫氮杂卓-11-醇-5, 5-二氧化物的 摩尔比为1. 5-3. 0: 1。
[001引优选的，上所述的嚷糞普汀钢中间体的制备方法，步骤如下：将3-氯-6, 11-二 氨-6-甲基-二苯并[C，鬥[1，2]硫氮杂卓-11-醇-5, 5-二氧化物加入到甲苯中，所用甲 苯的重量为3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C,f] [1, 2]硫氮杂卓-11-醇-5, 5-二 氧化物的重量的4-6倍，加入工业盐酸，所用工业盐酸与3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二 苯并[C，鬥[1，2]硫氮杂卓-11-醇-5, 5-二氧化物的摩尔比为1. 5-3. 0: 1，110°C-114Γ 加热回流分水，反应2-5小时，反应完毕后，冷却至室溫，过滤，干燥得到嚷糞普汀钢中间体 3, 11-二氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C,f] [1, 2]硫氮杂卓-5, 5-二氧化物。
[001引优选的，上所述的嚷糞普汀钢中间体的制备方法，步骤如下：将3-氯-6, 11-二 氨-6-甲基-二苯并[c，f] [1，2]硫氮杂卓-11-醇-5, 5-二氧化物加入到二氯甲烧 中，所用二氯甲烧的重量为3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[c，f] [1，2]硫氮杂 卓-11-醇-5, 5-二氧化物的重量的6-8倍，加入工业盐酸，所用工业盐酸与3-氯-6, 11-二 氨-6-甲基-二苯并[C，鬥[1，2]硫氮杂卓-11-醇-5, 5-二氧化物的摩尔比为1. 5-3. 0: 1，40°C-44°C加热回流，反应7-9小时，反应完毕后，冷却至室溫，过滤，干燥得到嚷糞普汀 钢中间体3, 11-二氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C，鬥[1，2]硫氮杂卓-5, 5-二氧化物。 [0014] 本发明的有益效果在于， 本发明的嚷糞普汀钢中间体的制备方法，采用市面上常用的工业盐酸作为氯代试剂， 反应条件要求不高，不需要严格无水，且无需特殊的气体吸收装置，设备要求简单。没有需 蒸除过量氯化亚讽的后处理过程，生产过程安全、可控，对环境友好。所用工业盐酸原料廉 价易得，成本降低，更适合工业化生产。制备得到的嚷糞普汀钢中间体3, 11-二氯-6, 11-二 氨-6-甲基-二苯并[C，鬥[1，2]硫氮杂卓-5, 5-二氧化物收率在94%W上，液相纯度> 99. 0%〇
【具体实施方式】
[0015]下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，W便本领域的技术人员更了解 本发明，但并不因此限制本发明。
[001引实施例1 将31. 0