专利名称：化合物d-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工艺的制作方法
CN 102911085 A说明书1/4 页化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工艺技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工艺。
背景技术：
D-2-氨氧基-3-甲基丁酸是一种新型的拟肽结构单元，由氧原子取代相应的天然氨基酸碳骨架上的碳原子而得到，具有生理活性，并能够形成右手α N— O转角，可应用于羧酸的手性位移试剂的设计中，其对羧酸的对映体过量测量具有较高的准确性和可靠性， 并由其合成的拟肽具有与天然活性肽同样的活性而又不容易被体内的酶所降解，其在新型药物的设计、合成中得到广泛应用。D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的结构式如下JrPrCOOHNH2D-2-氨氧基-3-甲基丁酸是一种典型的氨氧基酸化合物。目前合成D-氨氧基酸化合物的主要的方法有2-卤代酸与AcNHOK的取代反应(K. Tanaka, M. Katsurada, F. Ohno, Y. Shiga, M. Oda, J. Org. Chem. 2000, 65，432)，2-卤代酸与 N-羟基邻苯二甲酰亚 胺的取代反应(K. ff. Ace, N. Hussain, D. C. Lathbury, D. O. Morgan, Tetrahedron Lett. 1995，36，8141 )，2-重氮酸与酰基羟胺类化合物的取代反应(H. Iwagami, Μ. Yatagai, M. Nakazawaj H. Oritaj Y. Honda, T. Ohnukij T. Yukawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991，64，175)。但是，这些方法都有明显的不足之处，主要体现在这些方法在控制产物的手性上效果不好，要么是光学活性的原料不易得，要么是反应本身没有立体选择性。因此， 选择有效的合成方法，尤其是立体选择性的合成方法十分重要。发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种原料易得、操作简便、高效率、高产率、反应条件温和、易于控制，反应选择性好，后处理简单、易于工业化生产的 D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法。
本发明以天然氨基酸L-缬氨酸为起始原料，通过重氮化水解、乙酰基保护、叔丁酯化、脱乙酰基、Mitsunobu反应、脱邻苯二甲酰基、叔丁酯水解等步骤，合成了非天然化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸，其具体工艺步骤如下(I)化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸的合成以水为介质，L-缬氨酸与浓硫酸、亚硝酸钠以I. O: (I. I 2. O) : (2. 2 4. O)的摩尔比，于(T5°C搅拌反应f I. 5h，逐步恢复到室温继续反应I. 5^2h ;乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸。
(2)化合物(S)-2_乙酰氧基-3-甲基丁酸的合成在氩气保护下，化合物[5]-2-羟基-3-甲基丁酸与乙酰氯以1.0:(2. O 3. O)的摩尔比，于室温飞5 °C反应 2^3h,蒸去过量的乙酰氯和生成的盐酸，乙醚萃取，洗涤，干燥，得到化合物(S) -2-乙酰氧基-3-甲基丁酸。
(3)化合物(S)-2_乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成以二氯甲烷为溶剂，DCC 为缩合剂，DMAP为催化剂，使化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸与叔丁醇以I. O: (I. I 2.0)的摩尔比，于室温缩合反应12 24小时；过滤，洗涤，干燥，得到化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯。
(4)化合物(S)-2_羟基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成在MeOH和水的混合溶液中，化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯与K2CO3在以I: (1.2 2.0)的摩尔比， 于室温搅拌反应12 24小时，反应溶液用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯。
所述MeOH和水的混合溶液中，MeOH与水的摩尔比(体积比)为I: (Γ2)。
(5)化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯的合成以 THF为溶剂，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基磷(PPh3)为活性试剂，在Ar保护下，化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯与N-羟基邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应；反应完毕后蒸去溶剂，用CH2Cl2萃取、洗涤，干燥，得到化合物(R) -2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯。
上述各物质的摩尔比为化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯DEAD :PPh3:N-羟基邻苯二甲酰亚胺=1. O: (I. 02 I. 5) : (I. 02 I. 5) : (I. 02 I. 5);反应温度为0 5°C，反应时间为I 1.5h。
(6)化合物(R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成在MeOH和水的混合溶液中，化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯与K2CO3以1.0: (I. 2 2. O)的摩尔比，于室温搅拌反应12 24小时，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到化合物 (R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯。
所述MeOH和水的混合溶液中，MeOH与水的摩尔比(体积比)为I: (Γ2)。
(7)目标化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成化合物(R)_2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯与三氟乙酸以I. O: (10. O 80. O)的摩尔比，于室温搅拌反应2(Γ30分钟； 反应液减压浓缩后用硅胶柱层析纯化，乙醇重结晶，得到目标产物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸。
其合成路线如下
权利要求
1.一种化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工艺，包括以下步骤(1)化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸的合成以水为介质，L-缬氨酸与浓硫酸、亚硝酸钠反应，得到化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸；(2)化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸的合成在氩气保护下，化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸与乙酰氯反应，得到化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸；(3)化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成以二氯甲烷为溶剂，DCC为缩合剂，DMAP为催化剂，使化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸与叔丁醇进行缩合反应，得到化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯；(4)化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成在MeOH和水的混合溶液中，化合物(S) -2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯与K2CO3反应，得到化合物(S) -2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯；(5)化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯的合成以THF 为溶剂，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基磷(PPh3)为活性试剂，在Ar保护下，化合物 (S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯与N-羟基邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应，得到化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯；(6)化合物(R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成在MeOH和水的混合溶液中，化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯与K2CO3反应，得到化合物 (R) -2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯；(7)目标化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成化合物(R)_2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯与三氟乙酸反应，得到目标产物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸。
2.如权利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于步骤 (O中，化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸的合成工艺为以水为介质，L-缬氨酸与浓硫酸、 亚硝酸钠以I. O: (I. I 2. O) : (2. 2 4. O)的摩尔比，于(T5°C搅拌反应I. 5h，逐步恢复到室温继续反应I. 5^2h ;乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸。
3.如权利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于 步骤(2)中化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸的合成工艺为在氩气保护下，化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸与乙酰氯以1.0: (2. O 3. O)的摩尔比，于室温飞5 °C反应 2^3h,蒸去过量的乙酰氯和生成的盐酸，乙醚萃取，洗涤，干燥，得到化合物(S) -2-乙酰氧基-3-甲基丁酸。
4.如权利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于步骤(3)中，化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成工艺为以二氯甲烷为溶剂，DCC 为缩合剂，DMAP为催化剂，使化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸与叔丁醇以I. O: (I. I 2.0)的摩尔比，于室温缩合反应12 24小时；过滤，洗涤，干燥，得到化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯。
5.如权利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于步骤(4)中，化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成工艺为在MeOH和水的混合溶液中，化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯与K2CO3在以I: (1.2 2.0)的摩尔比， 于室温搅拌反应12 24小时，反应溶液用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯。
6.如权利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于步骤(5)中化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯的合成工艺为 化合物(S) -2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯与N-羟基邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应的反应温度为(T5°C,反应时间为fl. 5h ;反应完毕后蒸去溶剂,用CH2Cl2萃取、洗漆,干燥,得到化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯；物质的摩尔比为化合物(S)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯:DEAD :PPh3:N-羟基邻苯二甲酰亚胺=1. O: (I. 02 I.5) : (I. 02 I. 5) : (I. 02 I. 5)。
7.如权利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于步骤(6)中，化合物(R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成工艺为在MeOH和水的混合溶液中，化合物(R)-2-(邻苯二甲酰亚胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯与K2CO3以1.0: (I. 2 2. O)的摩尔比，于室温搅拌反应12 24小时，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，得到化合物 (R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯。
8.如权利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于步骤(7)中，目标化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工艺为化合物(R)_2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯与三氟乙酸以I. O: (10. O 80. O)的摩尔比，于室温搅拌反应2(Γ30分钟； 反应液减压浓缩后用硅胶柱层析纯化，乙醇重结晶，得到目标产物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸。
9.如权利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于步骤(5)、(7)中，所述MeOH和水的混合溶液中，MeOH与水的体积比为I : (I 2)。
全文摘要
本发明公开了一种化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，属于化学合成技术领域。该方法是以天然氨基酸L-缬氨酸为起始原料，通过重氮化水解、乙酰基保护、叔丁酯化、脱乙酰基、Mitsunobu反应、脱邻苯二甲酰基、叔丁酯水解等步骤合成了非天然的D-2-氨氧基-3-甲基丁酸。本发明采用的原料易得，价格低廉，合成操作简便，反应条件温和，易于控制，反应选择性好，收率较高，适合工业化生产。
文档编号C07C291/04GK102911085SQ201210408680
公开日2013年2月6日 申请日期2012年10月24日 优先权日2012年10月24日
发明者彭维恩, 武林焕, 张鹏云 申请人:甘肃省化工研究院