专利名称：一种新型吡拉西坦药物共晶及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型吡拉西坦共晶及其制备方法。
背景技术：
1894年，德国E. Fischer基于“分子间选择性作用”的思想提出了“锁一钥匙”模型，即是现代超分子科学理论的雏形。1937年，德国K. L. Wolf等创造了“超分子” 一词，用以描述分子缔合而形成的高度有序的实体，从普遍意义上讲，任何分子的集合都存在相互作用，所以人们常常将物质聚集态这一结构层次称为“超分子”。直到1978年，法国的J.M. Lehn教授基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究才最终提出了“超分子化学”的完整概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是“超越分子范畴的化学”而这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。超分子化学具有以下显著特征a.形成超分子化合物的强结合力是不同分子间弱相互作用力叠加和协同的结果，是多种作用力的综合表现；b.不同分子自组装而成的超分子化合物显示出与原自组装分子完全不同的新功能。而通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。以晶体形式存在的药物活性成分(API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合物)。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的 物质结构微观信息的主要来源。药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。对于仿制药公司来说，如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。
发明内容
本发明的目的在于提供吡拉西坦药物共晶新型结构材料的制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行表征。本发明所选用原料药吡拉西坦作为药物活性成分(API)，选用的前驱体为对羟基苯甲酸，从而得到一种新型结构的药物共晶。其晶体结构简单概括如下新晶型是由吡拉西坦中氨基上的N原子作为氢键给予体，对羟基苯甲酸羧基上的O原子作为氢键接受体，两者通过形成氢键构成吡拉西坦共晶的基本结构单元。本发明所选的溶剂为甲醇，采用方法为溶剂室温挥发法，由于所选用的有机溶剂的沸点相对较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体析出来。发明中用到的药物活性成分(API)为吡拉西坦，化学名称为2- (2-氧代-吡咯烷-1-基)乙酰胺，分子式为C6HltlN2O2,其结构式如a所示。发明中用到的共晶前躯体(cocrystal former)为对轻基苯甲酸,分子式为C7H6O3，其结构式如b所示。
权利要求
1.一种吡拉西坦药物共晶，其特征在于一个吡拉西坦分子和一个对羟基苯甲酸分子通过氢键结合在一起构成吡拉西坦药物共晶的基本结构单元，其中吡拉西坦中氨基上的N原子作为氢键给予体，对羟基苯甲酸羧基上的O原子作为氢键接受体而形成氢键；该药物共晶空间群为单斜晶系，其晶胞参数如下轴长a=14. 800， b=5. 564，c=17. 236，轴角 α =90. 00，β =108. 46，y =90. 00 ；其 XRD 谱特征峰值出现在 6.54° 7. 04°，13.40° "14. 10° , 15. 06° "15. 76° , 17. 72° "18. 22° , 18. 92° "19. 52, 24.24° "25. 24° ,26.40° 27. 00，29. 10。 29. 70。，吡拉西坦共晶热重曲线(空气氛围测试条件)，在158° C 327° C开始失重90 94 %，然后在353° C 577° C完全分解。
2.权利要求1所述的一种吡拉西坦药物共晶的制备方法，其步骤如下(1)先称取O.13 O. 15mmol卩比拉西坦和O. 13 O. 15mmol对轻基苯甲酸，加入3 4mL的甲醇溶液，在密闭条件下置于搅拌器上搅拌lh，让吡拉西坦与对羟基苯甲酸充分的反应(此时溶液的颜色为无色);(2)用锡箔纸封住瓶口，用针扎几个小孔，静置挥发，约5 7天后，瓶里析出无色透明块状晶体。
全文摘要
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型吡拉西坦共晶及其制备方法。其中，一个吡拉西坦分子中氨基上的N原子作为氢键给予体和一个对羟基苯甲酸羧基上的O原子作为氢键接受体，两者通过形成氢键构成吡拉西坦共晶的基本结构单元。本发明的吡拉西坦药物共晶的制备方法是溶剂室温挥发法。本发明制备的药物共晶继承了传统原料药治疗脑损伤和脑血管病的特性，并在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。
文档编号C07D207/27GK103044306SQ20131002641
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月24日 优先权日2013年1月24日
发明者罗亚楠, 曹雪玲, 于晓洋, 连丽丽, 曲晓姝, 张伟, 李佳 申请人:吉林化工学院