在垂直物流系统中溶媒结晶生产无菌拉氧头孢的方法
【专利摘要】本发明涉及制药领域，涉及在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原料药的方法，具体为：将拉氧头孢粗品溶解于溶剂中，活性炭吸附纯化，过滤，将纯化的拉氧头孢和碱反应，至晶体析出；固液分离后，所得固体从分离装置中转运至干燥装置，所述分离装置位于上端，所述干燥装置位于下端，所述分离装置与所述干燥装置通过连接通道垂直连接；所述垂直物流系统从上到下依次连接有溶配罐、过滤装置、结晶罐、离心机、单锥干燥器、粉碎机、贮料仓、内包材干热灭菌柜和分装手套箱；本发明的优点在于：物料的转移过程中避免了因环境暴露导致的污染问题；其制备的原料药无菌级别高；另外，以重力为主要驱动力的物流系统，运输效率高，成本低。
【专利说明】在垂直物流系统中溶媒结晶生产无菌拉氧头孢的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，特别涉及用溶媒结晶法生产原料药，还涉及无菌物流方法。
【背景技术】
[0002] 拉氧头孢，该品是半合成的氧头孢烯类抗生素，抗菌性能与第三代头孢菌素相近。 抗菌谱与头孢噻肟近似，对多种革兰阴性菌有良好的抗菌作用。大肠杆菌、流感杆菌、克雷 白杆菌、各型变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌等常对该品高度敏感。对厌氧菌有 良好的抗菌作用。此外，由于该品的耐β_内酰胺酶的性能强，微生物对该品很少发生耐药 性。临床上常用的为钠盐，为白色或类白色的结晶性粉末，通常用溶媒结晶法制备，无菌拉 氧头孢原料药通常要经过溶配、无菌过滤、结晶、固液分离、干燥、粉碎、分装等过程。传统的 方法采用平面作业，由于经固液分离后的过程所得物料为粉体，在转运过程中必然会暴露 在空气中，虽然在暴露过程中采用百级层流保护，但由于在百级层留下仍须人工操作，实际 上暴露的物料不可能在动态Α级的洁净环境下转运，其无菌保障水平较低。因此在无菌原 料药生产过程中如何让粉体在转运过程中无暴露从而提高整个生产过程中的无菌保障水 平一直是困扰专业工程技术人员的一个必需解决的难题。
【发明内容】
[0003] 有鉴于此，本发明提供一种以无菌保障为前提的溶媒结晶法制备注射用拉氧头孢 原料药，该方法能节约物流能源，用该方法制得的产品无菌级别高。
[0004] 为实现上述目的，本发明的技术方案为： 在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原料药的方法，具体包 括以下步骤： A拉氧头抱纳的制备 将拉氧头孢粗品溶解于装有溶剂的结晶罐中，活性炭吸附纯化，过滤，将纯化的拉氧头 孢和碱反应,至晶体析出； B晶体干燥 固液分离后，所得固体从分离装置中转运至干燥装置，所述分离装置位于上端，所述干 燥装置位于下端，所述分离装置与所述干燥装置通过连接通道垂直连接；所述垂直物流系 统从上到下依次连接有溶配罐1、碳滤器2、0. 45 μ过滤器3、0. 22 μ无菌过滤器4、5、结晶 罐6、离心机7、单锥干燥器8、粉碎机9、贮料仓10、内包材干热灭菌柜11和分装手套箱12。
[0005] 优选的，所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原 料药的方法，在所述单锥干燥器8的下端，通过连接通道垂直连接有粉碎机9。
[0006] 优选的，所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原 料药的方法，所述粉碎机9的下端，通过连接通道垂直连接有贮料仓10。
[0007] 优选的，所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原 料药的方法，所述贮料仓10的下端，通过连接通道垂直连接有内包材干热灭菌柜11。
[0008] 优选的，所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原 料药的方法，所述内包材干热灭菌柜11的下端，通过连接通道垂直连接有分装手套箱12。
[0009] 优选的，所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原 料药的方法，溶配罐1、碳滤器2、0. 45 μ过滤器3、0. 22 μ无菌过滤器4、5、结晶罐6、离心机 7、单锥干燥器8、粉碎机9、贮料仓10、内包材干热灭菌柜11和分装手套箱12呈密闭腔道。 [0010] 优选的，所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原 料药的方法，所述密闭腔道为无菌级。
[0011] 所有技术相比，本发明垂直物流全无菌对接制备无菌原料药工艺方法有如下优 占· 1) 物料固液分离后，固体物料进入干燥器干燥是通过垂直物流进行的，此过程粉体无 在环境暴露过程，因此规避了无菌原料药在此过程染菌的可能； 2) 由于干燥器与粉碎机亦是垂直对接，因此粉体在转移至粉碎机中粉碎亦是不在环境 中暴露，同样可规避原料药染菌； 3) 粉碎后的物料通过垂直物流进入贮料仓待分装，分装称重系统被安装于手套箱内， 手套箱的洁净环境为动态Α级，对其分装的洁净度提供了较高的无菌保障水平； 4) 由于灭菌后的内包材与物料一样亦不能在环境暴露，以免染菌，本发明将采用特制 的干燥灭菌柜与手套箱进行无菌对接，进一步提高了内包材灭菌后转移的无菌保障水平。
【专利附图】
【附图说明】
[0012] 下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。
[0013] 图1为垂直物流系统结构示意图。
【具体实施方式】
[0014] 下面结合附图和【具体实施方式】对本发明作进一步详细描述。
[0015] 在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原料药的方法，具 体包括以下步骤： A拉氧头抱纳的制备 将拉氧头孢粗品溶解于装有溶剂的结晶罐中，活性炭吸附纯化，过滤，将纯化的拉氧头 孢和碱反应,至晶体析出； B晶体干燥 固液分离后，所得固体从分离装置中转运至干燥装置，所述分离装置位于上端，所述干 燥装置位于下端，所述分离装置与所述干燥装置通过连接通道垂直连接；所述垂直物流系 统从上到下依次连接有溶配罐1、碳滤器2、0. 45 μ过滤器3、0. 22 μ无菌过滤器4、5、结晶 罐6、离心机7、单锥干燥器8、粉碎机9、贮料仓10、内包材干热灭菌柜11和分装手套箱12。
[0016] 所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原料药的 方法，在所述干燥装置的下端，通过连接通道垂直连接有粉碎装置。所述粉碎装置的下端， 通过连接通道垂直连接有储料装置。所述储料装置的下端，通过连接通道垂直连接有分装 装置。所述固液分离装置、干燥装置、粉碎装置、储料装置和分装装置呈密闭腔道。所述密 闭腔道为无菌级。
[0017] 图1为垂直物流系统，原料在溶配罐1中溶解，活性炭脱色后，经碳滤器2去除活 性炭，再通过0.45 μ过滤器3,二级0.22 μ无菌过滤器4, 5进入结晶罐6,物料在结晶罐结 晶，再通过无菌级离心机(或三合一)7实现液固分离，固体从7中通过无菌对接进入单锥干 燥器8干燥，干燥完后对通过无菌对接进入粉碎机9粉碎，粉碎好的物料同样通过无菌对接 进入贮料仓10待分装。贮料仓与分装手套箱12亦是无菌对接的。分装用的内包材通过干 热灭菌柜11灭菌后经过与手套箱无菌对接的通道进入手套箱，最后完成分装、称重、扎盖。 分装过程中，贮存在贮料仓10中的产品直接与分装的手套箱中的分装称重系统相连，手套 箱与环境是隔离的，因此手套箱内部环境可达动态Α级，完全可保证物料在分装称重至扎 盖过程中无菌要求。其中，内包材(一般为铝桶或不锈钢桶)是经过干热灭菌后使用，为了防 止通过干燥灭菌后的内包材进入手套箱时在环境中暴露而染菌，本发明采用了一种特制的 干热灭菌箱(参见CN102228704A)与手套箱无菌对接的方法解决。
[0018] 最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较 佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技 术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本 发明的权利要求范围当中。
【权利要求】
1. 在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原料药的方法，其特 征在于，具体包括以下步骤： A拉氧头抱纳的制备 将拉氧头孢粗品溶解于装有溶剂的结晶罐中，活性炭吸附纯化，过滤，将纯化的拉氧头 孢和碱反应,至晶体析出； B晶体干燥 固液分离后，所得固体从分离装置中转运至干燥装置，所述分离装置位于上端，所述干 燥装置位于下端，所述分离装置与所述干燥装置通过连接通道垂直连接；所述垂直物流系 统从上到下依次连接有溶配罐（1)、碳滤器（2)、0.45μ过滤器（3)、0.22μ无菌过滤器（4、 5)、结晶罐（6)、离心机（7)、单锥干燥器（8)、粉碎机（9)、贮料仓（10)、内包材干热灭菌柜 (11)和分装手套箱（12)。
2. 根据权利要求1所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧 头孢原料药的方法，其特征在于：在所述单锥干燥器（8)的下端，通过连接通道垂直连接有 粉碎机（9)。
3. 根据权利要求2所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧 头孢原料药的方法，其特征在于：所述粉碎机（9)的下端，通过连接通道垂直连接有贮料仓 (10)。
4. 根据权利要求3所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧 头孢原料药的方法，其特征在于：所述贮料仓（10)的下端，通过连接通道垂直连接有内包 材干热灭菌柜（11)。
5. 根据权利要求4所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧 头孢原料药的方法，其特征在于：所述内包材干热灭菌柜（11)的下端，通过连接通道垂直 连接有分装手套箱（12)。
6. 根据权利要求5所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧 头孢原料药的方法，其特征在于：溶配罐（1)、碳滤器（2)、0.45μ过滤器（3)、0.22μ无菌 过滤器（4)、结晶罐（6)、离心机（7)、单锥干燥器（8)、粉碎机（9)、贮料仓（10)、内包材干热 灭菌柜（11)和分装手套箱（12)呈密闭腔道。
7. 根据权利要求6所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧 头孢原料药的方法，其特征在于：所述密闭腔道为无菌级。
【文档编号】C07D505/20GK104119362SQ201310148554
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年4月26日 优先权日:2013年4月26日
【发明者】邱宇, 周和平, 唐伟业 申请人:重庆莱美药业股份有限公司