在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法
【专利摘要】本发明涉及制药领域，特别涉及用溶媒结晶法生产原料药，还涉及无菌物流方法，在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，所述注射用头孢噻吩钠原料药用溶媒结晶法制备，从溶配开始到无菌原料药分装称量过程中，粉体转移是靠重力在全密闭容器中完成；本发明的优点在于：物料的转移过程中避免了因环境暴露导致的污染问题；其制备的原料药无菌级别高；另外，以重力为主要驱动力的物流系统，运输效率高，成本低。
【专利说明】在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，特别涉及用溶媒结晶法生产原料药，还涉及无菌物流方法。
【背景技术】
[0002] 头孢噻吩是一种常用于耐青霉素金葡菌和敏感革兰阴性杆菌所致的呼吸道感染、 软组织感染、尿路感染、败血症的第一代头孢菌素。注射用头孢噻吩钠是其临床常用剂型， 通常采用溶媒结晶法制备而得。溶媒结晶法生产无菌原料药通常要经过溶配、无菌过滤、结 晶、固液分离、干燥、粉碎、分装等过程。传统的方法采用平面作业，由于经固液分离后的过 程所得物料为粉体，在转运过程中必然会暴露在空气中，虽然在暴露过程中采用百级层流 保护，但由于在百级层留下仍须人工操作，实际上暴露的物料不可能在动态A级的洁净环 境下转运，其无菌保障水平较低。因此在无菌原料药生产过程中如何让粉体在转运过程中 无暴露从而提高整个生产过程中的无菌保障水平一直是困扰专业工程技术人员的一个必 需解决的难题。
【发明内容】
[0003] 有鉴于此，本发明提供一种以无菌保障为前提的溶媒结晶法制备原料药，该方法 能节约物流能源。
[0004] 为实现上述目的，本发明的技术方案为： 在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，所述注射用头孢噻吩钠原料 药用溶媒结晶法制备，从溶配开始到无菌原料药分装称量过程中，粉体转移是靠重力在全 S闭各器中完成。
[0005] 优选的，所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，所述全 密闭容器为无菌级，所述固体是利用重力作用沿垂直线径进行转移的。
[0006] 优选的，所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，所述全 密闭容器为垂直物流系统，所述垂直物流系统从上到下依次垂直连接有溶配罐1、碳滤器 2、0.45μ过滤器3、0. 22μ无菌过滤器4、5、结晶罐6、离心机7、单锥干燥器8、粉碎机9、贮 料仓10、内包材干热灭菌柜11和分装手套箱12。
[0007] 优选的，所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，干燥完 成后粉体从干燥器转运至粉碎机是垂直物流全无菌对接完成的。
[0008] 优选的，所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，从粉碎 机转运至贮料仓是垂直物流全无菌对接完成的。
[0009] 优选的，所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，从贮料 仓转运至分装手套箱为垂直物流全无菌对接完成。
[0010] 优选的，所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，内包材 从干热灭菌柜进入手套箱是通过无菌对接完成的。
[0011] 针对所有技术存在的问题，本发明提供了一种在垂直物流系统中生产注射用头孢 噻吩钠原料药的方法，其特点是粉体转运采用垂直物流，在分装前生产全过程都在密闭容 器中进行，包括无菌内包材灭菌及灭菌运转亦为全无菌对接，最后包装是在隔离器中进行， 与传统工艺方法相比，大幅度提高了无菌保障水平。固液分离后粉体从固液分离设备进入 干燥器是垂直物流全无菌对接完成的，所述垂直物流系统从上到下依次连接有溶配罐1、碳 滤器2、0. 45 μ过滤器3、0. 22 μ无菌过滤器4、5、结晶罐6、离心机7、单锥干燥器8、粉碎机 9、贮料仓10、内包材干热灭菌柜11和分装手套箱12。
[0012] 溶配：物料溶配在C级洁净环境下进行，物料溶解后用活性炭脱色。
[0013] 无菌过滤：经活性炭脱色的料液经活性炭过滤器，0. 45 μ过滤器，两级0. 22 μ无 菌过滤器压滤到结晶罐。
[0014] 结晶：经过一段时间养晶后准备固液分离。
[0015] 固液分离：固液分离设备可采用无菌级卧式刮刀离心机或三合一，分离后所得固 体直接卸料至设备下方的单锥干燥器中。
[0016] 干燥粉碎：固体在单锥干燥器中真空干燥达到要求后，卸料到与单锥卸料口相连 的粉碎机粉碎。粉碎的物料直接进入粉碎机出口下的贮料仓内待分装。
[0017] 分装：贮存在料仓中的产品直接与分装的手套箱中的分装称重系统相连，手套箱 与环境是隔离的，因此手套箱内部环境可达动态Α级，完全可保证物料在分装称重至扎盖 过程中无菌要求。其中，内包材(一般为铝桶或不锈钢桶)是经过干热灭菌后使用，为了防止 通过干燥灭菌后的内包材进入手套箱时在环境中暴露而染菌，本发明采用了一种特制的干 热灭菌箱(参见CN102228704A)与手套箱无菌对接的方法解决。
[0018] 所有技术相比，本发明垂直物流全无菌对接制备无菌原料药工艺方法有如下优 占· 1) 物料固液分离后，固体物料进入干燥器干燥是通过垂直物流进行的，此过程粉体无 在环境暴露过程，因此规避了无菌原料药在此过程染菌的可能； 2) 由于干燥器与粉碎机亦是垂直对接，因此粉体在转移至粉碎机中粉碎亦是不在环境 中暴露，同样可规避原料药染菌； 3) 粉碎后的物料通过垂直物流进入贮料仓待分装，分装称重系统被安装于手套箱内， 手套箱的洁净环境为动态A级，对其分装的洁净度提供了较高的无菌保障水平； 4) 由于灭菌后的内包材与物料一样亦不能在环境暴露，以免染菌，本发明将采用特制 的干燥灭菌柜与手套箱进行无菌对接，进一步提高了内包材灭菌后转移的无菌保障水平。
【专利附图】
【附图说明】
[0019] 下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。
[0020] 图1为垂直物流全无菌对接溶媒结晶法制备无菌原料药工艺流程示意图： 附图中：1 一溶配罐；2-碳滤器；3- 0.45 μ过滤器；4, 5- 0.22 μ无菌过滤器；6-结 晶_ ;7-无菌级尚心机(或二合一）；8-单维干燥器；9一粉碎机；10-It料仓；11-内包材 干热灭菌柜；12-分装手套箱。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合附图和【具体实施方式】对本发明作进一步详细描述。图1为垂直物流全无 菌对接溶媒结晶法制备无菌原料药工艺流程示意图，如图1所示。
[0022] 在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，在溶媒结晶法的养晶步 骤完成后，进行料液的固液分离，分离后的固体是在无菌环境中利用重力作用进行转移的。 所述固液分离的装置具体为无菌级卧式刮刀离心机。所述固体是利用重力作用沿垂直线径 进行转移的。具体实现方式如下：原料在溶配罐1中溶解，活性炭脱色后，经碳滤器2去除 活性炭，再通过0.45 μ过滤器3,二级0.22 μ无菌过滤器4, 5进入结晶罐6,物料在结晶罐 6结晶，再通过无菌级离心机7实现液固分离，固体从无菌级离心机7中通过无菌对接进入 单锥干燥器8干燥。为保证所述固体利用重力作用沿垂直线径进行转移的，无菌级离心机 7和单锥干燥器8为垂直对接的。
[0023] 作为优选的实施方案，在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法， 所得固体利用重力作用被转移至干燥装置，充分干燥后，得干燥原料，所述干燥原料利用重 力作用被转移至粉碎装置中，所述连接通道与水平线垂直，所述干燥原料被转移至粉碎装 置中，充分粉碎后，进入储料装置，每个环节的物料转移均是利用重力作用。具体实现方式 如下：干燥完后对通过无菌对接进入粉碎机9粉碎，粉碎好的物料同样通过无菌对接进入 贮料仓10待分装。贮料仓与分装手套箱12亦是无菌对接的。分装用的内包材通过干热灭 菌柜11灭菌后经过与手套箱无菌对接的通道进入手套箱，最后完成分装、称重、扎盖。
[0024] 最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较 佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技 术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本 发明的权利要求范围当中。
【权利要求】
1. 在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，所述注射用头孢噻吩钠原 料药用溶媒结晶法制备，其特征在于：从溶配开始到无菌原料药分装称量过程中，粉体转移 是靠重力在全密闭容器中完成。
2. 根据权利要求1所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，其 特征在于：所述全密闭容器为无菌级，所述固体是利用重力作用沿垂直线径进行转移的。
3. 根据权利要求1所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，其 特征在于：所述全密闭容器为垂直物流系统，所述垂直物流系统从上到下依次垂直连接有 溶配罐（1)、碳滤器（2)、0. 45μ过滤器（3)、0. 22μ无菌过滤器（4、5)、结晶罐（6)、离心机 (7 )、单锥干燥器（8 )、粉碎机（9 )、贮料仓（10 )、内包材干热灭菌柜（11)和分装手套箱（12 )。
4. 根据权利要求1所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，其 特征在于：干燥完成后粉体从干燥器转运至粉碎机是垂直物流全无菌对接完成的。
5. 根据权利要求1所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，其 特征在于：从粉碎机转运至贮料仓是垂直物流全无菌对接完成的。
6. 根据权利要求1所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，其 特征在于：从贮料仓转运至分装手套箱为垂直物流全无菌对接完成。
7. 根据权利要求1所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，其 特征在于：内包材从干热灭菌柜进入手套箱是通过无菌对接完成的。
【文档编号】C07D501/12GK104119357SQ201310148556
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年4月26日 优先权日:2013年4月26日
【发明者】邱宇, 周和平, 唐伟业, 何炯荣, 张开飞 申请人:重庆莱美药业股份有限公司