配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂及其制备和使用方法与流程

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂及其制备和使用方法。

背景技术：

近年来，由于大气污染和吸烟造成的影响，慢性阻塞性肺疾（copd）、肺癌及哮喘患者越来越多，干粉吸入剂（dpi）是治疗这些疾病的最佳方法。但由于干粉吸入剂技术门槛高，仿制难度较大，国内干粉吸入剂市场被国外品牌极大的占据，国内急需进一步的技术完善和革新。

现有技术中记载了干粉吸入剂、其制备方法和用途（申请号cn200810151281.5），通过发泡技术制备了含低密度的可吸入药物粉末，从原料药的制备上提高了抗肿瘤药物的肺部传递效果，但干粉吸入剂最重要的技术参数还包含载体的设计和配比，该方法实用性不足。

现有技术中记载了氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂及制备方法（申请号cn200510033328.4），该方法通过吸附技术制备了含药物成分的辅料载体，稳定性和实用性较高，但受载体技术的限制，该方法仅用于鼻粘膜给药，无法用于肺部给药（狭义上的干粉吸入剂领域）。

为了有效利用载体递送药物，现有技术记载了一种干粉吸入剂药物组合物及其制备方法（申请号cn201610147903.1），在制备干粉吸入剂药物后，将药物与符合尺寸的一水乳糖载体混合，利用乳糖微粒来运载干粉吸入剂药物，提高干粉吸入剂有效运达肺部的比率，但由于一水乳糖颗粒表面积有限，无论如何研磨、造粒，都存在低的药物运载量。

因此，通过高效实用的制备工艺，寻求新型的、药物运载量大的、呼吸道迁移能力好的、稳定性强的糖类载体微粒，且采用简单便捷的使用方法，来提高干粉吸入剂在肺部给药上的递释效率，是当前需要解决的问题。

技术实现要素：

针对现有技术中的缺陷，本发明目的在于提供一种配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂及其制备和使用方法，通过生产花粉形糖类载体，配合药物、微粉实现吸入剂的三元给药系统，实现高的药物运载量、呼吸道迁移能力和稳定性，以取得更佳的吸入药疗效。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：

第一方面，本发明提供了一种配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂，其特征在于：所述干粉吸入剂含三元混合组分，包括0.01-2份的有效药物成分（气体动力学直径中值优选为0.5-5µm）、0-20份的糖类粗粉载体（气体动力学直径中值优选为10-100µm）和0-20份的糖类细粉载体（气体动力学直径中值优选为1-10µm），其中糖类粗粉载体和/或糖类细粉载体采用制备的花粉形糖类载体微粒（颗粒表面粗糙、内部多孔，bet孔表面积为10-60m²/g），且糖类粗粉载体的密度优选为糖类细粉载体密度的1-3倍，糖类粗粉载体的粒径优选为糖类细粉载体粒径的5-10倍；所述干粉吸入剂的细粉分布比例（fpf）为10-50%。

应当说明的是，三元混合组分制备干粉吸入剂是提高干粉吸入剂递释效率的方法，即将有效药物成分、粗粉载体和细粉载体混合，通过细粉载体占据粗粉载体上的高能位点（吸附力强的位置），降低有效药物成分和粗粉载体的结合强度，使有效药物成分更容易在呼吸道中被释放。

同时，有效药物成分的气体动力学直径中值优选为0.5-5µm，低于该值则容易扩散沉积，高于该值则容易在肺部撞击或沉降沉积，均影响药效；糖类粗粉载体的气体动力学直径中值优选为10-100µm，低于该值则达不到粗载体的运载效果，高于该值则颗粒太大，容易在喉部撞击或沉降沉积；作为调控粗粉载体能量点位时，糖类细粉载体的气体动力学直径中值优选为1-10µm，更优选的气体动力学直径中值为5-10µm，糖类粗粉载体的密度优选为糖类细粉载体密度的1-3倍，糖类粗粉载体的粒径优选为糖类细粉载体粒径的5-10倍，其他范围对三元混合的效果均匀影响，具体表现在达不到占据粗粉载体上的高能位点的作用；此外，糖类细粉载体还可作为在溶液中吸附药物分子的载体，即原料药的一部分，根据肺部呼吸道尺寸，其气体动力学直径中值优选为1-5µm，同理，高或低于该值均会通过撞击、沉积或扩散造成颗粒沉积，影响疗效。

糖类粗粉载体和/或糖类细粉载体采用制备的花粉形糖类载体微粒，所述花粉形糖类载体微粒通过溶液重结晶过程制备，尺寸可控制在1-100µm，在此范围对应的bet孔表面积为10-60m²/g，表面粗糙，外观类似花粉形（或描述为花形、花球形、糙面球形、毛球形、齿面颗粒等），切开颗粒观察到内部具有多孔结构。

此外，由于仅5µm以下的细粉才能抵达肺泡，干粉吸入剂的细粉分布比例（fpf）说明了药物药效，高达50%的fpf能保证好的疗效和运载能力，低于10%则疗效不佳。

也就是说，本发明提供的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂，通过设计和优化三元混合组分系统，提高了药物的呼吸道传输效果，药效更佳。

第二方面，本发明提供了所述配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的制备步骤：通过溶液重结晶过程制备得到花粉形糖类载体微粒；用糖类细粉载体物理混合或溶液吸附有效药物成分；用糖类粗粉载体与额外糖类细粉载体均匀混合；将上述有效药物成分、糖类粗、细粉载体三元混合。

在本发明的进一步实施方式中，溶液重结晶过程采用的溶剂为乙醇（酒精），结晶析出的粉末微粒（1-100µm）在过滤后通过吹气风干，然后用气流分离器分选出不同形貌和粒径规格的粉末微粒，得到花粉形糖类载体微粒。应当说明的是，溶液重结晶即将非定形态（通过超饱和瞬间析出或喷雾干燥制备）的糖类物质在有机溶剂中进行重结晶，可选用多种不溶解糖类物质的有机溶剂，考虑到低毒性和价格，优选乙醇（酒精），稳定后（15分钟以上）分离获得粉末微粒，根据《水热结晶学》（施尔畏等著，科学出版社2004年出版）记载，粉末微粒的大小受结晶过程的浓度、温度、搅拌速度等因素控制，具体条件参数在实施例中说明，且考虑到吸入剂载体设计，如前所述，糖类粗粉载体的尺寸为10-100µm、糖类细粉载体的尺寸为1-10µm。为防止热法干燥在高温下造成形貌变化，干燥粉末微粒优选吹气风干，同时，不同形貌和粒径规格的颗粒其随气体运动的惯性不同，气流分离器用来分离得到所需的花粉形糖类载体微粒。

在本发明的进一步实施方式中，首先，使用糖类细粉载体0-20份，有效药物成分0.01-2份，混合或吸附时间为5-60分钟；随后，使用糖类粗粉载体0-20份，糖类细粉载体0-20份，混合或吸附时间为5-60分钟；将上述有效药物成分、糖类粗、细粉载体三元混合的时间为5-60分钟。应当说明的是，糖类细粉载体可仅作为三元混合系统的调节物质，也可作为药物分子的吸附剂，每步的混合时间均在5-60分钟，更短时间混合会造成混合不充分、聚集效果不好，混合时间过长则会造成药物和载体的解聚，也没有必要。

在本发明的进一步实施方式中，所述的有效药物成分为包括m-受体拮抗剂（优选为噻托溴铵、溴化异丙托品）、β2-受体激动剂（优选为沙美特罗、沙丁胺醇）、皮质激素剂（优选为布地奈德、氟替卡松）、多肽及蛋白药物（优选胰高血糖素、胰岛素、降钙素、多粘菌素、白介素、蛋白酶抑制剂、细胞刺激因子、脱氧核糖核酸酶、白蛋白）、氨基酸、福米特罗、羟丙茶碱、氟尼缩松、抗肿瘤药物、二羟丙茶碱、倍氯米松、特布他林、氨茶碱、茶碱、酚丙喘宁、丙卡特罗、曲安缩松及其衍生物在内的一种或多种混合药物。应当说明的是，以上药物均为干粉吸入剂中作为有效药物成分的物质，本发明所述的有效药物成分包括但不限于以上举例，以上药物成分通过物理方式与载体混合，不涉及特殊要求的工艺，其中，m-受体拮抗剂（优选为噻托溴铵、溴化异丙托品）、β2-受体激动剂（优选为沙美特罗、沙丁胺醇）、皮质激素剂（优选为布地奈德、氟替卡松）、氨基酸、福米特罗、羟丙茶碱、氟尼缩松、抗肿瘤药物、二羟丙茶碱、倍氯米松、特布他林、氨茶碱、茶碱、酚丙喘宁、丙卡特罗、曲安缩松及其衍生物可通过在有机溶液中物理吸附法被细粉载体吸附，或物理研磨后直接混合，而多肽及蛋白药物（优选胰高血糖素、胰岛素、降钙素、多粘菌素、白介素、蛋白酶抑制剂、细胞刺激因子、脱氧核糖核酸酶、白蛋白）由于不能用有机溶剂溶剂，只能采用物理研磨后直接混合的方式。

在本发明的进一步实施方式中，所述糖类细粉载体、所述糖类粗粉载体和所述花粉形糖类载体的材料为包括但不限于乳糖、棉子糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、赤藓糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖苷、环糊精在内的一种或多种可食用材料。应当说明的是，以上糖类物质为干粉吸入剂中作为载体或药物吸附载体的物质，通过本发明所述的溶液重结晶过程制备得到对应的花粉形糖类载体微粒，而乳糖是目前fda唯一授权安全载体，优选采用乳糖作为载体，其他材料由于也是糖类物质，也是可以作为药用载体的，但还没有相关批文出台。

采用本发明提供的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的制备方法，通过溶液重结晶过程制备得到花粉形糖类载体微粒，利用三元混合系统稳定药物传输能力，制备得到的干粉吸入剂其气体流动性、稳定性、药效、实用性更佳。

第三方面，本发明提供的一种配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的使用方法，其特征在于：将制备的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂装入吸入器或吸入器用胶囊中，在进一步实施方式中，使用吸入器吸入给药时，每吸或每胶囊的单位给药计量优选为10-50mg，可多次给药。应当说明的是，根据干粉吸入器的设计，有瓶装型吸入器和胶囊型吸入器等品种，瓶装型吸入器的给药量受按压喷雾量控制，胶囊型吸入器的给药量受单位胶囊中装载的粉末量控制，优选的单位给药计量为10-50mg，单次给药量低于10mg则给药太少，疗效太低，需要多次给药；单次给药量高于50mg则每吸粉末量太多，容易造成浪费和呼吸不适。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

图1为本发明实施例中的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的制备方法的流程图。

图2为本发明实施例二中制备的干粉吸入剂的三元混合组分（有效药物成分、糖类细、粗粉载体）的激光粒径扫描图。

图3为本发明实施例三中制备的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的sem扫描电镜图。

图4为本发明实施例四中制备的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的sem扫描电镜图。

图5为本发明实施例五中制备的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的sem扫描电镜图。

图6为本发明实施例六中制备的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的sem扫描电镜图。

图7为本发明实施例七中制备的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的sem扫描电镜图。

图8为本发明实施例八中制备的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的sem扫描电镜图。

图9为本发明实施例九中制备的花粉形糖类载体在切开后的sem扫描电镜图。

图10为本发明实施例十中制备的花粉形糖类载体在吸附药物分子后的微、介孔结构变化图。

图11为本发明实施例十一中配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂，对比配合常规一水乳糖载体的干粉吸入剂，在呼吸道模拟模型中的颗粒传输测试图。

图12为本发明实施例十二中配合常规一水乳糖载体的干粉吸入剂和配合粗、细粉花粉形糖类载体的干粉吸入剂在肺部模拟模型中的药物沉积测试比对图，及配合常规一水乳糖载体或花粉形载体的干粉吸入剂的sem扫描电镜图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一

本实施例提供了一种配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂，含三元混合组分，包括0.01-2份的有效药物成分（气体动力学直径中值优选为0.5-5µm）、0-20份的糖类粗粉载体（气体动力学直径中值优选为10-100µm）和0-20份的糖类细粉载体（气体动力学直径中值优选为1-10µm），其中糖类粗粉载体和/或糖类细粉载体采用制备的花粉形糖类载体微粒（颗粒表面粗糙、内部多孔，bet孔表面积为10-60m²/g），且糖类粗粉载体的密度优选为糖类细粉载体密度的1-3倍，糖类粗粉载体的粒径优选为糖类细粉载体粒径的5-10倍；所述干粉吸入剂的细粉分布比例（fpf）为10-50%。

针对本发明的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂，本发明设计了该干粉吸入剂的制备方法。

图1为本发明实施例中的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的制备方法的流程图，如图1所示，本发明提供的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的制备方法为：

s1：通过溶液重结晶过程制备得到花粉形糖类载体微粒；

s2：用糖类细粉载体物理混合或溶液吸附有效药物成分；

s3：用糖类粗粉载体与额外糖类细粉载体均匀混合；

s4：将上述有效药物成分、糖类粗、细粉载体三元混合。

下面结合具体实施例对本发明提供的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂载体的制备方法作进一步说明。

实施例二

本实施例提供了一种配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：

s1：将50克喷雾干燥制备的不定形乳糖微粒与500ml乙醇混合，搅拌30分钟后过滤去除上清液，风干的沉淀颗粒通过气流分离器分选出中值粒径为7微米的花形糖类细粉载体和中值粒径为20微米的花形糖类粗粉载体；

s2：将市售的布地奈德微粉进行精研磨，得到中值直径为1.5微米的有效药物成分，按比例将2份所述糖类细粉载体与0.05份所述有效药物成分物理混合5分钟；

s3：额外的，按比例将5份所述糖类细粉载体与13份所述糖类细粉载体物理混合5分钟；

s4：将上述有效药物成分、糖类粗、细粉载体物理混合，混合时间为5分钟。

为验证制备方法的精确性，产品用激光粒度测量仪进行了测验，图2为本发明实施例二中制备的干粉吸入剂的三元混合组分（有效药物成分、糖类细、粗粉载体）的激光粒径扫描图，如图2所示，上述有效药物成分、糖类粗、细粉载体得颗粒尺寸基本呈正态分布，有效药物成分的中值直径为1.5微米，花形糖类细粉载体的中值直径为7微米，花形糖类粗粉载体的中值直径为20微米，满足本发明提出的三元混合组分干粉吸入剂的要求。应当说明的是，三元混合组分的尺寸对药效影响较大，有效药物成分、粗粉载体和细粉载体混合后，细粉载体通过占据粗粉载体上的高能位点（吸附力强的位置），降低有效药物成分和粗粉载体的结合强度，使有效药物成分更容易在呼吸道中被释放。

实施例三

本实施例提供了一种配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：

s1：将10克超饱和溶液析出制备的不定形乳糖微粒与100ml乙醇混合，搅拌15分钟后过滤去除上清液，风干的沉淀颗粒通过气流分离器分选出中值粒径为8微米的花形糖类细粉载体和中值粒径为30微米的花形糖类粗粉载体；

s2：将市售的噻托溴铵微粉进行精研磨，得到中值直径为2微米的有效药物成分；

s3：按比例将5份所述糖类细粉载体与15份所述糖类细粉载体物理混合60分钟；

s4：将上述有效药物成分、糖类粗、细粉载体物理混合，混合时间为60分钟。

实施例四

本实施例提供了一种配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：

s1：将100克超饱和溶液析出制备的不定形乳糖微粒与1l酒精混合，搅拌30分钟后过滤去除上清液，风干的沉淀颗粒通过气流分离器分选出中值粒径为2微米的花形糖类细粉载体和中值粒径为5微米的花形糖类粗粉载体；

s2：将噻托溴铵溶于乙醇，将0.1m的噻托溴铵乙醇溶液与所述花形糖类细粉载体混合吸附30分钟，过滤去除上清液，风干沉淀颗粒；

s3/s4：按比例将19份所述糖类细粉载体与1份所述糖类细粉载体物理混合5分钟。

实施例五

本实施例提供了一种配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：

s1：将10克喷雾干燥制备的不定形赤藓糖醇微粒与100ml甲醇混合，搅拌30分钟后过滤去除上清液，风干的沉淀颗粒通过气流分离器分选出中值粒径为5微米的花形糖类细粉载体和中值粒径为100微米的花形糖类粗粉载体；

s2：将市售的羟丙茶碱进行精研磨，得到中值直径为0.5微米的有效药物成分，按比例将0.01份所述有效药物成分与20份所述糖类细粉载体物理混合15分钟；

s3/s4：此干粉吸入剂不采用糖类粗粉载体。

实施例六

本实施例提供了一种配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：

s1：将50克喷雾干燥制备的不定形棉子糖微粒与500ml丙酮混合，搅拌5分钟后过滤去除上清液，风干的沉淀颗粒通过气流分离器分选出中值粒径为1微米的花形糖类细粉载体和中值粒径为20微米的花形糖类粗粉载体；

s2：将市售的胰高血糖素微粉进行精研磨，得到中值直径为1微米的有效药物成分，按比例将1份所述糖类细粉载体与2份所述有效药物成分物理混合10分钟；

s3：额外的，按比例将2份所述糖类细粉载体与15份所述糖类细粉载体物理混合20分钟；

s4：将上述有效药物成分、糖类粗、细粉载体物理混合，混合时间为15分钟。

实施例七

本实施例提供了一种配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：

s1：将30克喷雾干燥制备的不定形葡萄糖微粒与500ml乙酸乙酯混合，搅拌10分钟后过滤去除上清液，风干的沉淀颗粒通过气流分离器分选出中值粒径为10微米的花形糖类细粉载体和中值粒径为15微米的花形糖类粗粉载体；

s2：将市售的沙美特罗微粉进行精研磨，得到中值直径为0.5微米的有效药物成分，按比例将5份所述糖类细粉载体与1份所述有效药物成分物理混合5分钟；

s3：额外的，按比例将4份所述糖类细粉载体与10份所述糖类细粉载体物理混合30分钟；

s4：将上述有效药物成分、糖类粗、细粉载体物理混合，混合时间为60分钟。

实施例八

本实施例提供了一种配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：

s1：将30克喷雾干燥制备的不定形甘露醇微粒与300ml乙醇混合，搅拌15分钟后过滤去除上清液，风干的沉淀颗粒通过气流分离器分选出中值粒径为2微米的花形糖类细粉载体和中值粒径为10微米的花形糖类粗粉载体；

s2：将市售的氟尼缩松微粉进行精研磨，得到中值直径为1微米的有效药物成分，按比例将2份所述糖类细粉载体与0.5份所述有效药物成分物理混合10分钟；

s3：额外的，按比例将7.5份所述糖类细粉载体与10份所述糖类细粉载体物理混合10分钟；

s4：将上述有效药物成分、糖类粗、细粉载体物理混合，混合时间为10分钟。

为了观测实施例中制得的干粉吸入剂的微观形貌，将上述实施例三、实施例四、实施例五、实施例六、实施例七和实施例八制备得到的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂，进行了电镜显微扫描（sem）的形貌测定。

图3为本发明实施例三中制备的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的sem扫描电镜图，如图3所示，有效药物成分的微观尺寸约为2微米，糖类细粉载体的微观尺寸约为8微米，糖类粗粉载体的微观尺寸约为30微米，三元混合组分较为均匀混合；且干粉吸入剂的细粉分布比例为30%。

图4为本发明实施例四中制备的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的sem扫描电镜图，如图4所示，观测不到有效药物成分（被吸附到糖类细粉载体微粒中了），糖类细粉载体的微观尺寸约为2微米，糖类粗粉载体的微观尺寸约为5微米，三元混合组分较为均匀混合；且干粉吸入剂的细粉分布比例为50%。

图5为本发明实施例五中制备的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的sem扫描电镜图，如图5所示，有效药物成分的微观尺寸约为0.5微米，糖类细粉载体的微观尺寸约为2微米，糖类粗粉载体的微观尺寸约为100微米，三元混合组分较为均匀混合；由于实施例五没有采用粗粉载体，故干粉吸入剂的细粉分布比例为100%。

图6为本发明实施例六中制备的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的sem扫描电镜图，如图6所示，有效药物成分的微观尺寸约为1微米，糖类细粉载体的微观尺寸约为1微米，糖类粗粉载体的微观尺寸约为20微米，三元混合组分较为均匀混合；且干粉吸入剂的细粉分布比例为15%。

图7为本发明实施例七中制备的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的sem扫描电镜图，如图7所示，由于溶剂影响，糖类载体无法形成花粉形，而是形成多孔长条形，有效药物成分的微观尺寸约为0.5微米，糖类载体的尺寸约为10-15微米，粗、细载体的尺寸相近；且干粉吸入剂的细粉分布比例为10%。

图8为本发明实施例八中制备的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的sem扫描电镜图，如图8所示，有效药物成分的微观尺寸约为1微米，糖类细粉载体的微观尺寸约为2微米，糖类粗粉载体的微观尺寸约为10微米，三元混合组分较为均匀混合；且干粉吸入剂的细粉分布比例为40%。

通过sem测定，所述糖类微粒载体的形态多呈花粉形多孔微粒，直径大小在1-100微米间，形貌受糖类材料和溶剂影响。应当说明的是，有效药物成分的气体动力学直径中值优选为0.5-5µm，低于该值则容易扩散沉积，高于该值则容易在肺部撞击或沉降沉积，均影响药效；糖类粗粉载体的气体动力学直径中值优选为10-100µm，低于该值则达不到粗载体的运载效果，高于该值则颗粒太大，容易在喉部撞击或沉降沉积；作为调控粗粉载体能量点位时，糖类细粉载体的气体动力学直径中值优选为1-10µm，更优选的气体动力学直径中值为5-10µm，糖类粗粉载体的密度优选为糖类细粉载体密度的1-3倍，糖类粗粉载体的粒径优选为糖类细粉载体粒径的5-10倍，其他范围对三元混合的效果均匀影响，具体表现在达不到占据粗粉载体上的高能位点的作用；此外，糖类细粉载体还可作为在溶液中吸附药物分子的载体，即原料药的一部分，根据肺部呼吸道尺寸，其气体动力学直径中值优选为1-5µm，同理，高或低于该值均会通过撞击、沉积或扩散造成颗粒沉积，影响疗效。由于仅5µm以下的细粉才能抵达肺泡，干粉吸入剂的细粉分布比例（fpf）说明了药物药效，高达50%的fpf能保证好的疗效和运载能力，低于10%则疗效不佳。

实施例九

本实施例提供了一种制备和观测花形载体颗粒内部孔结构的方法，包括如下步骤：将50克超饱和溶液法制备的不定形乳糖微粒与600ml乙醇混合，搅拌8分钟后过滤去除上清液，风干的沉淀颗粒通过气流分离器分选出中值粒径为10微米的花形糖类载体；用共聚焦离子切割该载体颗粒后，在sem下观测。

图9为本发明实施例九中制备的花粉形糖类载体在切开后的sem扫描电镜图，如图9所示，介孔和大孔可以直接观测得到，其中较小的孔包括18nm和32nm的介孔，验证了该花粉形糖类载体的多孔性。

实施例十

本实施例提供了一种制备和测量花形载体颗粒吸附药物分子前后孔结构变化的方法，包括如下步骤：将50克喷雾干燥制备的不定形甘露醇微粒与800ml乙醇混合，搅拌15分钟后过滤去除上清液，风干的沉淀颗粒通过气流分离器分选出中值粒径为3微米的花形糖类细粉载体；随后，将市售的沙丁胺醇溶于丙酮，用10份花形糖类细粉载体进行60分钟的溶液吸附，离心后风干；用气体吸附仪对吸附和未吸附沙丁胺醇的花形糖类细粉载体进行测量，得出孔结构变化表征数据。

图10为本发明实施例十中制备的花粉形糖类载体在吸附药物分子后的微、介孔结构变化图，如图10所示，在吸附药物分子后，花粉形糖类载体的微孔和介孔数有所下降，且bet孔表面积从60m²/g下降到了10m²/g，说明药物分子被吸附在纳米孔结构中了。

值得说明的是，所述糖类粗粉载体和/或糖类细粉载体采用制备的花粉形糖类载体微粒，所述花粉形糖类载体微粒通过溶液重结晶过程制备，尺寸可控制在1-100µm，在此范围对应的bet孔表面积为10-60m²/g，表面粗糙，外观类似花粉形（或描述为花形、花球形、糙面球形、毛球形、齿面颗粒等），切开颗粒观察到内部具有多孔结构。

在实施例描述的溶液重结晶过程中，优选采用的溶剂为乙醇（酒精），结晶析出的粉末微粒尺寸为1-100µm，在过滤后通过吹气风干，然后用气流分离器分选出不同形貌和粒径规格的粉末微粒，得到花粉形糖类载体微粒。应当说明的是，溶液重结晶即将非定形态（通过超饱和瞬间析出或喷雾干燥制备）的糖类物质在有机溶剂中进行重结晶，可选用多种不溶解糖类物质的有机溶剂，考虑到低毒性和价格，优选乙醇（酒精），稳定后（15分钟以上）分离获得粉末微粒，根据《水热结晶学》（施尔畏等著，科学出版社2004年出版）记载，粉末微粒的大小受结晶过程的浓度、温度、搅拌速度等因素控制，具体条件参数在实施例中说明，且考虑到吸入剂载体设计，如前所述，糖类粗粉载体的尺寸为10-100µm、糖类细粉载体的尺寸为1-10µm。为防止过热造成形貌变化，干燥粉末微粒优选吹气风干，同时，不同形貌和粒径规格的颗粒其随气体运动的惯性不同，气流分离器用来分离得到所需的花粉形糖类载体微粒。

在实施例描述的三元混合过程中，首先，使用糖类细粉载体0-20份，有效药物成分0.01-2份，混合或吸附时间为5-60分钟；随后，使用糖类粗粉载体0-20份，糖类细粉载体0-20份，混合或吸附时间为5-60分钟；将上述有效药物成分、糖类粗、细粉载体三元混合的时间为5-60分钟。应当说明的是，糖类细粉载体可仅作为三元混合系统的调节物质，也可作为药物分子的吸附剂，每步的混合时间均在5-60分钟，更短时间混合会造成混合不充分、聚集效果不好，混合时间过长则会造成药物和载体的解聚，也没有必要。

对于实施例中使用的药品和载体：一方面，所述的有效药物成分为包括m-受体拮抗剂（优选为噻托溴铵、溴化异丙托品）、β2-受体激动剂（优选为沙美特罗、沙丁胺醇）、皮质激素剂（优选为布地奈德、氟替卡松）、多肽及蛋白药物（优选胰高血糖素、胰岛素、降钙素、多粘菌素、白介素、蛋白酶抑制剂、细胞刺激因子、脱氧核糖核酸酶、白蛋白）、氨基酸、福米特罗、羟丙茶碱、氟尼缩松、抗肿瘤药物、二羟丙茶碱、倍氯米松、特布他林、氨茶碱、茶碱、酚丙喘宁、丙卡特罗、曲安缩松及其衍生物在内的一种或多种混合药物。应当说明的是，以上药物均为干粉吸入剂中作为有效药物成分的物质，本发明所述的有效药物成分包括但不限于以上举例，以上药物成分通过物理方式与载体混合，不涉及特殊要求的工艺，其中，m-受体拮抗剂（优选为噻托溴铵、溴化异丙托品）、β2-受体激动剂（优选为沙美特罗、沙丁胺醇）、皮质激素剂（优选为布地奈德、氟替卡松）、氨基酸、福米特罗、羟丙茶碱、氟尼缩松、抗肿瘤药物、二羟丙茶碱、倍氯米松、特布他林、氨茶碱、茶碱、酚丙喘宁、丙卡特罗、曲安缩松及其衍生物可通过在有机溶液中物理吸附法被细粉载体吸附，或物理研磨后直接混合，而多肽及蛋白药物（优选胰高血糖素、胰岛素、降钙素、多粘菌素、白介素、蛋白酶抑制剂、细胞刺激因子、脱氧核糖核酸酶、白蛋白）由于不能用有机溶剂溶剂，只能采用物理研磨后直接混合的方式。另一方面，所述糖类细粉载体、所述糖类粗粉载体和所述花粉形糖类载体的材料为包括但不限于乳糖、棉子糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、赤藓糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖苷、环糊精在内的一种或多种可食用材料。应当说明的是，以上糖类物质为干粉吸入剂中作为载体或药物吸附载体的物质，通过本发明所述的溶液重结晶过程制备得到对应的花粉形糖类载体微粒，而乳糖是目前fda唯一授权安全载体，优选采用乳糖作为载体，其他材料由于也是糖类物质，也是可以作为药用载体的，但还没有相关批文出台。

综上，采用实施例提供的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的制备方法，通过溶液重结晶过程制备得到花粉形糖类载体微粒，利用三元混合系统稳定药物传输能力，制备得到的干粉吸入剂其气体流动性、稳定性、药效、实用性更佳。

下面结合具体实施例对本发明提供的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的使用方法作进一步说明。

实施例十一

本实施例提供了一种配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的使用方法，包括如下步骤：将配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂装入吸入器中，在进一步实施方式中，使用吸入器吸入给药时，每吸的单位给药计量为10mg，给药3次。

为验证给药方法的实施例提供的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的功效，图11为本发明实施例十一中配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂，对比配合常规一水乳糖载体的干粉吸入剂，在呼吸道模拟模型中的颗粒传输测试图。

如图11所示，在30l/min的吸入速度下，配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂更能随气体通过弯道，这时由于花粉形外貌和大的接触面积使其在靠近呼吸道壁的时，受到更大的侧风压力，从而改变行进方向；而配合常规一水乳糖载体的干粉吸入剂则惯性较大，容易直接冲到呼吸道壁上，导致撞击沉积，从而影响药效。

实施例十二

本实施例提供了一种配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的使用方法，包括如下步骤：将制备的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂装入吸入器用胶囊中，在进一步实施方式中，使用吸入器吸入给药时，每胶囊的单位给药计量为50mg，给药一次。

为验证本实施例给药方法的实施例提供的配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂的功效，图12为本发明实施例十二中制备的配合常规一水乳糖载体的干粉吸入剂和配合粗、细粉花粉形糖类载体的干粉吸入剂在肺部模拟模型中的药物沉积测试比对图，及配合常规一水乳糖载体或花粉形载体的干粉吸入剂的sem扫描电镜图。

如图12所示，配合细粉花粉形糖类载体的干粉吸入剂能更深入的进入肺部，达到肺泡，其次是配合粗粉花粉形糖类载体的干粉吸入剂，而配合常规一水乳糖载体的干粉吸入剂由于具有更高的撞击、沉降沉积的可能性，从而较难达到肺部深处；此外，sem扫描电镜图对比了配合常规一水乳糖载体或花形载体的干粉吸入剂的形貌，满足本发明花粉形的外貌设定。

还需要说明的是，根据干粉吸入器的设计，有瓶装型吸入器和胶囊型吸入器等品种，瓶装型吸入器的给药量受按压喷雾量控制，胶囊型吸入器的给药量受单位胶囊中装载的粉末量控制，优选的单位给药计量为10-50mg，单次给药量低于10mg则给药太少，疗效太低，需要多次给药；单次给药量高于50mg则每吸粉末量太多，容易造成浪费和呼吸不适。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，而并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。