一种苯酚衍生物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种苯酚衍生物及其应用，属于医药【技术领域】。该苯酚衍生物包括结构式I、II或者III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺。其中，在结构式I、II或者III中，Rl选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、卤素或酰基；R2和R3分别独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或酰基；R4、R5、R6和R7分别独立地选选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基。本发明还公开了前述化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺在制备治疗免疫性疾病、炎症或自身免疫性疾病的药物中的应用。
【专利说明】一种苯酚衍生物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，特别涉及一种苯酚衍生物及其在制备治疗免疫性疾病、炎症或自身免疫性疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002]二羟基苯甲酸，二羟基苯乙酸以及二羟基苯丙酸衍生物是一类广为人知的具有多种活性的化合物，其在自然界分布广泛。相关的烷基化二羟基产物在小麦、大麦、黑麦以及银杏中都有存在(Suzuki, Y.Phytochemistry, 1999.52 (2): 281 - 201周厚德，刘玉环，李瑞贞，韩东平，钱菲，焦帅，阮榕生，食品科学，2008，29(08): 680-684)，它们在人体以及动物体内的代谢产物主要就是相应的的二羟基苯甲酸以及二羟基苯丙酸衍生物(Ross，A.B.；Aman, P ;Kamal_Eldin, A.2004.Journal of Chromatography B, 809 (I): 125 - 130).2-正己烧-5-正丙烧-1, 3苯二酹则是Pseudomonas sp.产生的一种抗生素(Kanda, N.；Ishizaki,N.；Inoue,N.；0shima, Μ.和 Handa,A.The Journal of antibiotics,1975.28(12):935 - 942)。
[0003]由于这类衍生物的天然衍生物和合成衍生物表现出一系列生理活性，它们越来越激发起了人们对它的兴趣。二羟基苯甲酸，二羟基苯乙酸以及二羟基苯丙酸衍生物生理活性包括抗氧化，抗菌，降低胆固醇，抗真菌，抗病毒，镇痛，抗癌，抗炎等(J.Li，D.Zhang,X.Zhu, Z.He, S.Liu, Μ.Li, J.Pang, and Y.Lin, 2011, Mar Drugs.9(10): 1887 - 1901 ；S.M.Fiuza, C.Gomes, L.J.Teixeira, M.T.Girao da Cruz, M.N.D.S.Cordeiro, N.Milhazes,F.Borges, M.P.M.Marques,2004,Bioorganic&Medicinal Chemistry,12 (13):3581 -3589)。
[0004]二羟基苯 甲酸与二羟基苯乙酸衍生物可以方便地由取代的苯作为原料通过化学反应来生产，二羟基苯丙酸则可以由相应的肉桂酸加氢还原制备。二羟基苯甲酸，二羟基苯乙酸以及二羟基苯丙酸衍生物的基本结构中，苯环的取代会导致大量的不同的衍生物(P.Sharma, J.Chem.Pharm.Res.,2011,3(2):403-423)。从生物转化的角度看,这类化合物可以从相应的烷基或芳环基团转化而来。在肉桂酸衍生物的基本结构中，苯环的取代会导致大量的不同的衍生物(P.Sharma, J.Chem.Pharm.Res.,2011,3(2):403-423)。从生物合成路线来看，肉桂酸衍生物与芪衍生物有关联(Austin MB,Noel JP,Nat.Prod.Rep.,2003,20:79-110)。
[0005]二羟基苯丙酸衍生物对应的不饱和衍生物就是肉桂酸衍生物，也叫苯丙烯酸衍生物。肉桂酸衍生物也是一种广为人知的具有多种活性的化合物，其在自然界分布广泛(P.Sharma, J.Chem.Pharm.Res.,2011,3(2):403-423)。近年来，由于肉桂酸衍生物的天然衍生物和合成衍生物表现出一系列生理活性，因而越来越激发起了人们对它的兴趣。肉桂酸衍生物生理活性包括抗结核病，抗糖尿病，抗氧化，抗菌，保肝，中枢神经系统抑制，降低胆固醇，抗真菌，降血糖，抗疟疾，抗病毒，镇痛，细胞毒性，抗炎等。同时肉桂酸衍生物作为紫外线吸收剂与香味物质广泛应用于化妆品。[0006]最近，文献报道了一组独特取代的芪衍生物，这一组衍生物中，两个羟基在3和5位，同时还有一个取代基在两个羟基之间的4位。这类特别的化合物具有对激酶的抑制活性、抗感染活性，对T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞有影响，还能调控多种免疫和发炎活性(US Patent7，868，047和US Patent7，321，050)。我们最近发现，除了这种在一个苯环上的独特取代形式的芪衍生物外，二羟基苯甲酸、二羟基苯乙酸以及二羟基苯丙酸衍生物也有强力的生物活性。同时本发明的这些苯酚衍生物方便制剂的开发，可以做成不同的制剂，可以针对不同的疾病。本发明就是有关这些新的二羟基苯甲酸，二羟基苯乙酸以及二羟基苯丙酸等衍生物的结构、合成方法、它们的药物组合以及它们在治疗疾病中的用途。
【发明内容】
[0007]本发明在此公开的是一些具有结构式1、II或者III的化合物以及该化合物的药学可接受的盐、酯或酰胺，以及含有有效剂量的这些化合物(包括结构式1、11或者III的化合物以及其药学可接受的盐、酯或酰胺)用作免疫调节剂的药物组合物和这些化合物在制备治疗免疫性疾病、炎症或自身免疫性疾病的药物中的应用。
[0008]一方面，本发明实施例提供了一种苯酚衍生物，该苯酚衍生物包括具有结构式1、II或者III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺，其具体结构式如下:
[0009]结构式1:
【权利要求】
1.一种苯酚衍生物，其特征在于，包括具有结构式(I)、(II)或者(III)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺:
2.根据权利要求1所述的苯酚衍生物，其特征在于， 在式(I)、(11)和(III)中，所述烷基为1-18个碳的烷基，所述环烷基为3-6个碳的环，所述烯基为2-18个碳的烯基，所述炔基为2-18个碳的炔基，所述芳基为6-18个碳的芳基，所述芳烷基为7-18个碳的芳烷基，所述酰基为1-18个碳的饱和或不饱和的酰基。
3.根据权利要求1所述的苯酚衍生物，其特征在于， 在式(I)中，R1选自乙基、异丙基或丁基，R2和R3分别独立地选自氢、甲基或乙酰基。
4.根据权利要求1或3所述的苯酚衍生物，其特征在于，所述苯酚衍生物选自: 3，5-二羟基-4-乙基苯甲酸， 3，5- 二羟基-4-异丙基苯甲酸， 3，5-二羟基-4- 丁基苯甲酸， 3，5- 二甲氧基-4-乙基苯甲酸， 3，5- 二甲氧基-4- 丁基苯甲酸， 3，5- 二乙酰氧基-4-乙基苯甲酸， 3，5- 二乙酰氧基-4-异丙基苯甲酸， 3，5- 二乙酰氧基-4- 丁基苯甲酸。
5.根据权利要求1所述的苯酚衍生物，其特征在于， 在式(II)中，R1选自甲基、乙基、异丙基或丁基，R2和R3分别独立地选自氢或甲基，R4和R5分别独立地选自氢或甲基。
6.根据权利要求1或5所述的苯酚衍生物，其特征在于，所述苯酚衍生物选自: 3，5- 二羟基-4-乙基苯乙酸， 3，5- 二羟基-4-异丙基苯乙酸， 3，5-二羟基-4- 丁基苯乙酸， 3，5- 二羟基-4-乙基-α -甲基苯乙酸， 3，5- 二羟基-4-异丙基-α -甲基苯乙酸， 3，5- 二羟基-4- 丁基-α -甲基苯乙酸， 3，5- 二甲氧基-4-乙基苯乙酸， 3，5- 二甲氧基-4-异丙基苯乙酸， 3，5- 二甲氧基-4- 丁基苯乙酸， 3，5-二甲氧基-4-乙基-α -甲基苯乙酸， 3，5-二甲氧基-4-异丙基-α -甲基苯乙酸， 3,5- 二甲氧基-4- 丁基-α -甲基苯乙酸。
7.根据权利要求1所述的苯酚衍生物，其特征在于， 在式(III)中，R1选自乙基、异丙基或丁基，R2和R3分别独立地选自氢或甲基，R4、R5>R6和R7分别独立地选自氢或甲基。
8.根据权利要求1或7所述的苯酚衍生物，其特征在于，所述苯酚衍生物选自: 3，5- 二羟基-4-乙基苯丙酸， 3，5-二羟基-4-异丙基苯丙酸， 3，5- 二羟基-4- 丁基苯丙酸， 3，5- 二甲氧基-4-乙基苯丙酸， 3，5- 二甲氧基-4-异丙基苯丙酸， 3，5- 二甲氧基-4- 丁基苯丙酸。
9.含一种或多种如权利要求1-8任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺以及药学上可接受的稀释剂或/和载体的药物组合物。
10.权利要求1-8任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺在制备治疗免疫性疾病、炎症或自身 免疫性疾病的药物中的应用。
【文档编号】C07C27/02GK103467281SQ201310317062
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年7月25日 优先权日:2013年7月25日
【发明者】李建雄 申请人:武汉英纳氏药业有限公司