一种托伐普坦的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种托伐普坦的制备方法，包括7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂与2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯进行酰胺化反应得到托伐普坦的步骤。本发明的方法设计新颖，提高了工作时效，而且减少废液排放，具有操作简单，原料易得，后处理简便以及收率高等优点，适合工业化生产。
【专利说明】一种托伐普坦的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药【技术领域】，涉及一种选择性非肽素精氨酸加压素（AVP)V2受 体拮抗药托伐普坦的制备方法。
【背景技术】
[0002] 托伐普坦英文名Tolvaptan，商品名：Samsca。2009年托伐普坦获美国FDA批准 为治疗低钠血症的口服型选择性加压素拮抗剂。2011年托伐普坦获国家食品药品监督管 理局正式批准，开始在中国生产并销售。该药是一种选择性加压素 V2受体拮抗药，能阻止 AVP与肾单元远端的V2受体结合，使尿液中水排泄物增加，但不改变尿液钠钾分泌及血钾 值，降低尿液渗透压，增加血钠值，故临床上用于治疗因肝硬化，心力衰竭、抗利尿激素分泌 异常综合症（SIADH)所导致的高容量性和等容量性低钠血症。该药具有良好的耐受性，且 不破坏电解质平衡，不良反应较轻。因此，该类结构药物具有较好的开发应用前景。
[0003] 托伐普坦，化学名7-氯-5-羟基-l-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基）苯甲 酰]-2, 3,4, 5-四氢-1H-1-苯并氮杂草，结构如式I所示。
[0004]
【权利要求】
1. 一种巧伐普坦的制备方法，其特征在于，所述方法包括7-氯-5-轻基-2, 3,4, 5-四 氨苯并氮杂草与2-甲基-4-(2-甲基苯醜胺基）苯甲醜氯进行醜胺化反应得到巧 伐普坦的步骤，路线如下：
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括7-氯-5-氧代-2, 3,4, 5-四 氨苯并氮杂萃经氨化还原得到7-氯-5-轻基-2, 3,4, 5-四氨苯并氮杂草 的步骤，路线如下：
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨化还原采用的还原剂选自；测氨化 轴，醋酸测氨化轴，氨化铅裡，测氨化钟、测氨化裡。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括W下步骤：
(a) 2-甲基-4-硝基苯甲酸经还原得到2-甲基-4-胺基苯甲酸；
化)2-甲基-4-胺基苯甲酸与邻甲基苯甲醜氯缩合得到2-甲基-4- (2-甲基苯醜胺基） 苯甲酸；
(C) 2-甲基-4-(2-甲基苯醜胺基）苯甲酸发生取代反应得到2-甲基-4-(2-甲基苯醜 胺基）苯甲醜氯。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤（a)采用的还原催化剂选自；二氯 化锡、二氯化锡水合物、锋粉、铁粉、Raney媒、把/碳、氧化笛。
6. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤化）中采用选自的碱作为催化剂： H己胺、化巧、二异丙基己基胺、N-甲基吗晰、DBU、碳酸轴，碳酸氨轴、碳酸钟、碳酸飽、氨氧 化轴、氨氧化钟。
7. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤（c)中，2-甲基-4-(2-甲基苯醜 胺基）苯甲酸与氯化试剂发生取代反应，所述氯化试剂选自：二氯亚讽、草醜氯、H氯氧磯、 H氯化磯、五氯化磯、四氯化娃、光气。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醜胺化反应采用选自下组的碱作为催 化剂；H己胺、化巧、二异丙基己基胺、N-甲基吗晰、DBU、碳酸轴，碳酸氨轴、碳酸钟、碳酸 飽、氨氧化轴、氨氧化钟。
【文档编号】C07D223/16GK104418803SQ201310368444
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月21日 优先权日:2013年8月21日
【发明者】李新涓子, 李健之, 汪迅, 李勇刚, 池王胄, 刘海, 沈小良, 高艳, 吕兴红 申请人:上海天慈生物谷生物工程有限公司