一种(r)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法
【专利摘要】本发明公开一种(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法。该方法包括如下步骤：(1)(S)-α,α-二苯基脯氨醇与三氟甲磺酸三甲基硅酯在三乙胺催化下反应得到(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷；(2)所得(S)-2-（1,1-二苯基-1-三甲基硅氧基）甲基吡咯烷与乙醛、3-硝基苯甲酸、硝基乙烯混合反应，得到(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛，(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛经还原得到(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇。采用本发明的方法能定向得到(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇而非消旋体，从而避免增加对消旋体进行拆分，节省成本，收率50%。
【专利说明】—种(R)-2-甲基-4-硝基-1- 丁醇的合成方法【技术领域】
[0001]本发明涉及一种(R)-2-甲基-4-硝基-1- 丁醇的合成方法。
【背景技术】
[0002](R)-2_甲基-4-硝基-1-丁醇是生物医药的重要中间体，具有广泛的生物活性，但是在自然界中分布很少，以往的化学合成方法往往具有合成路线长，原料价格昂贵，收率低等缺点，不适合工业化大规模生产，而且反应得到为消旋体，无法进行定向合成，需要对得到的消旋体进行拆分才能得到(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是克服现有(R)-2_甲基-4-硝基-1-丁醇合成方法需要进行消旋体拆分的问题，提供一种无需拆分获得(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法。
[0004]本发明实现上述目的所采用的技术方案如下:
一种(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，包括如下步骤:
(1)(S)-Q, α-二苯基脯氨醇与三氟甲磺酸三甲基硅酯在三乙胺催化下反应得到
[5]-2-(I, 1-二苯基-1-三甲基硅氧基)甲基吡咯烷；
(2)所得⑶_2-(1，1-二苯基-1-三甲基硅氧基)甲基吡咯烷与乙醛、3-硝基苯甲酸、硝基乙烯混合反应，得到(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛，(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛还原得到(R) -2-甲基-4-硝基-1- 丁醇。
[0005]反应式如下:
【权利要求】
1.一种(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)(S)-a, α-二苯基脯氨醇与三氟甲磺酸三甲基硅酯在三乙胺催化下反应得到(S)-2- (I, 1-二苯基-1-三甲基硅氧基)甲基吡咯烷； (2)所得⑶_2-(1，1-二苯基-1-三甲基硅氧基)甲基吡咯烷与乙醛、3-硝基苯甲酸、硝基乙烯混合反应，得到(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛，(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛还原得到(R) -2-甲基-4-硝基-1- 丁醇。
2.根据权利要求1所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述(S)-a, α-二苯基脯氨醇与三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比1:(1~1.7)。
3.根据权利要求1所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述三乙胺的摩尔用量为(S)-Ci，α - 二苯基脯氨醇的I~1.5倍。
4.根据权利要求1所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述(S)-2-(I, 1-二苯基-1-三甲基硅氧基)甲基吡咯烷与乙醛、3-硝基苯甲酸、硝基乙烯的摩尔比为 1: (5 ~15): (10 ~20): (3 ~7)。
5.根据权利要求1所述(R)_2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，(S)-2- (I, 1-二苯基-1-三甲基硅氧基)甲基吡咯烷与乙醛、3-硝基苯甲酸、硝基乙烯混合反应的温度为5~-10°C。
6.根据权利要求1所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，用硼氢化钠还原(S)-2-甲基-4-硝基正丁醛。
7.根据权利要求1所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述(S)-Q, α-二苯基脯氨醇的合成步骤包括:(a) (S)-脯氨酸与光气混合，反应得到(S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐；(b)所得(S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐与苯基氯化镁反应得到(S)-a, α-二苯基脯氨醇。
8.根据权利要求7所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述(S)-脯氨酸与光气的摩尔比为1:(1~1.5)。
9.根据权利要求7所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，步骤(a)还按(S)-脯氨酸摩尔量的0.5~1.25倍加入三乙胺。
10.根据权利要求7所述(R)-2-甲基-4-硝基-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述(S)-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐与苯基氯化镁的摩尔比为1: (2.5~3.5)。
【文档编号】C07C201/12GK103483201SQ201310413247
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月12日 优先权日:2013年9月12日
【发明者】徐骏, 顾喜丰, 吴妤萱 申请人:江苏弘和药物研发有限公司