专利名称：一种2-硝基-4-(1h-吡咯甲基)-n-取代苯胺衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及2-硝基-4-(1Η-吡咯甲基)-N-取代苯胺衍生物的制备方法。
背景技术：
2-硝基-4_(1H-吡咯甲基)N-取代苯胺衍生物是合成表皮因子受体抑制剂(EGFRis)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)的重要中间体。2-硝基-4_(1H-吡咯甲基)N-取代苯胺衍生物文献合成方法采取的是分步法，即先利用仲胺与3-硝基-4-氯苯甲醛反应，以Pd和联吡啶为催化剂生成3-硝基-4-哌啶苯甲醛，收率54% (Chinese ChemicalLetters,2010，21 :935-938)
权利要求
1.一类如式I的结构所代表的2-硝基-4-(1Η-吡咯甲基)-N-取代苯胺衍生物，是合成表皮因子受体抑制剂(EGFRis)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)的重要中间体，其合成主要步骤是将3-硝基-4-卤素苯甲醛(其结构如式II所示)，反式-4-羟基-L-脯氨酸或反式-4-苯甲酰氧基-L-脯氨酸(结构如式III所示)，仲胺(结构如式 IV所示)及溶剂,在25 140°C “一锅法”反应，得到目标化合物(式I所示化合物)
2.权利要求1所述的方法，所使用的醛类化合物(其结构如式II所示)中的X表示的是卤素F, Cl, Br, L·
3.权利要求1所述的方法，所使用的仲胺(其结构如式IV所示)中的R1R2可以分别是直链长度Cl C6的脂肪族碳链(主要指甲基、乙基、正丙基或是-CH2CH2-OH);或是R1R2 表示为同一条C4 C9的环状碳链，C4 C9含有杂原子(N、0、S)的环状碳链(例如-CH2C H2OCH2CH2-' -CH2CH2N(CH3) -CH2CH2-)。
4.权利要求1所述的方法，其中式II所示苯甲醛类化合物与式III所示化合物的摩尔比为1:1 1: 3，而式II所示苯甲醛类化合物与式IV所示化合物的摩尔比为1:1 I 2。
5.如权利要求1所述的方法，其中所说的反应介质为无机溶剂、有机溶剂或离子液体；其中所说的无机溶剂是二硫化碳、水；有机溶剂是乙醇、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或环丁砜；所说的离子液体是氢氧化1_ 丁基-3-甲基咪唑盐([bmlm] OH)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmlm] BF4)或1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmlm]PF6)。
6.如权利要求1所述的方法，有机溶剂的建议用量为15mL 20mL/g·卤代苯甲醛，即 每克芳丙烯醛(式II所示化合物)需用15mL 20mL所述的有机溶剂。
7.如权利要求1所述的方法，R1R2可以分别是直链长度Cl C6的脂肪族碳链(主要指甲基、乙基、正丙基或是-CH2CH2-OH);或是R1R2表示为同一条C4 C9的环状碳链，C4 C9 含有杂原子(N、O、S)的环状碳链(例如-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(CH3) -CH2CH2-)，即可以使用的仲胺可以是开链的仲胺也可是环状的仲胺；。最佳使用的开链仲胺有二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、二乙醇胺；最佳使用的环状仲胺有四氢卩比咯、哌唳、吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-节基哌嗪、4-Boc 哌嗪、4-哌啶甲酸甲酯、4-哌啶甲酸乙酯、环己亚胺、环庚亚胺。
全文摘要
本发明涉及一种2-硝基-4-(1H-吡咯甲基)-N-取代苯胺衍生物的制备方法，其主要步骤是将3-硝基-4-卤素苯甲醛、反式-4-羟基-L-脯氨酸或反式-4-苯甲酰氧基-L-脯氨酸、仲胺及溶剂，在25～140℃反应，经由氧化还原芳构化反应及SN2取代反应，一锅法合成目标化合物。该类化合物是合成抗癌药物EGFRis和HDACis的重要中间体，通过本发明方法可以快速有效地获得此类化合物，降低合成成本。
文档编号C07D207/325GK103012239SQ20131001102
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月11日 优先权日2013年1月11日
发明者虞心红, 张洋, 刘傲霞, 吴旭娟, 封丛鹏 申请人:华东理工大学