含吡啶环淀粉蛋白前*位分解酶1(bace1)抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及以下五个化合物的合成和它们作为淀粉蛋白前?位分解酶1（BACE1）抑制剂用于治疗和预防阿尔茨海默氏症（老年痴呆）。这些化合物包括：6-氯-7-氧杂-1,12-二氮杂-苯蒽-5-酮（化合物 2 ）、6-氯-7-氧杂-4,12-二氮杂-苯蒽-5-酮（化合物 2' ）、6-氯-7-氧杂-11,12-二氮杂-苯蒽-5-酮（化合物 3 ）和6-氯-7-氧杂-1，11,12-,三氮杂-苯蒽-5-酮（化合物 4 ）、6-氯-7-氧杂-1，4,12-,三氮杂-苯蒽-5-酮（化合物 4' ）。
【专利说明】含吡啶环淀粉蛋白前13位分解酶1 (BACE1 )抑制剂
[0001]
【技术领域】
[0002] 本发明涉及含吡啶环淀粉蛋白前13位分解酶1 (BACE1)抑制剂的发现与合成。该 抑制剂可用于治疗和预防阿尔茨海默氏症(早老性痴呆)。
[0003]
【背景技术】
[0004] 阿尔茨海默氏症又称早老性痴呆，是威胁人类寿命的一种常见疾病。它们主要影 响六十岁以上的老年人的认知和行为能力，目前并无有效的治愈手段。当前对于阿尔茨海 默氏症的基本病因仍未获得完全的了解，但大量的数据证实它与￠-淀粉样蛋白的生成和 累积导致对神经细胞的毒性损害有关。0 _淀粉样蛋白是通过几种酶的活性而形成，其中包 括一种称作淀粉蛋白前13位分解酶1 (BACE1)的酶。研究人员发现BACE1不只是帮助生成 了 @ -淀粉样蛋白，它还调控了另一个细胞过程促成了记忆丧失。
[0005] 研究发现，原始的BACE1在内质腔中被两种乙酰基转化酶（A 1和A2)迅速乙酰基 化，乙酰基化的原始蛋白能进入高尔基体并变成成熟的BACE1，而未被酰基化的原始BACE1 则留在内质高尔基体中间室并降解。体外细胞实验表明乙酰基转化酶严密的控制着BACE1 的水平，即乙酰基转化酶调高BACE1的水平。美国威斯康星大学对14400个化合物进行筛 选，发现化合物6-氯-5氢-苯吩恶嗪-5-酮(化合物1 ;附图1)能明显降低BACE1的水平 和淀粉样蛋白的产生。
[0006] 但在试验时发现，化合物1的脂溶性太强，无法溶解在试验所用测试溶剂如二甲 亚砜中，测试的是混合液，而非溶液。以此，化合物1药用价值不大。将化合物1中的苯环改 为吡啶环，对化合物的结构没有多大影响，但能提高化合物脂溶性(化合物2,3,4 ;附图2)。
[0007]
【发明内容】
[0008] 由于吡啶环的引入不会引起分子结构多大的改变，因此，在减少脂溶性的同时， 几乎不会改变化合物的活性。本发明设计和合成了五个6-氯-5氢-苯吩恶嗪-5-酮 (化合物1 ;附图1)的吡啶环衍生物6-氯-7-氧杂-1，12-二氮杂-苯蒽-5-酮(化合物 2)、6_氣_7_氧杂_4, 12-二氣杂-苯葱_5_丽(化合物2'）、6_氣_7_氧杂-11，12-二氣 杂-苯蒽-5-酮(化合物3)和6-氯-7-氧杂-1，11，12-，三氮杂-苯蒽-5-酮(化合物4)、 6_氯-7-氧杂-1，4, 12-，三氮杂-苯蒽-5-酮(化合物4'）（附图2)。
[0009] 化合物5 (8-羟基喹啉)与氯酸钠（NaC103)在盐酸水溶液中反应2小时，生产化 合物6 (6, 7-二氯-5, 8-喹啉二醌);化合物6在与化合物7 (邻羟基苯胺)在醋酸钾作用下， 在无水乙醇回流3小时，得到化合物2 [6-氯-7-氧杂-1，12-二氮杂-苯并（h)蒽-5-酮] 和化合物2' [6-氯-7-氧杂-4, 12-二氮杂-苯并（h)蒽-5-酮]混合物（附图3)。
[0010] 化合物8 (2, 3-二氯-1,4-萘醌）与化合物9 (2-氨基-3-羟基-吡啶）在醋酸 钾作用下，在无水乙醇回流3小时，得到化合物3 [6-氯-7-氧杂-11，12-二氮杂-苯并（h) 蒽-5-酮](附图4)。
[0011] 化合物6(6, 7-二氯-5, 8-喹啉二醌)在与化合物9(2-氨基-3-羟基-吡陡)在醋 酸钾作用下，在无水乙醇回流3小时，得到化合物4 [6-氯-7-氧杂-1，11，12-，三氮杂-苯 并（h)蒽-5-酮]和化合物4' [6-氯-7-氧杂-1，11，12-，三氮杂-苯并（h)蒽-5-酮] 混合物（附图5)。
[0012] 从脂溶性考虑，2和2'、4和4'并无区别，因此，并未分离2和2'混合物、4和4' 混合物。实验表明，化合物2和2'混合物、3、4和4'混合物在二甲亚砜中的溶解度均大幅 提高，而其活性几乎与化合物1相当。
[0013]
【专利附图】
【附图说明】
[0014] 附图1为美国威斯康星大学通过分子筛选，从14400个化合物中筛选出的淀粉蛋 白前13位分解酶1 (BACE1)抑制剂6-氯-5氢-苯吩恶嗪-5-酮的分子结构。
[0015] 附图2为淀粉蛋白前13位分解酶1 (BACE1)抑制剂6-氯-5氢-苯吩恶嗪-5-酮 的吡啶衍生物：6_氯-7-氧杂-1，12-二氮杂-苯并（h)蒽-5-酮(化合物2)、6_氯-7-氧 杂-4, 12-二氣杂-苯并（h)葱_5_丽(化合物2'）、6_氣_7_氧杂-11，12-二氣杂-苯并 (h)蒽-5-酮（化合物3)和6-氯-7-氧杂-1，11，12-三氮杂-苯并（h)蒽-5-酮(化合物 4) 6-氯-7-氧杂-1,4, 12-三氮杂-苯并（h)蒽-5-酮(化合物4'）的分子结构。
[0016] 附图3为6-氯-7-氧杂-1，12-二氮杂-苯并（h)蒽-5-酮(化合物2)和 6-氯-7_氧杂-4, 12-二氮杂-苯并（h)蒽_5_酮(化合物2'）的合成方法不意图。
[0017] 附图4为6-氯-7-氧杂-11，12-二氮杂-苯并（h)蒽-5-酮（化合物3)的合成 方法示意图。
[0018] 附图5为6-氯-7-氧杂-1，11，12-三氮杂-苯并（h)蒽-5-酮(化合物4)和 6_氯-7-氧杂-1，4, 12-三氮杂-苯并（h)蒽-5-酮(化合物4'）的合成方法示意图。
[0019]
【具体实施方式】
[0020] 实施例1 6, 7-二氯-5, 8-喹啉二醌(化合物6)的制备 先将1. 5克8-羟基喹啉溶解在60毫升浓盐酸中，并不断搅拌，再向这含有8-羟基喹 啉的浓盐酸溶液中缓慢加入5. 3克氯酸钠。反应混合液在50-60°C搅拌2小时后，加入200 毫升蒸馏水稀释。形成的黄色固体通过过滤除去。过滤液用50毫升二氯甲烷提取三次 (3X50mL)，有机相用水洗一次，蒸馏除去二氯甲烷。粗产品在甲醇中重结晶，得到纯的亮黄 色晶体 6, 7-二氯-5, 8-喹啉二醌（化合物 6) 0? 95 克。1HNMR(Varian HFT-80) (Me2S〇-d6) 6 (ppm) 9.05 (dd, J2；3 = 4.8 Hz, J2；4 = 1.6 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J3；4 = 8.0 Hz, ]2 i=1.6 Hz, 1 H), 7.88 (dd，J3,4= 8.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z: 226.98 (〇^3(：12勵2计算 值 226.95)。
[0021] 实施例2 6-氯-7-氧杂-1，12-二氮杂-苯并（h)蒽-5-酮(化合物2)和6-氯-7-氧杂-4, 12-二 氮杂-苯并（h)蒽-5-酮(化合物2'）的制备 向盛有20毫升无水乙醇的烧瓶中，分别加入1. 15克6, 7-二氯-5, 8-喹啉二醌、0. 54 克邻羟基苯胺、0.98克醋酸钾，并不断搅拌。该反应混合液在不断搅拌下，回流3小时。反 应结束后，冷却，加入冰水，搅拌，过滤。所得的深棕色固体，先用冷水洗涤，在用冷的乙醇洗 涤，固体干燥后，得0.95克6-氯-7-氧杂-1，12-二氮杂-苯并（h)蒽-5-酮(化合物2) 和6-氯-7-氧杂-4，12-二氮杂-苯并（11)蒽-5-酮(化合物2'）混合物。￡51-1^111/2:282.01 (C15H7C1N202 计算值 282.〇2)。
[0022] 实施例3 6_氯-7-氧杂-4, 12-二氮杂-苯并（h)蒽-5-酮（化合物3)的制备 在不断搅拌下，向盛有50毫升无水乙醇的烧瓶中，分别加入2. 27克2, 3-二氯-1，4-萘 二醌、1. 10克2-氨基-3-羟基吡啶、1.96克醋酸钾。该反应混合物在不断搅拌下，回流2 小时，冷却，加入冰水，搅拌，过滤。所得深棕色固体，分别用冷水和乙醇洗涤数次，干燥后得 到2. 12克6-氯-7-氧杂-11，12-二氮杂-苯并（h)蒽-5-酮（化合物3)。iNMlUBruker DX400) (CDC13) S (ppm) 7. 61 (m，3H)，7. 85(m，3H)，8. 4(m，1H)，8. 75(m，1H)，8. 91 (m，2H)。 ESI-MSm/z: 282.01;计算值 C15H7C1N202 2 8 2 . 02。
[0023] 实施例4 6_氯-7-氧杂-1,11，12-三氮杂-苯并（h)蒽-5-酮(化合物4)和6-氯-7-氧 杂-4, 11，12-三氮杂-苯并（h)蒽-5-酮(化合物4'）的制备 在不断搅拌下，向盛有30毫升无水乙醇的烧瓶中，分别加入1. 15克6, 7-二氯-5, 8-喹 啉二醌、0. 55克2-氨基-3-羟基吡啶、0. 98克醋酸钾。该反应混合物在不断搅拌下，回流3 小时，冷却，加入冰水，搅拌，过滤。所得深棕色固体，分别用冷水和乙醇洗涤数次，干燥后得 到0. 82克6-氯-7-氧杂-1，11，12-三氮杂-苯并（h)蒽-5-酮(化合物4)和6-氯-7-氧 杂-4, 11，12-三氮杂-苯并（h)蒽-5-酮(化合物4'）混合物。ESI-MS m/z: 283. 01 ;计算 {t C15H7C1N202 283. 01 〇
【权利要求】
1. 以下五个化合物的合成方法：6-氯-7-氧杂-1，12-二氮杂-苯蒽-5-酮(化合物 2)、6_氣_7_氧杂_4, 12-二氣杂-苯葱_5_丽(化合物2'）、6_氣_7_氧杂-11，12-二氣 杂-苯蒽-5-酮(化合物3)和6-氯-7-氧杂-1，11，12-三氮杂-苯蒽-5-酮(化合物4)、 6_氯-7-氧杂-1，4, 12-三氮杂-苯蒽-5-酮(化合物4'）。
2. 权利1中五个化合物中的任何一个化合物作为淀粉蛋白前β位分解酶I (BACEl)抑 制剂，用于治疗和预防阿尔茨海默氏症(老年痴呆)。
3. 权利1中五个化合物中的任何一个化合物作为淀粉蛋白前β位分解酶I (BACEl)抑 制剂，用于治疗和预防任何相关疾病。
4. 权利1中五个化合物中的任何一个化合物作为乙酰基转化酶抑制剂，用于治疗和预 防阿尔茨海默氏症(老年痴呆)。
5. 权利1中五个化合物中的任何一个化合物作为乙酰基转化酶抑制剂，用于治疗和预 防任何相关疾病。
6. 权利1中五个化合物中的任何一个化合物作为任何乙酰基转化酶抑制剂，用于治疗 和预防任何相关疾病。
7. 权利1中五个化合物中的任何一个化合物用于治疗和预防任何疾病。
【文档编号】C07D498/04GK104513255SQ201310444232
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年9月26日 优先权日:2013年9月26日
【发明者】罗云 申请人:乐山师范学院