晶态噁嗪衍生物及其作为bace抑制剂的用途
【专利摘要】本发明涉及5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的晶型、其制备、其医药用途、以及用于治疗阿尔茨海默病的包含所述化合物晶型的药物。
【专利说明】晶态噁嗪衍生物及其作为BACE抑制剂的用途
[0001]工业应用领域
[0002]本发明一般性涉及晶态的5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_氟-苯基]-酰胺。本发明还一般性涉及包含晶态5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((3R, 6R) -5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基_3，6- 二氢-2H- [1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的药物组合物，以及使用所述晶型治疗阿尔茨海默病的方法，和获得所述晶态物质的方法。
[0003]直量
[0004]阿尔茨海默病是一种破坏性的神经变性疾病。其散发的形式影响老年人群(在75岁以上人群中急剧增长)，此外还有多种家族型疾病在40-50岁伴随该疾病的发作。其病理学特征是患者细胞外老年斑的出现，以及脑部的细胞内神经元纤维缠结。老年斑的核心成分是小的4kDa的淀粉样肽。其由大的跨膜蛋白，即，淀粉样前体蛋白(APP)酶解加工产生。用β分泌酶(BACE-1)切割APP释放可溶性的APP-β片段，而99个氨基酸长度的C末端仍系于膜上。该C末端片段随后通过Y分泌酶(一种膜多酶复合物)酶解加工产生各种长度的淀粉样肽，主要是40和42个氨基酸长度的肽(Hardy J, Selkoe DJ(2002)Science;297 (5580):353-356)。
[0005]如果在病理学条件下，这些肽产生速率加快，或其从脑部的清除受阻，增加的脑淀粉样肽浓度会导致寡聚物、原纤维和最终斑块的形成(Farris W，等(2007)Am.J.Pathol.;171 (1):241-251)。已显示，淀粉样肽和斑块在脑中的沉积是阿尔茨海默病发病的首个可测量事件，其引发突触、突触接触和神经元的损失(Gri_er T,等(2009)Neurobiology of Aging; 30 (12): 1902-1909)。大量神经元损失后引起脑萎缩，随后是认知、记忆、方向功能受损，进行日常生活任务的能力下降，即临床显示为痴呆(Okello A,等(2009)Neurology;73(10):754-760)。
`[0006]BACE-1,也称为Asp2或Memapsin2，是在神经元中高表达的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其与底物APP共同位于高尔基体和胞内间隔中(Willem M, Lammich S，Haass C(2009)Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2): 175-182)。小鼠的敲除研究显示无淀粉样肽形成，而动物是健康和能生育的(Ohno M,等(2007) Neurobiol.Dis.; 26 (I): 134-145) ? 在 APP 过表达的小鼠中敲除BACE-1基因证实能避免斑块形成并逆转认知缺陷(Ohno M,等(2004)Neuron; 41 (1):27-33)。散发的阿尔茨海默病患者脑部的BACE-1水平升高(Hampel H, ShenY (2009) Scand.J.Clin.Lab.1nvest.;69(1):8-12)。
[0007]综上所述，这些结果显示抑制BACE-1可能是治疗阿尔茨海默病的一个有效的治疗策略。
[0008]发明概沭
[0009]本发明涉及新的晶态噁嗪衍生物，即具有BACE抑制活性的晶态的5-氰基_3_甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((3R, 6R) -5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基_3，6- 二氢-2H- [1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，涉及其制备、其医药用途和包含所述晶态噁嗪衍生物的药物。[0010]至少在化学稳定性和易于配制方面，晶态的5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3,6- 二甲基 _6_ 三氟甲基-3，6- 二氢 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺相对于其相应的非晶态化合物提供了优点。
[0011]发明详沭
[0012]因此，本发明的第一方面提供了晶体形式的5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3,6- 二甲基 _6_ 三氟甲基-3，6- 二氢 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
[0013]5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((31?，610-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢-2H_[1, 4] 惡嗪-3-基)_4_氟-苯基]-酰胺的化学结构为
[0014]
【权利要求】
1.以下化合物的晶型
2.根据权利要求1的化合物的晶型，其为基本上纯的形式。
3.根据权利要求1或2的化合物的晶型，当使用CuKa辐射测定时，其X射线粉末衍射图谱具有至少1、2或3个选自下列反射角2 0值的峰:8.3,9.0、10.9、12.9、13.9、15.4、16.2、17.1、18.2和24.5°，其中所述值是加或减0.2° 20。
4.根据权利要求1或2的化合物的晶型，当使用CuKa辐射测定时，其X射线粉末衍射图谱基本上与图1中所示的X射线粉末衍射图谱相同。
5.药物组合物，包含作为活性药物成分的权利要求1-4中任一项的化合物的晶型和至少一种可药用的载体或稀释剂。
6.根据权利要求5的药物组合物，其还包括另外一种或多种治疗剂。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物的晶型，其用作药物。
8.根据权利要求1-4中任一项的化合物的晶型，其用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损伤。
9.根据权利要求1-4中任一项的化合物的晶型在制备治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损伤的药物中的用途。
10.在需要治疗或预防的患者中治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损伤的方法，所述方法包括向患者施用有效量的根据权利要求1-4中任一项的化合物的晶型。
11.药物组合产品，其包括治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物的晶型和第二药物，用于同时或先后给药。
【文档编号】A61K31/5377GK103429588SQ201280012775
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2012年1月11日 优先权日:2011年1月12日
【发明者】R·拉莫斯 申请人:诺瓦提斯公司