吡啶衍生物和含有该吡啶衍生物的bace1抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供具有β淀粉状蛋白产生抑制作用、特别是具有BACE1抑制作用，作为由于β淀粉状蛋白的产生、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗药有用的化合物，例如式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐(式中，环B分别为取代或非取代的碳环、或者杂环，R1为取代或非取代的烷基等，R2a和R2b各自独立为氢、取代或非取代的烷基等，R3、R4a和R4b各自独立为氢、卤素、取代或非取代的烷基等，虚线表示键的存在或不存在，R5为氢、取代或非取代的烷基等，R6为卤素、羟基、取代或非取代的烷基等，p为0～3的整数)。
【专利说明】吡啶衍生物和含有该吡啶衍生物的BACE1抑制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有β淀粉状蛋白(amyloid β)产生抑制作用，作为由于β淀粉状蛋白的产生、分泌和/或沉淀而诱发的疾病的治疗或预防药有用的化合物。
【背景技术】
[0002]在阿尔茨海默病患者的脑内，广泛被认定存在着被称为β淀粉状蛋白的、由约40个氨基酸组成的肽在神经细胞外积累的不溶性的斑点(老年斑)。人们认为由于此老年斑使神经细胞死亡，从而导致阿尔茨海默病的发病，作为阿尔茨海默病治疗药，β淀粉状蛋白的分解促进剂、卢淀粉状蛋白疫苗(amyloid β vaccine)等正在得以研究。
[0003]分泌酶是将被称为β淀粉状前体蛋白(APP)的蛋白质在细胞内切断，生成β淀粉状蛋白的酶。控制卢淀粉状蛋白N末端生成的酶被称为β分泌酶(beta-siteAPP-cleaving enzyme I, BACE1),通过抑制此酶,可以抑制卢淀粉状蛋白的生成，因此被考虑可以成为阿尔茨海默病的治疗或预防药。
[0004]专利文献I~13中记载了与本发明的结构类似的化合物，记载了其可以成为阿尔茨海默病、阿尔茨海默相关症状或糖尿病的治疗药，但实质上公开的化合物均与本发明化合物具有不同的结构。
[0005]现有技术文献 专利文献
[专利文献I]国际公 开第2007/049532号；
[专利文献2]国际公开第2008/133273号；
[专利文献3]国际公开第2008/133274号；
[专利文献4]国际公开第2009/151098号；
[专利文献5]国际公开第2010/047372号；
[专利文献6]国际公开第2011/058763号；
[专利文献7]国际公开第2010/128058号；
[专利文献8]国际公开第2009/134617号；
[专利文献9]国际公开第2011/029803号；
[专利文献10]国际公开第2011/071135号；
[专利文献11]国际公开第2011/070781号；
[专利文献12]国际公开第2011/154431号；
[专利文献13]国际公开第2011/044181号；
[专利文献14]国际公开第2011/071057号。
【发明内容】
[0006]发明所要解决的课题
提供具有卢淀粉状蛋白产生抑制作用、特别是具有BACEl抑制作用，作为由于卢淀粉状蛋白的产生、分泌或沉淀而诱发的疾病的治疗或预防药有用的化合物。 [0007]用于解决课题的手段 本发明涉及以下的项目。 [0008](I)式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐， [化学式I]
【权利要求】
1.式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，
2.权利要求1记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R1为碳原子数I~3的卤代烷基。
3.权利要求1记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R1为碳原子数I~3的非取代烷基。
4.权利要求1~3的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，
5.权利要求4记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R3a和R3b的其中之一为氢，另一个为取代或非取代的烷基。
6.权利要求4记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R3a和R3b的其中之一为氢，另一个为卤代烷基。
7.权利要求4记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R3a和R3b均为氢、或者均为烷基，环B为以下的任一个: 1)具有选自—卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰!基烷氧基、链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、炔基氧基、焼硫基、氰!基焼硫基、氰!基、氣基和环烷基的至少I个取代基、进一步可被其它取代基取代的吡啶， 2)可被选自卤素、卤代烷基、一卤代甲氧基、一卤代丙基氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、乙氧基乙氧基、氛基烷氧基、链烯基、炔基、卤代炔基、烧硫基、氛基烧硫基、氛基和氣基的I个以上基团取代的吡嗪，或者 3)取代或非取代的苯。
8.权利要求1~3的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，
9.权利要求1~3的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，
10.权利要求1~3的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，%5、,为
11.权利要求1~6和8~10的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环B为取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、取代或非取代的吡嗪、取代或非取代的呋喃、取代或非取代的噁唑、取代或非取代的噻唑、取代或非取代的吡唑、取代或非取代的苯、取代或非取代的苯并噁唑、取代或非取代的苯并噻唑、取代或非取代的二氢呋喃并吡啶、取代或非取代的二氢二噁英并吡啶、或者取代或非取代的呋喃并吡啶。
12.权利要求1~6和8~11的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环B可被选自卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯基氧基、取代或非取代的炔基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、氰基、硝基、取代或非取代的氨基、和取代或非取代的碳环的I个以上基团取代。
13.权利要求1~12的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，1^和R2b均为氢。
14.药物组合物，该药物组合物含有权利要求1~13的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。
15.具有BACEl抑制活性的药物组合物，该药物组合物含有权利要求1~13的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。
16.抑制BACEl活性的方法，其特征在于:给予权利要求1~13的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。
17.用于抑制BACEl活性而使用的权利要求1~13的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。
【文档编号】C07D417/14GK103649082SQ201280031586
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年4月25日 优先权日:2011年4月26日
【发明者】多田幸男, 日下部兼一, 只野元太 申请人:盐野义制药株式会社