一种羟萘酸沙美特罗的制备方法
【专利摘要】本发明属于化工【技术领域】，具体涉及一种羟萘酸沙美特罗的制备方法。本发明的羟萘酸沙美特罗的制备方法，包括如下步骤：a，中间体1的合成；b，中间体2的合成；c，中间体3即沙美特罗的合成；d，羟萘酸沙美特罗的合成。本发明的羟萘酸沙美特罗的制备方法工艺步骤缩短，原料便宜，而且革除了多步柱层析，降低了成本避免了高压加氢反应，这样不必使用高压釜，使用常用生产设备即可，反应条件温和，利于工业化生产。
【专利说明】一种羟萘酸沙美特罗的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化工【技术领域】，具体涉及一种羟萘酸沙美特罗的制备方法。
【背景技术】
[0002]羟萘酸沙美特罗又名昔美酸沙美特罗、沙美特罗羟萘甲酸盐，化学名2-羟甲基-4-[l-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基氨基]乙基]苯酚1-羟基-2-萘甲酸盐，CAS登记号为94749-08-3，分子式为C25H37NO4C11H8O3,结构式为:
【权利要求】
1.一种羟萘酸沙美特罗的制备方法，包括下述的步骤: a，中间体I的合成 将N-苄基-6- (4-苯丁氧基)己胺溶解于二氯甲烷中，降温至0-5°C，加入N、N- 二异丙基乙胺，缓慢加入5-溴代乙酰基-2-羟基苯甲醛的二氯甲烷溶液，85-95分钟加入完毕，0-5°C反应2小时，停止反应，将反应液用等量水洗涤一遍，硫酸镁干燥，加入硅胶拌料，过柱纯化，洗脱剂选用乙酸乙酯:正己烷=1:3，杂质被吸附在硅胶里，得到浅红色油状物，SP中间体I ; b，中间体2的合成 将中间体I与甲醇、正己烷混合，降温至(TC，分3次加入硼氢化钠，保持温度在0-5°C，加完后，在8-12°C搅拌I小时，升至25-30°C反应8_12小时，分层，将甲醇层减压浓缩，加入水，用3M盐酸调pH值2-3，在25-30°C搅拌I小时，同时加入乙酸乙酯，分层，用乙酸乙酯再萃取一遍，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液调PH值10-11，水洗，干燥，浓缩，得到中间体2 ； c，中间体3即沙美特罗的合成 将中间体2、甲酸、甲醇、10%Pd/C投入到反应器中，40°C反应3小时，TLC监测反应完毕，停止反应，过滤，减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液pH值10-11，乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,浓缩，得到产品加入乙酸乙酯进行重结晶，(TC搅拌结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤，得到沙美特罗； d，羟萘酸沙美特罗的合成 将17份沙美特罗与7.52 份的羟基萘甲酸分别溶于等量的甲醇中，其中沙美特罗与羟基萘甲酸的重量份比值单位为g:g，所用甲醇溶剂的量与沙美特罗用量比为7:17，其比值单位为g:ml，然后将羟基萘甲酸的甲醇溶液加到沙美特罗的甲醇溶液中，在25-30°C，析出沉淀，在0-°C度搅拌3小时，过滤，得到粗品用甲醇重结晶，即得到羟萘酸沙美特罗纯品。
2.根据权利要求1所述的羟萘酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述步骤a中N-苄基-6- (4-苯丁氧基)己胺与其溶剂二氯甲烷的用量比为2:5，其比值单位为g:ml。
3.根据权利要求1所述的羟萘酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述步骤a中N-苄基-6- (4-苯丁氧基)与5-溴代乙酰基-2-羟基苯甲醛、N、N- 二异丙基乙胺的用量比为16:10:9,其比值单位为g:g:ml。
4.根据权利要求1所述的羟萘酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述步骤a中5-溴代乙酰基-2-羟基苯甲醛的二氯甲烷溶液的制备方法为每10g5-溴代乙酰基-2-羟基苯甲醛加150ml 二氯甲烷溶解，即得。
5.根据权利要求1所述的羟萘酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述步骤b中中间体1、甲醇、正己烧、硼氢化钠的用量比为14:140:210:11,其比值单位为g:ml:ml:g。
6.根据权利要求1所述的羟萘酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述步骤b中加水量，每次萃取所用的乙酸乙酯的量与中间体I的用量比为20:10:1，其比值单位为ml:ml:g°
7.根据权利要求1所述的羟萘酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述步骤c中中间体2、甲酸、甲醇、10%Pd/C的用量比为1:2:10:1，其比值单位为g:ml:ml:g。
8.根据权利要求1所述的羟萘酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述步骤c中重结晶 所用乙酸乙酯的量与中间体2用量的比为30:11，其比值单位为ml:g。
【文档编号】C07C51/41GK103641727SQ201310630728
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年12月2日 优先权日:2013年12月2日
【发明者】尤晓明, 李洋, 张国栋, 王显涛, 延云峰, 魏文祥 申请人:山东永泰化工有限公司