一种合成米屈肼药物原料的新方法
【专利摘要】一种合成米屈肼药物原料的新方法，是一种用于心血管疾病的药，米屈肼C6H14N2O2.2H2O是由药物中间体3-(2，2，2三甲基肼)丙酸甲酯盐(CH3)3N+NHCH2CH2COOCH3X-(其中，X表示Cl-、Br-、I-、CH3SO4-)碱性水解、酸化后的产物，因为这种水解后所采用的酸化提纯工艺比较复杂，至今为没有更好地工艺解决，因此工业生产中带来了不少难处。我们改变酸化后的除盐技术或首次用新型酸化物合成米屈肼的技术方案得到了高纯度产品，同时解决酸性气体酸化产生的乳状液除盐难的问题，实现了商业规模生产、降低成本、设备简单等优点。
【专利说明】一种合成米屈肼药物原料的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成研究领域，具体说是一种合成3-(2,2,2_三甲基肼）二水合 物"米屈肼"药物原料的合成路线和化合物分离的技术。
【背景技术】
[0002] 国际非专利名称为米屈肼的3_(2,2,2_三甲基肼）丙酸盐二水合物由于其心脏保 护作用而著名。通常所述方法包括：
[0003] 1，1-二甲基肼与丙烯酸甲酯反应形成3-(2,2_二甲基肼基）丙酸甲酯，进一步用 甲基卤或硫酸二甲酯生成合适的3_(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯卤化物或硫酸甲酯，然后 对其进行水解和去离子化，用二氧化碳或二氧化硫的饱和溶液分离。虽然该方法可以避免 在3 (2, 2, 2-三甲基肼）丙酸盐二水合物的制备中使用电透析，但这种方法同时形成复盐并 且必须进行复盐分离步骤。这种酸化出现的无机盐的分离带来一些难处，由于酸化用的是 酸性气体，工业化生产时的酸碱性不好控制所生成的乳状物除盐难等缺点，至今没有成功 实现使用其它无机化合物酸化，因此工业生产中带来了不少难处。
【发明内容】
[0004] 发明人意外发现若用co2(或so2)酸化该溶液过滤后所产生的乳状物里加 少量相关的无机盐或乳液通过填充相关无机盐的过滤层进行破乳，或者直接在反应 物中加入相关铵盐作为酸化试剂，由相应的3-(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯盐（CH 3) 3N+NHCH2CH2C00CH 3X-(其中，X 表示 Cl' Br-、Γ、CH3S04-) 7jC解产物的酸化，从而产生 3-(2, 2， 2_三甲基肼）丙酸盐二水合物的方法。本发明主要优势在于乳状物全部沉积得到澄清溶液 或酸化定量，生产时不需酸度计来测试控制酸碱度的复杂过程。酸化物定量容易控制水解 反应物的酸碱性并完全解决了用酸性气体饱和所产生的乳状无机盐或形成的复盐难处理 等工艺复杂化的问题。实现了商业大规模生产、降低成本、设备简单易操作等优点。
[0005] 本发明为解决上述技术问题，所采取的技术方案是从药物中间体的水解产物用酸 性气体C0 2(S02)酸化过滤后的乳状物破乳法或利用相关铵盐直接进行酸化反应得到米屈 肼药物原料的方法和反应性能，包括：
[0006] 反应路线
[0007]
【权利要求】
1. 一种合成米屈肼药物原料的新方法，其特征在于：米屈肼分子结构式为： C6H 14N202. 2H20 ;药物中间体 3_ (2，2，2_ 三甲基肼）丙酸甲酯盐（CH3)3N+NHCH2CH2COOCH 3X-，其 中，X表示Cl_、Br_、r、CH3S04_ ;酸化试剂，是一种铵盐（NH4)nY，其中，η表示1、2或3 ;Y表示 OH' NO，、C032' HCCV、HSOp Ρ0广或卤离子。
2. 根据权利要求1所述的合成米屈肼药物原料的新方法，其特征在于：我们改变二氧 化碳或二氧化硫酸化后的除盐技术或首次利用相关铵盐酸化得合成米屈肼原料药的合成 技术方案。
3. 根据权利要求1所述的一种合成米屈肼药物原料的新方法，其特征在于 a) S02或C02气体酸化： 所述方法包括利用无机盐破乳沉积或通过无机盐过滤层除盐得到的乳状物加少量相 关的无机盐用力搅拌后静止时乳状物立刻沉积得澄清溶液或乳液通过填充相关的无机盐 过滤层得澄清溶液。 b) 用铵盐酸化： 所述方法包括利用铵盐酸化使3-(2,2,2_三甲基肼）丙酸甲酯盐 (CH3) 3N+NHCH2CH2CO〇ayT (其中，X 表示 Cl' Br' Γ、CH3SO，）碱性水解产物； 包括：
【文档编号】C07C243/40GK104151191SQ201410046696
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年1月23日 优先权日:2014年1月23日
【发明者】阿拉法特·阿依别克 申请人:阿拉法特.阿依别克, 阿依别克.马力克, 周俊杰, 乌拉阔夫.巴洛特