一种巴喹普林的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种巴喹普林的制备方法,该制备方法条件温和，操作方便，收率高，成本低。具体包括以下步骤：以间甲苯胺为起始原料，经Skraup反应、硝化、硝基还原得到中间体8-氨基-7-甲基喹啉，以尿嘧啶为起始原料，经Mannich反应得到中间体5-二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐，再与中间体8-氨基-7-甲基喹啉经缩合、Eschweiler-Clarke甲基化、氯代、氨解八步反应合成巴喹普林。本发明的制备方法，原料易得、操作简单，有利于工业化生产。
【专利说明】一种巴喹普林的制备方法
[0001]
【技术领域】
[0002]发明属于兽用抗菌增效剂领域，涉及一种巴喹普林的制备方法。
【背景技术】
[0003]磺胺类药物是全球兽药行业使用量最大的药物，为提高抗菌活性和减少耐药性的产生，必须与抗菌增效剂配伍使用，因而抗菌增效剂应用广泛，也具有庞大的需求量。
[0004]甲氧苄胺嘧啶是常用的抗菌增效剂，其缺点是半衰期短，代谢消除速度快，与磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶等半衰期较长的磺胺类药物合用时，只能起到短时间的协同作用，影响了临床药效。
[0005]Wellcome Foundation公司将甲氧苄胺嘧啶的5位取代苯基改造为取代喹啉基，得到了 5-[8-( 二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基]甲基_2，4-二氨基嘧啶，即巴喹普林(Baquiloprim),具有与甲氧节胺喃唳相似的广谱抗菌活性,而消除半衰期则大大延长,能够克服甲氧苄胺嘧啶的协同性缺点。Pitman-Moore公司将巴喹普林与磺胺二甲嘧啶以1:5的比例制成了复方制剂Zaquilan，于1991年在英国上市，主要用于猪、牛等大型家畜的炎症治疗。随后在比利时、爱尔兰、新西兰、丹麦、美国等多个国家上市，巴喹普林与其它磺胺类药物的复方制剂也陆续上市，得到了广泛应用。目前巴喹普林在国内尚无厂家申报，具有广阔的市场前景。
【发明内容】
[0006]本发明提供一种巴喹普林的制备方法，目的在于提供一种简单、廉价的合成方法。
[0007]为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现:
一种巴喹普林的制备方法，该方法包括以下步骤:
a、采用Skraup反应，将间甲苯胺与甘油缩合，制得7_甲基喹啉(中间体I);
b、7-甲基喹啉(中间体I)与浓硝酸、浓硫酸硝化，制得8-硝基-7-甲基喹啉(中间体
II)；
c、8-硝基-7-甲基喹啉(中间体II)在雷尼镍催化下加氢还原硝基，制得8-氨基-7-甲基喹啉(中间体III)；
d、采用Mannich反应，以尿嘧啶为原料，与二甲胺、甲醛缩合，制得5- 二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐(中间体IV)；
e、8-氨基-7-甲基喹啉(中间体III)和5-二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐(中间体IV)在乙二醇中加热缩合，制得5-(8-氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶(中间体V)；
f、采用Eschweiler-Clarke反应,5-(8-氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧唳(中间体V)与甲醛发生甲基化，制得5-(8- 二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶(中间体VI)；
g、5-(8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶(中间体V!)与三氯氧磷发生氯代，制得2，4- 二氯-5- ((8- 二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)甲基)嘧啶(中间体VD ；
h、2，4-二氯-5-((8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)甲基)嘧啶(中间体VD与苄胺进行取代，再经酸水解，制得巴喹普林。
[0008]如上所述巴喹普林的制备方法，具体操作步骤如下:
(O向甘油中加入间甲苯胺、碘单质、浓硫酸，140°c回流反应，反应结束后，分离即得7-甲基喹啉(中间体I);所述甘油、间甲苯胺、碘单质与浓硫酸的摩尔比为
4.0: 1.0:0.05:4.0 ；
(2)将步骤(1)所得7-甲基喹啉(中间体I)溶解于浓硫酸中，在(T5°C下滴加65%浓硝酸进行硝化，反应结束后，分离即得8-硝基-7-甲基喹啉(中间体II);所述7-甲基喹啉(中间体I )与浓硝酸的摩尔比为1.0:1.2 ;
(3)将步骤(2)所得8-硝基-7-甲基喹啉(中间体II)溶于溶剂中，在40°C下用雷尼镍催化加氢，还原硝基，反应结束后，分离即得8-氨基-7-甲基喹啉(中间体III);所述反应溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯；所述8-硝基-7-甲基喹啉(中间体II)与雷尼镍的质量比为1.0:0.2 ；
(4)在O°C下，将二甲胺水溶液加入到甲醛水溶液中，再加入尿嘧啶，在50°C下反应，反应结束后，分离即得5-二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐(中间体IV);所述反应溶剂为水；所述二甲胺、甲醛与尿嘧啶的摩尔比为1.8: 1.0: 1.0 ；
(5)将步骤(3)所得8-氨基-7-甲基喹啉(中间体III)与步骤(4)所得5-二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐(中间体IV)溶于溶剂中，135°C反应，反应结束后，分离即得5-(8-氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶(中间体V);所述反应溶剂为乙二醇；所述8-氨基-7-甲基喹啉(中间体III)与5- 二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐(中间体IV)的摩尔比为1.0: 1.0 ；
(6)将步骤(5)所得5-(8-氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶(中间体V)溶于甲酸中，加入甲醛水溶液回流反应，反应结束后，分离即得5- (8- 二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶(中间体VI);所述反应溶剂为甲酸；所述5-(8-氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶(中间体V)与甲醛的摩尔比为1.0: 3.0 ；
(7)将步骤(6)所得5-(8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶(中间体VD溶于三氯氧磷中，在110°C下回流反应，反应结束后，分离即得2，4- 二氯-5-((8- 二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)甲基)嘧啶(中间体YD);所述反应溶剂为三氯氧磷；
(8)将步骤(7)所得2，4-二氯-5-((8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)甲基)嘧啶(中间体VD溶于苄胺，100°C反应，反应结束后，蒸干，加入浓硫酸，室温反应，反应结束后，分离即得巴喹普林(化合物8);所述反应溶剂为苄胺和浓硫酸。
[0009]现有方法的第八步氨解反应中，为中间体Vn与氨气乙醇溶液在150°C下高压反应9h得到巴喹普林，收率37%，该方法条件苛刻，温度高，压力大，对反应设备要求高，反应时间长，收率低。而本发明的第八步反应条件温和，对仪器设备要求低，收率高。
[0010]本发明条件温和，操作方便，收率高，成本低，而且原料易得，有利于工业化生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0011]图1是本发明巴喹普林的反应路线图。【具体实施方式】
[0012]本发明中巴喹普林的合成方法步骤如下:
以间甲苯胺为起始原料，经Skraup反应、硝化、硝基还原得到8-氨基-7-甲基喹啉(中间体III)，以尿嘧啶为起始原料，经Mannich反应得到5- 二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐(中间体IV)，再与8-氨基-7-甲基喹啉(中间体III)经缩合、Eschweiler-Clarke甲基化、氯代、氨解八步反应合成巴喹普林。其具体反应路线如图1所示。
[0013]下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0014]实施例1
(I)在IL三口烧瓶中加入甘油(230mL，3.1mol )、间甲苯胺(80.3mL，0.75mol)、碘单质(9.5g，37.5mmol)，机械搅拌，缓慢滴加浓硫酸(165mL，3.lmol)，滴完后升温至140°C回流2h，冷却后加入冰水200mL稀释，在冰浴下滴加30%氢氧化钠溶液，中和至pH>9，加入乙酸乙酯500mL萃取，用水300mLX3洗涤，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干乙酸乙酯，得到棕黄色油状液体I (97g，收率90.3%)，即制得7-甲基喹啉(中间体I )。
[0015](2)在IL三口烧瓶中加入浓硫酸(230mL，4.3mol)，在冰浴和机械搅拌下加入中间体I (97g，0.68mol)，溶解后缓慢滴加65%浓硝酸(54mL，0.82mol )，滴完后在室温下搅拌Ih,在机械搅拌下将反应液倾入冰水2L中，抽滤，水洗滤饼，烘干，得到黄色粉末状固体2(70g，收率55%)，熔点183-185。。，即制得8-硝基-7-甲基喹啉(中间体II)。
[0016](3)在IL三口烧瓶中加入乙醇300mL，中间体II (52g，276mmol)、雷尼镍10.4g(湿重)，在40°C下通氢气，TLC检测至反应完全，抽滤，滤液减压浓缩至三分之一，加入热水500mL,冷至室温结晶，抽滤，干燥，得到黄色针状晶体3 (40g,收率95.2%)，熔点42_45°C，即制得8-氨基-7-甲基喹啉(中`间体III)。
[0017](4)在IL三口烧瓶中加入37%甲醛溶液(81mL，1.0mol )、水225mL，在冰浴和机械搅拌下加入40%二甲胺水溶液(225mL，1.8mol )，搅拌20min，加入尿嘧啶(108g，1.0mol)，在室温下搅拌48h，蒸干，加入乙醇300mL，用浓盐酸调至pH〈2，重结晶，抽滤，干燥，得到白色粉末状晶体4 (187g，收率94.4%)，即制得5- 二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐(中间体IV)。
[0018](5)在 IL 三口烧瓶中加入中间体III(54g，0.34mol)、中间体 IV (70g，0.34mol)、乙二醇360mL，在135°C下搅拌7h，冷至室温，抽滤，乙醇IOOmL洗涤，干燥，得到棕色粉末状固体5 (80g，收率83.3%)，熔点301-304°C，即制得5-(8-氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶(中间体V)。
[0019](6)在2L三口烧瓶中加入中间体V (105g，0.37mol)、37%甲醛溶液(85mL，
1.13mol)、88%甲酸1250mL，120°C回流24h，蒸干，加水IOOmL溶解，用30%氢氧化钠溶液中和至pH=8，抽滤，滤饼用水200mLX3洗涤，干燥，得到棕色粉末状固体6 (105g，收率91%)，熔点265-270°C，即制得5-(8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶(中间体VI)。
[0020](7)在IL三口烧瓶中加入三氯氧磷200mL、中间体VI(20g，64.5mmol)，在100°C下反应9h，蒸至近干，倾入水中，搅拌溶解，抽滤除去不溶物，用30%氢氧化钠溶液中和至pH>9，抽滤，滤饼用50%乙醇水溶液重结晶，得到黄色颗粒状晶体7 (14.1g,收率63%)，即制得2，4-二氯-5-((8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)甲基)嘧啶(中间体VD。
[0021](8)在IL三口烧瓶中加入2，4-二氯-5-((8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)甲基)嘧啶(中间体vn) (20g，58mmol)溶于苄胺300mL，100°C搅拌30min，减压蒸干。加入浓硫酸50mL，室温搅拌5h，倾入冰水中，用30%氢氧化钠溶液中和至pH>9，抽滤，滤饼用50%乙醇水溶液重结晶，得到黄色颗粒状晶体巴喹普林(化合物8) (12.8g，72%)，熔点235-237°C。Anal, calcd for C17H20N6: C，66.21; H, 6.54; N, 27.25.Found: C, 66.26; Η, 6.50;N, 27.24。HRMS (ESI): calcd for C17H21N6: 309.3888 found 309.3879.。
[0022]以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化 与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
【权利要求】
1.一种巴喹普林的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: a、采用Skraup反应，将间甲苯胺与甘油缩合，制得7中间体I; b、中间体I与浓硝酸、浓硫酸硝化，制得中间体II； C、中间体II在雷尼镍催化下加氢还原硝基，制得中间体III ； d、采用Mannich反应，以尿嘧啶为原料，与二甲胺、甲醛缩合，制得中间体IV； e、中间体III和中间体IV在乙二醇中加热缩合，制得中间体V； f、采用Eschweiler-Clarke反应中间体V与甲醒发生甲基化，制得中间体VI； g、中间体VI与三氯氧磷发生氯代，制得中间体νＩＩ； h、中间体νπ与苄胺进行取代，再经酸水解，制得巴喹普林； 其中，上述步骤中，中间体I为7-甲基喹啉，中间体II为8-硝基-7-甲基喹啉，中间体III为8-氨基-7-甲基喹啉，中间体IV为5-二甲胺甲基尿嘧啶盐酸盐，中间体V为5-(8-氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶，中间体VI为5-(8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)尿嘧啶，中间体VII为2，4-二氯-5-((8-二甲氨基-7-甲基喹啉-5-基)甲基)嘧啶。
2.根据权利要求1所述巴喹普林的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下: (1)向甘油中加入间甲苯胺、碘单质、浓硫酸，140°C回流反应，反应结束后，分离即得中间体I ;所述甘油、间甲苯胺、碘单质与浓硫酸的摩尔比为4.0: 1.0:0.05:4.0 ; (2)将步骤(1)所得中间体I溶解于浓硫酸中，在０－５°C下滴加65%浓硝酸进行硝化，反应结束后，分离即得中间体II ;所述中间体I与浓硝酸的摩尔比为1.0:1.2 ； (3)将步骤(2)所得中间体II溶于溶剂中，在40°C下用雷尼镍催化加氢，还原硝基，反应结束后，分离即得中间体III ;所述反应溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯；所述中间体II与雷尼镍的质量比为1.0:0.2 ; (4)在O°C下，将二甲胺水溶液加入到甲醛水溶液中，再加入尿嘧啶，在50°C下反应，反应结束后，分离即得中间体IV ;所述反应溶剂为水；所述二甲胺、甲醛与尿嘧啶的摩尔比为．1.8: 1.0: 1.0 ; (5)将步骤(3)所得中间体III与步骤(4)所得中间体IV溶于溶剂中，135°C反应，反应结束后，分离即得中间体V ;所述反应溶剂为乙二醇；所述中间体III与中间体IV的摩尔比为．1.0: 1.0 ； (6)将步骤(5)所得中间体V溶于甲酸中，加入甲醛水溶液回流反应，反应结束后，分离即得中间体VI ;所述反应溶剂为甲酸；所述中间体V与甲醛的摩尔比为1.0: 3.0； (7)将步骤(6)所得中间体VI溶于三氯氧磷中，在110°C下回流反应，反应结束后，分离即得中间体ＶＩＩ;所述反应溶剂为三氯氧磷； (8)将步骤(7)所得中间体VII溶于苄胺，100°C反应，反应结束后，蒸干，加入浓硫酸，室温反应，反应结束后，分离即得巴喹普林；所述反应溶剂为苄胺和浓硫酸。
【文档编号】C07D401/06GK103755684SQ201410046400
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年2月10日 优先权日:2014年2月10日
【发明者】姚德勇, 蒋贻海, 孙亚磊, 侯青青, 贺倩倩 申请人:青岛蔚蓝生物股份有限公司