2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法
【专利摘要】本发明涉及2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，以丙二酸二乙酯和醋酸为原料，先与亚硝酸钠发生亚硝化反应，在锌粉的存在下与甲酸发生还原、甲酰化反应生成甲酰氨基丙二酸二乙酯，再与盐酸胍缩合成环生成2-氨基4,6-二羟基-5-甲酰氨基嘧啶，以季铵盐为催化剂，进行氯化反应，在碱的作用下分步水解得到产物。其原材料易得，反应时间短，后处理简单且水解的选择性高，显著降低了成本；总收率达74%，产品纯度达99.0%。
【专利说明】2-氨基-4, 6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及抗艾滋病药物阿巴卡韦的中间体2-氨基-4，6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，属于化学制药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]艾滋病是由人免疫缺陷病毒感染导致人体防御技能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。全球艾滋病人数量以平均每年20%的速度递增，严重威胁了人类的健康。在众多的艾滋病治疗方案中，"鸡尾酒疗法"是迄今为止治疗艾滋病的最为有效的方法，而阿巴卡韦是〃鸡尾酒疗法〃中的不可或缺的药物组成成分。阿巴卡韦(abacavir，)由英国的葛兰素韦康公司生产，1999年7月上市，化学名为(1S，4R)-cis-4-(2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇，属于核苷类逆转录酶抑制剂。2-氨基-4，6- 二氯-5-甲酰氨基嘧啶(FADCP)是阿巴卡韦的重要中间体。
[0003]制备2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，目前国内外主要的路线为先制备出2，5- 二氨基-4，6- 二羟基嘧啶，再与氯化剂反应时，两个氨基转化成二甲氨亚甲氨基，再在酸性或碱性的条件下分步水解得到成品。如专利号W02004103979、CN101003511等，操作较复杂，尤其在分步水解步骤工艺较难掌握，易生成副产物。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种2-氨基-4，6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 ，旨在简化操作条件，降低成本，提高反应的收率，易于产业化生产。
[0005]本发明的目的通过以下技术方案来实现:
2-氨基-4，6- 二氯-5-甲酰胺基喃唳的制备方法，特点是:首先，以丙二酸二乙酯和醋酸为原料，先与亚硝酸钠发生亚硝化反应，继而，在锌粉的存在下与甲酸发生还原、甲酰化反应生成甲酰氨基丙二酸二乙酯，然后，再与盐酸胍缩合成环生成2-氨基4，6- 二羟基-5-甲酰氨基嘧啶，最后，以季铵盐为催化剂，进行氯化反应，在碱的作用下分步水解得到产物。
[0006]进一步地，上述的2-氨基-4，6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，具体步骤为:
a)首先，在5~10°C低温下，将乙酸和丙二酸二乙酯倒入反应瓶中，滴加40%亚硝酸钠水溶液，滴加期间保持5~10°C低温，滴加结束后升温反应，反应结束后，静置分层，分去下层水层，得到上层油层为异亚硝基丙二酸二乙酯I的粗品；
b)继而，在异亚硝基丙二酸二乙酯I粗品中加入甲酸、锌粉，升温至回流温度下反应，反应结束后，降至室温，加入水减压回收甲酸，回收完毕有固体析出，降温过滤，得到白色固体，烘干得甲酰氨基丙二酸二乙酯II ；
c)然后，将甲酰氨基丙二酸二乙酯II和盐酸胍加入到30%的甲醇钠甲醇溶液中，升温反应，反应完毕，减压回收甲醇、乙醇后加水，得到环合物的水溶液；向水溶液中滴加盐酸至PH=I~2，析出固体，过滤，烘干得产品2-氨基-4，6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶III ；d)最后，将2-氨基-4，6- 二羟基-5-甲酰胺基嘧啶III加入到三氯氧磷中，以季铵盐为催化剂，升温反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，用氨水调节体系PH至中性，析出固体，抽滤，得粉色产品2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶IV。
[0007] 更进一步地，上述的2-氨基-4，6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，所述丙二酸二乙酯与乙酸与亚硝酸钠的质量比为1:(1.0~3.0): (I~1.5)。所述异亚硝基丙二酸二乙酯I与甲酸与锌粉的质量比为1: (2.0~3.0): (0.5~1.0)。所述甲酰氨基丙二酸二乙酯II与盐酸胍与30%的甲醇钠甲醇溶液的质量比为1: (0.5~0.7): (4.0~5.0)。所述2-氨基-4，6- 二羟基-5-甲酰胺基嘧啶III与三氯氧磷的质量比为1: (4.0~5.0)。
[0008]再进一步地，上述的2-氨基-4，6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，步骤a)中反应温度为30~50°C，反应时间为I~5小时。步骤b)中，加料温度控制在40°C以下，反应时间为3~10小时。步骤c)中反应温度为50~65°C，反应时间为3~10小时。步骤d)中，季铵盐为四甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或四甲基溴化铵，反应温度范围为95~105°C，反应时间为3~10小时。
[0009]本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在:
本发明方法中第一步和第二步可以用“一锅煮”的方法，无需分离出中间产品异亚硝基丙二酸二乙酯I，简化了操作。使用季铵盐为氯化反应的催化剂，使反应收率提高、后处理方法简单。避免了分步水解的方式，从原理上杜绝了分步水解所产生的副产物，提高了产品纯度，易于产业化生产。其总收率可达74%，产品纯度可达99.0%。
【专利附图】
【附图说明】
[0010]下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明:
图1:异亚硝基丙二酸二乙酯(I )的合成示意图；
图2:甲酰氨基丙二酸二乙酯(II)的合成示意图；
图3:2-氨基-4，6- 二羟基-5-甲酰胺基嘧啶(III)的合成示意图；
图4 =FADCP的合成示意图。
【具体实施方式】
[0011]2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基喃唳(简称:FADCP)的制备方法，首先，以丙二酸二乙酯和醋酸为原料，先与亚硝酸钠发生亚硝化反应，继而，在锌粉的存在下与甲酸发生还原、甲酰化反应生成甲酰氨基丙二酸二乙酯，然后，再与盐酸胍缩合成环生成2-氨基4，6-二羟基-5-甲酰氨基嘧啶，最后，以季铵盐为催化剂，进行氯化反应，在碱的作用下分步水解得到产物。
[0012]具体工艺步骤为:
a)、异亚硝基丙二酸二乙酯(I)的合成，如图1所示:
在5~10°C低温下，将乙酸和丙二酸二乙酯倒入反应瓶中，滴加40%亚硝酸钠水溶液，滴加期间保持5~10°C低温，滴加结束后升温反应，反应结束后，静置分层，分去下层水层，得到上层油层为异亚硝基丙二酸二乙酯I的粗品；
b)、甲酰氨基丙二酸二乙酯(II)的合成，如图2所示:
在异亚硝基丙二酸二乙酯I粗品中加入甲酸、锌粉，升温至回流温度下反应，反应结束后，降至室温，加入水减压回收甲酸，回收完毕有固体析出，降温过滤，得到白色固体，烘干得甲酰氨基丙二酸二乙酯II ；
c)、2-氨基-4，6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶(III)的合成，如图3所示:
将甲酰氨基丙二酸二乙酯II和盐酸胍加入到30%的甲醇钠甲醇溶液中，升温反应，反应完毕，减压回收甲醇、乙醇后加水，得到环合物的水溶液；向水溶液中滴加盐酸至PH=I~2，析出固体，过滤，烘干得产品2-氨基-4，6- 二羟基-5-甲酰胺基嘧啶III ；
d)、2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶(IV)的合成，如图4所示:
将2-氨基-4，6- 二羟基-5-甲酰胺基嘧啶III加入到三氯氧磷中，以季铵盐为催化剂，升温反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，用氨水调节体系pH至中性，析出固体，抽滤，得粉色产品2-氨基-4，6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶IV。
[0013]其中，丙二酸二乙酯:乙酸:亚硝酸钠的质量比为1:(1.0~3.0):(1~1.5)。异亚硝基丙二酸二乙酯1:甲酸:锌粉的质量比为1:(2.0~3.0): (0.5~1.0)。甲酰氨基丙二酸二乙酯I1:盐酸胍:30%的甲醇钠甲醇溶液的质量比为1:(0.5~0.7):(4.0~5.0)。2-氨基-4，6- 二羟基-5-甲酰胺基嘧啶II1:三氯氧磷的质量比为1: (4.0~5.0)。
[0014]步骤a)中反应温度为30~50°C，反应时间为I~5小时。步骤b)中，加料温度控制在40°C以下，反应时间为3~10小时。步骤c)中反应温度为50~65°C，反应时间为3~10小时。步骤d)中，季铵盐为四甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或四甲基溴化铵，反应温度范围为9 5~105°C，反应时间为3~10小时。
[0015]实施例1
异亚硝基丙二酸二乙酯(I )的合成:
在500ml四口瓶中加入乙酸:92ml，丙二酸二乙酯:80g，搅拌冷却至10度以下，慢慢滴加40%亚硝酸钠水溶液:250g，滴加期间保持温度在5-10度，滴加完毕，缓慢升温至40~45°C度保温3.5小时，反应完毕冷却至10度，静置分层，去除下层水层，得到上层油层为粗品，重92.6g，收率:98%。
[0016]实施例2
异亚硝基丙二酸二乙酯(I )的合成:
在500ml四口瓶中加入乙酸:150ml，丙二酸二乙酯:80g，搅拌冷却至10度以下，慢慢滴加40%亚硝酸钠水溶液:300g，滴加期间保持温度在5-10度，滴加完毕，缓慢升温至30~35°C度保温5小时，反应完毕冷却至10度，静置分层，去除下层水层，得到上层油层为异亚硝基丙二酸二乙酯I的粗品，重90.4g，收率:95%。
[0017]实施例3
甲酰氨基丙二酸二乙酯(II)的合成:
在1000ml四口瓶中加入异亚硝基丙二酸二乙酯I粗品:92.6g，甲酸:260g，搅拌下分批加入锌粉90g，加入期间，控制温度在30~32°C，加料完毕升温至回流反应6小时，反应结束后，降至室温，加入水200g减压回收甲酸，回收完毕有大量固体析出，降温至10度过滤，得到白色固体，烘干得产品甲酰氨基丙二酸二乙酯I1:93.Sg,收率:95%。
[0018]实施例4
2-氨基-4，6- 二羟基-5-甲酰胺基嘧啶(III)的合成:
向1000ml四口烧瓶中加入:30%甲醇钠甲醇溶液:203.2g,甲酰氨基丙二酸二乙酯II:50.8g，盐酸胍:25.4g，搅拌升温至60~65°C保温5小时。保温结束降温至50度以下，减压回收甲、乙醇，回收结束加入水255g，溶解后继续回收剩余的溶剂，回收结束加水100g，得到环合物的水溶液。
[0019]在15~20°C下滴加盐酸，调节体系pH=l~2，有大量粉色固体析出，继续降温至5度以下保温0.5小时，过滤，烘干得产品:39.8g，收率:93.7%。
[0020]实施例5
2-氨基-4，6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶(IV)的合成:
将2-氨基-4，6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶II1:17g，三氯氧磷:68g置于250ml四口烧瓶中，开启加热，搅拌和冷凝，待反应液温度升至80°C时开始加入四甲基氯化铵:2.4g，控制反应液温度在100~105°C度反应7小时，蒸去多余的三氯氧磷后将残留物缓慢倒入500ml冷水中，倾倒过程中保持温度不超过30度，用氨水调物料的pH为4后升温至50~55°C，在此温度范围搅拌I小时，降至室温后再用氨水将PH调至7，过滤，烘干得产品:
16.6g,收率:80%。
[0021]实施例6
2-氨基-4，6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶(IV)的合成:
将2-氨基-4，6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶II1:17g，三氯氧磷:85g置于250ml四口烧瓶中，开启加热，搅拌和冷凝，待反应液温度升至80°C时开始加入十二烷基三甲基氯化铵:5.Sg，控制反应液温度在90~95°C度反应10小时，蒸去多余的三氯氧磷后将残留物缓慢倒入500ml冷水中，倾倒过程中保持温度不超过30度，用氨水调物料的pH为4后升温至50~55°C，在此温度范围搅拌I小时，降至室温后再用氨水将PH调至7，过滤，烘干得产品:
17.6g，收率:85%。
[0022]综上所述，本发明方法中第一步和第二步可以用“一锅煮”的方法，无需分离出中间产品异亚硝基丙二酸二乙酯I，简化了操作。使用季铵盐为氯化反应的催化剂，使反应收率提高、后处理方法简单。避免了分步水解的方式，从原理上杜绝了分步水解所产生的副产物，提高了产品纯度。其总收率可达74%，产品纯度可达99.0%。
[0023]需要理解到的 是:以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本【技术领域】的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
【权利要求】
1 .2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于:首先，以丙二酸二乙酯和醋酸为原料，先与亚硝酸钠发生亚硝化反应，继而，在锌粉的存在下与甲酸发生还原、甲酰化反应生成甲酰氨基丙二酸二乙酯，然后，再与盐酸胍缩合成环生成2-氨基4，6- 二羟基-5-甲酰氨基嘧啶，最后，以季铵盐为催化剂，进行氯化反应，在碱的作用下分步水解得到产物。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于具体步骤为: a)首先，在5~10°C低温下，将乙酸和丙二酸二乙酯倒入反应瓶中，滴加40%亚硝酸钠水溶液，滴加期间保持5~10°C低温，滴加结束后升温反应，反应结束后，静置分层，分去下层水层，得到上层油层为异亚硝基丙二酸二乙酯I的粗品； b)继而，在异亚硝基丙二酸二乙酯I粗品中加入甲酸、锌粉，升温至回流温度下反应，反应结束后，降至室温，加入水减压回收甲酸，回收完毕有固体析出，降温过滤，得到白色固体，烘干得甲酰氨基丙二酸二乙酯II ； c)然后，将甲酰氨基丙二酸二乙酯II和盐酸胍加入到30%的甲醇钠甲醇溶液中，升温反应，反应完毕，减压回收甲醇、乙醇后加水，得到环合物的水溶液；向水溶液中滴加盐酸至PH=I~2，析出固体，过滤，烘干得产品2-氨基-4，6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶III ； d)最后，将2-氨基-4，6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶III加入到三氯氧磷中，以季铵盐为催化剂，升温反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，用氨水调节体系PH至中性，析出固体，抽滤，得粉色产品2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶IV。
3.根据权利要求2所述的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于:所述丙二酸二乙酯:乙酸:亚硝酸钠的质量比为1:(1.0~3.0): (I~1.5)。
4.根据权利要求2所述的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于:所述异亚硝基丙二酸二乙酯I与甲酸与锌粉的质量比为1: (2.0~3.0): (0.5~1.0)。
5.根据权利要求2所述的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于:所述甲酰氨基丙二酸二乙酯II与盐酸胍与30%的甲醇钠甲醇溶液的质量比为1:(0.5 ~0.7):(4.0 ~5.0)。
6.根据权利要求2所述的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于:所述2-氨基-4，6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶III与三氯氧磷的质量比为1:(4.0~5.0)。
7.根据权利要求2所述的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤a)中反应温度为30~50°C，反应时间为I~5小时。
8.根据权利要求2所述的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤b)中，加料温度控制在40°C以下，反应时间为3~10小时。
9.根据权利要求2所述的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤c)中反应温度为50~65°C，反应时间为3~10小时。
10.根据权利要求2所述的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤d)中，季铵盐为四甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或四甲基溴化铵，反应温度范围为95~105°C，反应时间为3~10小时。
【文档编号】C07D239/48GK103936681SQ201410134507
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年4月4日 优先权日:2014年4月4日
【发明者】曾淼, 徐剑锋, 蒋长生, 孙思 申请人:苏州开元民生科技股份有限公司