与Aβ斑块和神经纤维缠结具有亲和力的化合物及制备方法
【专利摘要】本发明提供一种与Aβ斑块和神经纤维缠结具有高亲和力的化合物，所述化合物的结构通式如式(I)所示：其中，W为苯并六元芳环或六元芳环；R1和R2独立的表示CH3、11CH3、芳基、杂芳基或(CH2)n'R4，其中，n’为2-6，R4为H、OH、F或Cl，其中F为18F或19F，R3为或n为0-5，且碳碳双键均为反式双键。本发明还提供所述化合物的制备方法及应用。该类化合物可直接作为检测体内或组织样本中淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的近红外探针，当用于核医学显像时，需使用合适的放射性同位素对其进行标记。该类化合物特别适合用于诊断包括阿尔茨海默病在内的患有淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结疾病的患者。
【专利说明】与Αβ斑块和神经纤维缠结具有亲和力的化合物及制备方 法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及影像分子探针领域，具体地说，涉及一种与Αβ斑块和神经纤维缠结 具有亲和力的化合物及制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿尔兹海默症（Alzheimer's disease, AD)，是老年痴呆症最常见的一种形式，已 经成为继心脏病、肿瘤和中风然后的第四大杀手。我国目前有500多万的AD患者，而且随 着我国老龄化程度的加剧，AD会成为影响老年人健康的主要疾病之一。围绕AD所展开的 研究主要包括病理、诊断、治疗及预防已经成为世界重要的疾病研究课题。淀粉样蛋白沉积 (Αβ蛋白）和神经纤维缠结是AD的两大主要病理学特征。研究表明，脑内的Αβ蛋白沉 积在AD发病前5-10年就已经开始，因此开发以Αβ蛋白沉积为靶点的小分子探针显像剂 对AD的早期诊断具有重要意义。除了 AD之外，其他淀粉样蛋白沉积疾病或神经纤维缠结 疾病还包括：克雅氏病、库鲁病、Down氏综合征、II型糖尿病胰岛瘤、淀粉样蛋白多发性神 经病、淀粉样蛋白心肌病、全身性老年淀粉样蛋白病、Muckle-We 11 s综合征、匹克氏病、淀粉 样脑血管病等。
[0003] 在以往研究中，用于核医学PET或SPECT显像的Αβ斑块显像剂发展迅速，通过 对硫磺素-Τ和刚果红这两种染料进行修饰，已经有不少分子进入了临床试验阶段。例如， 2-苯基苯并噻唑类的代表化合物[nC]PIB是目前使用最为广泛的Αβ斑块显像剂，它的 类似物[18F]GE-067由于采用了 18F标记，临床应用前景可能更大，目前已被美国FDA批准； 二苯乙烯衍生物二苯乙烯衍生物[18F]AV-45是第一个被美国FDA批准的Αβ斑块显像剂， [18F]BAY94-9172也正在积极的开展三期临床试验。2-苯基咪唑并吡啶衍生物[123I]MPY 是第一个进入临床阶段的SPECT显像剂，但由于其体内稳定性差而很快被淘汰。
[0004] 然而，PET核素标记探针的缺点也是显而易见的：（1)放射性药物所发出的射线对 人体具有一定的辐射损伤；（2)放射性药物的制备及标记过程相对复杂，而且只能在线制 备；（3)需要医院配套有生产放射性核素的加速器；（4)受目前仪器的限制，显像时间较长， 图像处理费时；（5)显像成本较高，病人难以承受；(6)存在放射性废弃物处理问题。
[0005] 随着技术的发展，光学成像技术，特别是利用近红外波段的光辐射进行生物组织 的成像、诊断和检测已经成为目前热门的研究领域之一。目前，脑部近红外光学成像方法和 仪器发展迅速，已经有商品化的专用近红外脑部成像仪器，可以实现脑功能检测与研究。近 红外光学成像使用的有机荧光小分子探针的荧光发射波长一般在650nm以上，不仅可以有 效地避免生物组织的自发荧光干扰，极大的提高检测灵敏度，而且可以穿透较深层的生物 组织（能够基本满足脑部成像的要求）。与核医学常用的放射性标记分子探针相比，光学成 像具有非放射性、操作简便、测量快速（短于1分钟）、费用低廉等诸多优点。
[0006] 目前，靶向于Αβ斑块的近红外荧光分子探针报道相对较少，还处于起步阶段。最 先报道的靶向于Αβ斑块的近红外荧光分子探针是Α0Ι-987,但其具有明显不足：首先该化 合物合成较为复杂；其次，分子带有电荷，不利于透过血脑屏障，与Αβ斑块的亲和力较弱 (Kd = 220ηΜ);最后，Stokes位移只有20nm，不利于显像。2005年又报道了 NIAD-4,该分子 虽符合一般要求，但由于含有2个噻吩环，脂溶性很高，透过血脑屏障的能力有限。同样，最 近报道的CRANAD-2 (姜黄素衍生物）及B0DIPY-1也存在分子量较大、脂溶性高、脑摄取量 低的缺点。综上所述，研制新的性能优异的靶向于Αβ斑块的近红外荧光分子探针来进行 AD的早期诊断，符合我国已步入老龄化社会的国情和社会民生的迫切需求，具有重要的科 学意义和应用前景。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种与脑内Α β斑块和神经纤维缠结具有高亲和力的化合 物。
[0008] 本发明的另一目的是提供所述化合物的制备方法及应用。
[0009] 为了实现本发明目的，本发明的一种与Αβ斑块和神经纤维缠结具有高亲和力的 化合物，所述化合物的结构通式如式（I)所示：
[0010]
【权利要求】
1. 一种与Α β斑块和神经纤维缠结具有高亲和力的化合物，其特征在于，所述化合物 的结构通式如式（I)所示：
其中，W为苯并六元芳环或六元芳环况和馬独立的表示CH3、nCH3、芳基、杂 芳基或（CH2)n，R4,其中，η'为2-6, R4为H、OH、F或C1，其中F为18F或19F，R3为
η为0-5,且碳碳 双键均为反式双键。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，当W为苯并六元芳环时，W的结构通式 如式（II)所示，所述化合物的结构通式如式（III)所示：
其中，X和Υ分别独立的表示Ν或CH，即W为萘环或喹啉环，两个取代基团分别位于2 位和6位。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，当W为六元芳环时，两个取代基团位于 六元芳环的对位。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，W为苯环，且所述化合物的结构通式如 式（IV)所示： C?
5. 权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，当所述化合物中不含18F、 19F和 nC时，制备方法为： (1) 通过wittig反应对各类醒进行碳碳双键的延长，取lmmol 溶 f 于25mL无水四氢呋喃，加入1. 5mmol (1，3-二氧环戊基-2-甲基）三苯基溴化膦，然后加入 5mmol NaH和催化剂量的18-冠-6,室温搅拌反应24小时，反应结束后用1M盐酸淬灭，然 后用氨水将反应体系调节为碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥后旋蒸除去溶剂，最后柱 层析分离得到中间产物； (2) 通过Knoevenagel缩合反应合成目标化合物：将步骤（1)制备的中间产物0. 2mmol 溶于5-20mL甲醇后加入0. 4mmol丙二腈，然后加入数滴哌啶或碳酸钾的甲醇饱和溶液，摇 动反应瓶，室温反应5-15分钟析出固体，抽滤后将所得固体分别用甲醇和石油醚清洗得到 如式⑴所示的化合物； 其中：
中，W为苯并六元芳环或六元芳环况和R2独立的表示CH 3、 芳基、杂芳基或（CH2)n，R4，其中，η'为2-6，R4SH、0H或Cl ;n为0-5,且碳碳双键均为反式 双键。
6. 权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，当所述化合物中F为19F 时，制备方法为： (1) 将lmmol
溶于10mL无水二氯甲烧中，加入4mmol对甲苯 磺酰氯和4mmol三乙胺，室温搅拌反应3小时，旋蒸除去溶剂，柱层析分离得到结构如式（V) 所示的黄色固体化合物；
式（V) (2) 将lmmol式（V)所示化合物溶于10mL无水四氢呋喃中，加入1. 5mmol四丁基氟化 铵，室温搅拌反应6小时后旋蒸除去溶剂，将剩余油状物用水洗涤，二氯甲烷萃取，有机相 经过无水硫酸镁干燥后旋蒸除去，柱层析分离得到结构如式（VI)所示的化合物；
式（VI) (3) 通过Knoevenagel缩合反应合成目标化合物：将步骤（2)制备的如式（VI)所示的 化合物〇. 2mmol溶于5-20mL甲醇后加入0. 4mmol丙二腈，然后加入数滴哌陡或碳酸钾的甲 醇饱和溶液，摇动反应瓶，室温反应5-15分钟析出固体，抽滤后将所得固体分别用甲醇和 石油醚清洗得到如式（VII)所示的化合物；
式（VII)
其中， 式（VI)及式（VII)所示化合物中，W为苯并六元芳环 % 或六元芳环；R2表示CH3、nCH3、芳基、杂芳基或（CH 2)n，R4，其中，η'为2-6，R4SH、0H或C1 ; R3为
η为0-5,且碳碳 双键均为反式双键。
7. 权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，当所述化合物中F为18F 时，制备方法为： (1)将lmmol
溶于5mL批陡，冰水冷却至0°C，加入1. 2mmol对 甲苯磺酰氯，继续搅拌反应1小时，旋蒸除去吡啶，柱分离得到结构如式（VIII)所示的化合 物；
(2)将l-5mg步骤（1)所得如式（VIII)所示的化合物溶于2mL无水乙腈中，将其加入 到已除水的活度为lOmCi的含K222/K2C03的18Γ的反应管中，在KKTC的条件下标记5min， 最后过C18反相柱，用水冲洗除去盐和剩余的 18Γ，然后用乙腈淋洗得到最终标记产物，N2吹 干后，用HPLC分离得到结构如式（IX)所示的化合物；
I
其中， 式（VIII)及式（IX)所示化合物中，W为苯并六元芳环 \ 或六元芳环；馬为〇13、芳基、杂芳基或（CH2)n，R4，其中，η'为2-6, &为!1、0H或C1况为
η为0-5,且碳碳双 键均为反式双键。
8. 权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，当所述化合物中札为 ^成时，制备方法为： 将2mg
溶于(λ 4mL DMS0中，加入5N NaOH溶液10 μ L，通入nC-CH3I气 体，密封后在95°C反应5分钟；冷却后通过甲醇活化的C18反相柱，再用10mL去离子水冲 洗，然后用lmL乙醇淋洗得到标记产物，N2浓缩所得产物后用HPLC分离纯化得到nC标记的 结构如式（X)所示化合物；
其中，
及式（X)所示化合物中，W为苯并六元芳环或六元芳环；R2为CH 3 或11;1?3为
η为0-5,且 碳碳双键均为反式双键。
9. 权利要求1-4任一项所述化合物，或其药用可接受的盐、酯、酰胺或前药在制备用于 诊断淀粉样蛋白沉积疾病或神经纤维缠结疾病的显像剂中的应用。
10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述淀粉样蛋白沉积疾病或神经纤 维缠结疾病包括但不限于阿尔茨海默病、克雅氏病、库鲁病、Down氏综合征、II型糖尿 病胰岛瘤、淀粉样蛋白多发性神经病、淀粉样蛋白心肌病、全身性老年淀粉样蛋白病、 Muckle-Wells综合征、匹克氏病、淀粉样脑血管病。
【文档编号】C07D319/06GK104140381SQ201410307344
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2014年6月30日 优先权日:2014年6月30日
【发明者】崔孟超, 刘伯里, 付化龙 申请人:北京师范大学