六氟异丙醇衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及具有通式I的六氟异丙醇衍生物式I含有它们的药物组合物和这些六氟异丙醇衍生物在治疗动脉粥样硬化中的应用。
【专利说明】六氟异丙醇衍生物
[0001]本申请是中国专利申请号200980117130. 0(PCT/EP2009/055790)，申请日2009年 5月14日，发明名称为"六氟异丙醇衍生物"的分案申请。
[0002] 本发明涉及六氟异丙醇衍生物、含有它们的药物组合物和这些六氟异丙醇衍生物 在治疗动脉粥样硬化中的应用。
[0003] 肝X受体（LXR)是在天然存在的氧化固醇结合后被激活、从而诱导靶基因转录的 核受体家族。已经鉴别出了LXR的两个亚型（α和β)，且它们的配体-和DNA-结合域都 表现出77%同源性。两个亚型在人类和啮齿动物之间是高度保守的，但是，它们的组织表达 模式显著不同。LXRa的表达限于参与脂类代谢的组织，在肝中最高表达；在肾、脾、小肠和 脂肪组织中也存在显著的水平。LXRP的分布非常广泛，事实上已经在检查的每个组织中 发现，包括肝和脑。LXRa和LXRβ都在巨噬细胞中表达。参见Costet等人，J.Biol.Chem 275:28240-28245(2000)。
[0004] 尚未完全理解LXR受体的作用，但是，LXR被公认为肝和周边组织中脂类代谢 的主要调节剂，和ATP-结合盒运载体Al(ABCAl)基因的关键诱导物（Venkateswaran等 人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 97:12097-12102 (2000))。在人群体中，ABCAl基因的 突变会导致高度致动脉粥样化的脂蛋白（Singaraja等人，Arterioscler.Thromb.Vasc. Biol. 23:1322-1332 (2003))，它们在最严重的情况下，会造成丹吉尔病和有关的过早动 脉粥样硬化（参见Bodzioch等人，Nat.Genet. 22:347-351 (1999)和Rust等人，似1:· Genet. 22:352-355(1999))。这种罕见的遗传性病症的特征在于非常低水平的高密度脂蛋 白（HDL)、胆固醇酯的巨噬细胞积累和显著增加的动脉粥样硬化病的风险（Brooks-Wilson 等人，Nat.Genet. 22:336-345 (1999))。
[0005] 证据已经证实，人巨噬细胞和小肠的肠细胞中ABCAl的上调，由LXR活化来介导 (Costet等人，同上）。此外，还已经证实,LXR激动剂会促进胆固醇流出。参见Claudel等 人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 98:2610-2615 (2001)。因此，LXR受体在巨噬细胞的胆固 醇体内稳态中起关键作用，且晚期动脉粥样硬化斑块的局部环境内的抑制可能是该疾病的 病理学的关键特征。
[0006] 在最近几年中，已经在逐渐增加地报道了LXR激动剂在治疗动脉粥样硬化中的潜 在效用。参见例如Levin等人，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol. 25:135-142 (2005)。动 脉粥样硬化是一种动脉疾病，其可以不造成症状地存在许多年。但是，晚期动脉粥样硬化斑 块可以变得易于破裂，促进急性血栓形成和诸如心肌梗死（MI)和中风等临床事件。在动脉 粥样硬化斑块破裂和随后的临床事件中涉及的主要细胞类型是巨噬细胞。
[0007] 预期通过降低动脉的胆固醇负担（通过ABCAl的上调），以产生更稳定的损害并从 而减少临床事件，发生LXR激动剂在动脉粥样硬化中的功效的主要机理。另外，由于ABCAl 在肝生成新生HDL中的作用，LXR激动剂可以增加循环HDL水平。由于炎症的抑制（Joseph 等人，Nat. Med. 9:213-219 (2003))和对葡萄糖代谢的影响，LXR激动剂存在其它抗-动脉粥 样硬化效应的潜力。参见Latiffe 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 100:5419-24 (2003)。
[0008]Tularik，Inc.(国际专利申请WO00/54759)公开了明确地鉴别为用于治疗动脉 粥样硬化的LXR激动剂的第一种化合物，且含有六氟异丙醇基团。此后，许多不同的化学 型可以被鉴别为LXR激动剂（综述参见：Bennett等人ExpertOpin.Ther.Patents16, 1673-1699,2006)〇
[0009] 仍然需要可以有效地用作LXR调节剂的化合物。
[0010] 为此目的，本发明提供了具有通式I的六氟异丙醇衍生物
【权利要求】
1.具有通式I的六氟异丙醇衍生物 式I
其中 B表示在碳原子处被六氟异丙醇部分取代的5或6元芳族环，所述环任选地包含1或2 个氮、硫或氧； η是1或2 ; Z 是 CH2 或 CO ; Y是CO、S02、CH2或化学键；且可以是间位或对位取代形式； A是6-元芳族环，其任选地含有1或2个氮原子； X是NR4、0或化学键； W 是 NH、0 或 CH2 ; R1是（Cp8)烧基、（C3_8)环烧基或（C 3_8)环烧基（Cp4)烧基，每个烧基任选地被下述取 代基取代：轻基、羟甲基、（C1J烷氧基、氰基、齒素、CF3、NR7R 8、NR7R8CO或R9OCO ;或 R1是5-或6-元芳族环，其任选地包含1-3个选自0、S和N的杂原子，所述环任选地 被下述取代基取代：((^_3)烧基、（C3_6)环烧基、（Cp 3)烧氧基、（Cp3)烧基横醜基、氛基、CF3、 OCF3、卤素或R9OCO,且所述环任选地通过（C1J亚烷基连接至X，所述（CV 3)亚烷基任选地 被羟基取代；或 R1是5-或6-元饱和的或不饱和的杂环，其包含1或2个选自NR1(I、0、S、SO和SO 2的 杂原子，所述环任选地被下述取代基取代：（C1J烷基、羟基、氧代、NR11R12CH 2或R9OCO,且所 述环任选地通过（C1J亚烷基连接至X，所述（CV 3)亚烷基任选地被羟基取代；或 当X是NR4时，R1可以与R4和它们结合的N -起形成4-8元环，该环可以任选地被羟基 或羟甲基取代； R2任选地表示1-3个取代基，所述取代基独立地选自：（CV4)烷基、（CV4)烷氧基、CF 3、 OCFjP卤素； R3任选地表示1-4个取代基，所述取代基独立地选自：（Cu)烷基和被OH或1个或多 个齒素取代的（Cp4)烧基；或 R3表示氧代或COOR5 ; R4当存在时，是H或（CV3)烷基； R5当存在时，是H或（CV3)烷基； R6当存在时，是H或（CV3)烷基； R7和R8当存在时，独立地是H、（CV3)烷基或（C3_ 5)环烷基； R9当存在时，是H、（C1J烷基或（C3_5)环烷基（CV 3)烷基； R1。当存在时，是H、（CV3)烷基或CO (C1J烷基； R11和R12当存在时，独立地是H或（CV3)烷基； 或其药学上可接受的盐。
2. 权利要求1的六氟异丙醇衍生物，其中B表示取代的苯基。
3. 权利要求2的六氟异丙醇衍生物，其中Z是CH2, Y是CO, W是NH，X是NH，且η是1。
4. 权利要求3的六氟异丙醇衍生物，其中另外A是苯基环，且Y和W在彼此的对位。
5. 权利要求3的六氟异丙醇衍生物，其中R2表示F或C1，它在W = NH-位的邻位；且 其中R3和R6不存在。
6. 权利要求1的六氟异丙醇衍生物，它选自： -1-(环丙基甲基）-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3_六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌 嗪-1-羰基）苯基）脲； -1- 丁基-3- (4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）脲； -1-(4-(4-(4-(1, 1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-异 丁基脲； -1-环丁基-3- (4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3_ (2-轻基_2_甲基丙基）脈； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3- (3-羟基-3-甲基丁基）脲； -1-(环丙基甲基）-3- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基） 哌嗪-1-羰基）苯基）脲； -(S) -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）-3- (2-轻丙基）脈； -(R) -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）-3- (2-轻丙基）脈； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-((1-羟基环丙基）甲基）脲； -(S) -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）-3- (1-羟基-3-甲基丁 -2-基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-(4-羟基环己基）脲，反式； -(S) -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）-3-(1-羟基戊-2-基）脲； -1- (2-氯-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3_ (2-轻基_2_甲基丙基）脈； -(S) -1- (2-氯-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）-3- (2-轻丙基）脈； -(R) -1- (2-氯-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）-3- (2-轻丙基）脈； -I- (2-氯-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3- (3-羟基-3-甲基丁基）脲； -1- (2-氯-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-((1-羟基环丙基）甲基）脲；和 -1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-(4-羟基环己基）脲，反式； -1- (2-氨基-2-甲基丙基）-3- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基） 苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）_3_ ((IS, 2R) -2-轻基环戊基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3- (3-羟基环丁基）脲，反式； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-((1-羟基环丁基）甲基）脲； -1-(2-(二甲氨基）-2-甲基丙基）-3-(2-氟-4-(4-(4-(1, 1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟 丙-2-基）节基）哌嗪-1-撰基）苯基）脈； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3- (3, 3, 3-二氟-2-轻丙基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-(四氢-2H-吡喃-4-基）脲； -(R) -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）_3_ (2_轻基_2_苯乙基）脈； -(S) -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）_3_ (2_轻基_2_苯乙基）脈； -(S) -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）-3- (6-氧代哌啶-3-基）脲； -1- (2-氟-4- {4- [4- (2, 2, 2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基）-苄基]-哌嗪-1-羰 基}-苯基）-3- (4-羟基-1，1-二氧代-四氢-1 λ 6-噻吩-3-基）-脲，顺式外消旋物； -1- (1，1-二氧代-四氢-1 λ 6-噻吩-3-基）-3- (2-氟-4- {4- [4- (2, 2, 2-三氟-1-羟 基-1-三氟甲基-乙基）-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基）-脲； -(R) -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）-3-(四氢呋喃-3-基）脲； -1- (1，1-二氧代-六氢-1 λ 6-噻喃-4-基）-3- (2-氟-4- {4- [4- (2, 2, 2-三氟-1-羟 基-1-三氟甲基-乙基）-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基）-脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-((4-羟基四氢-2Η-吡喃-4-基）甲基）脲； -(S) -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）-3-(四氢呋喃-3-基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-(4-羟基四氢呋喃-3-基）脲，顺式外消旋物； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-((1S，2R)-2-羟基环己基）脲，顺式外消旋物； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-(2-羟基丁基）脲，外消旋物； -1- (2-氯-4- {4- [4- (2, 2, 2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基）-苄基]-哌嗪-1-羰 基}-苯基）-3- (4-羟基-1，1-二氧代-四氢-1 λ 6-噻吩-3-基）-脲，顺式外消旋物； -1-(5-叔丁基异喊唑-3-基）-3-(2-氟-4-(4-(4-(1, 1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟 丙-2-基）节基）哌嗪-1-撰基）苯基）脈； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-(2-甲基吡啶-4-基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-(2-(二氟甲基）批陡-4-基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3- (5-甲基异嚙唑-3-基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3- (3-氟批陡-4-基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3- (1，3, 4-噻二唑-2-基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-(批啶-4-基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3_(异嚙唑-3-基）脲； -1- (5-氰基噻唑-2-基）-3- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基） 苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-(异嚙唑-4-基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-(批陡-2-基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3- (3-甲基异嚙唑-5-基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-(3-甲基-1，2, 4-潘二唑-5-基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-(批陡-3-基）脲； -1- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-(嘧啶-4-基）脲； -I- (2-氟-4- (4- (4- (1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-羟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）-3-(批嗪-2-基）脲； -1- (2-氟-4- {4- [4- (2, 2, 2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基）-苄基]-哌嗪-1-羰 基}-苯基）-3-(1-氧代-四氢-噻喃-4-基）-脲；和 -1- (2-氟-4- {4- [4- (2, 2, 2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基）-苄基]-哌嗪-1-羰 基}-苯基）-3-(1-氧代-四氢-噻吩-3-基）-脲； 或其药学上可接受的盐。
7. 药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的六氟异丙醇衍生物和药学上可接受的 辅剂。
8. 权利要求1-6中任一项的六氟异丙醇衍生物，用于治疗。
9. 权利要求1-6中任一项的六氟异丙醇衍生物用于治疗或预防动脉粥样硬化和与胆 固醇和胆汁酸运输和代谢有关的相关病症的应用，所述病症例如高胆固醇血症、胆固醇胆 石、脂质积累病、糖尿病和肥胖症。
10. 权利要求1-6中任一项的六氟异丙醇衍生物用于生产药剂的应用，所述药剂用于 治疗或预防动脉粥样硬化和与胆固醇和胆汁酸运输和代谢有关的相关病症。
【文档编号】C07D213/75GK104262294SQ201410422980
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2009年5月14日 优先权日:2008年5月15日
【发明者】A·J·库克, A·S·爱德伍兹, F·E·安德鲁斯, D·J·班尼特, O·尼姆兹, E·L·卡斯维尔 申请人:默沙东有限责任公司