6-氨基-2-硫杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种化合物，其结构式为：。本发明还提供了一种制备6-氨基-2-硫杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的方法，以7-苯基-6,8-二氮杂螺[3,5]壬烷-2,2-二羧酸为原料来合成新型化合物6-氨基-2-硫杂螺[3,3]庚烷盐酸盐，此新型化合物可作为哌嗪、哌啶、吗啉等结构的替代物，具备良好的生物相容性，因此可以作为药效团单元广泛用于抗肿瘤、抗抑郁、抗病毒、抗菌、抗焦虑等多种药物的组合合成中。本方法开辟了一条合成新型化合物6-氨基-2-硫杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的道路，反应条件温和，总收率达到53.3%，并且后处理简单，易操作，对环境友好，适合大规模生产。
【专利说明】6-氨基-2-硫杂螺[3, 3]庚烷盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化工领域，涉及一种药物中间体6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐，具体来说是一种6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐及其制备方法。
[0002]
【背景技术】
[0003]螺环化合物由于其具有一般化合物不具备的特殊性质，而越来越受到药物学家及生物学家的广泛关注，如螺共轭、螺超共轭或异头效应等。其特殊的空间构型往往能够匹配生物体内不同大分子的空间结构，表现出良好的生物活性，因此可以作为药效团单元广泛用于抗肿瘤、抗抑郁、抗病毒、抗菌、抗焦虑等多种药物的组合合成中。
[0004]螺[3，3]庚烷化合物作为哌嗪、哌啶、吗啉等结构的替代物，显示出了更好的药物活性。Radchenko, D.S.等报道的 6-amino-2_azaspiro[3，3]heptane_6 -carboxylicacid 和 2-azaspiro [3，3]heptane-6_carboxylic acid 是自然界存在的鸟氨酸和 Y-氨基丁酸(GABA)的类似物，此类氨基酸属于空间位阻限制的氨基酸，可以为多种生物靶点选择配体,可以应用在很多仿妝药物中(Radchenko, D.S.; Grygorenko, 0.0.; Komarov,1.V.Synthesis of 2-azaspiro[3.3] heptane-derived amino acids: ornitine andGABA analogues.Amino Acids.2010, 39,515-521)。Radchenko, D.S.等还报道了6-amino-3-azaspiro [3, 3]heptane 和 3，6_diaminospiro [3，3]heptane 可以作为激酶CDK1、CDK2 和 PLK 的抑制剂，用于杀虫剂、杀螨剂等(Radchenko, D.S.; Pavlenko, S.0.;Grygorenko, 0.0.; Vol ochnyuk, D.Μ.; Shishkina, S.V.; Shishkin, 0.V.; Komarov,
1.V.Cyclobutane-Derived Diamines: Synthesis and Molecular Structure.J.0rg.Chem.2010, 75，5941-5952)。Fang Song等报道了一类新的吲哚类化合物用于治疗和预防呼吸道合胞病毒(RSV)，其中当取代基团为氧杂螺[3，3]庚烷时，化合物的抗病毒活性明显优于氧杂环丁烧取代物(Fang, S.; Gao, L.; Hong, D.; Wang, L.S.; Yun, Η.Y.; Zhao,S.H.V02014009302.2014.)。
[0005]因此，设计、合成系列新型螺[3，3]庚烷结构化合物，对于新药的研发和药效筛选具有重要意义。
【发明内容】
[0006]本发明提供了一种新型医药中间体6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的制备方法，该化合物可以作为哌嗪、哌啶、吗啉等结构的替代物用在药物的组合合成中，有望表现出更好的生物相容性，进而获得更好的药物活性。
[0007]本发明提供的6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐，其结构式为:
【权利要求】
1.一种化合物，其特征在于其结构式为:
一种制备权利要求1所述的6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于包括以下步骤: 1)一个制备7-苯基-6，8- 二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的步骤，在所述的制备7-苯基-6，8- 二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的步骤中，先称取7-苯基-6，8- 二氧杂螺[3.5]壬烷-2，2- 二羧酸于反应容器中，再量取吡啶，7-苯基-6，8- 二氧杂螺[3.5]壬烷-2，2- 二羧酸与吡啶质量体积比(g/mL)为1.0:5.0~15.0，7-苯基-6，8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2，2-二羧酸在吡啶中加热回流发生脱羧反应，减压蒸发除去吡啶，残液用盐酸酸化至pH5^6.8，用第一有机溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发得到7-苯基-6，8- 二氧杂螺[3.5]壬烧-2-羧酸； 2)—个制备(7-苯基-6，8-二氧杂螺[3，5]壬烷-2-氨基)羧酸叔丁基酯的步骤，在所述的制备(7-苯基-6，8-二氧杂螺[3，5]壬烷-2-氨基)羧酸叔丁基酯的步骤中，在第二有机溶剂中，加入7-苯基-6，8- 二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸和碱溶液，小心滴加叠氮磷酸二苯酯(DPPA)，7-苯基-6，8- 二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸与第二有机溶剂的质量体积比(g/mL)为1.0:5.0~15.0，7-苯基-6，8-二氧杂螺[3.5]壬烷_2_羧酸与碱液的摩尔比为1.0:1.1~1.5，7-苯基-6，8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸与DPPA的摩尔比为1.0: 1.0~1.5，反应混合液在8(T97°C下反应0.5^2小时，加入叔丁醇，7-苯基-6，8- 二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸与叔丁醇的摩尔比为1.0:3.0~7.0，加热回流过夜，减压蒸发，向残渣中加入氢氧化钾溶液，所述的氢氧化钾的质量百分比浓度在5~25%之间，氢氧化钾溶液的体积为第二有机溶液体积的0.3^0.7倍，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得到的产物用柱层析法纯化，得到(7-苯基-6，8- 二氧杂螺[3，5]壬烷-2-氨基)羧酸叔丁基酯； 3)一个制备(3，3- 二羟甲基-环丁基)_氨基甲酸叔丁基酯的步骤，在所述的制备(3,3 - 二羟甲基-环丁基)_氨基甲酸叔丁基酯的步骤中，在第三有机溶剂中加入7-苯基-6，8- 二氧杂螺[3，5]壬烷-2-氨基)羧酸叔丁基酯和催化剂钯碳，7-苯基-6，8- 二氧杂螺[3，5]壬烷-2-氨基)羧酸叔丁基酯和第三有机溶剂质量体积比(g/mL)为1.0:10.0~.20 0，7-苯基-6，8- 二氧杂螺[3，5]壬烷-2-氨基)羧酸叔丁基酯与钯碳的摩尔比为.1.0:0.02~0.1，混合液在氢气保护下发生还原反应，残渣过滤，滤液减压蒸发，用石油醚重结晶，得到(3，3 - 二羟甲基-环丁基)_氨基甲酸叔丁基酯； 4)一个制备(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷)_1，1-二甲基亚甲基磺酸酯的步骤，在所述的制备(3_(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷)_1，1-二甲基亚甲基磺酸酯的步骤中，在第四有机溶剂中加入(3，3 - 二羟甲基-环丁基)_氨基甲酸叔丁基酯和三乙胺，(3，3 - 二羟甲基-环丁基)-氨基甲酸叔丁基酯与第四有机溶剂的质量体积比(g/mL)为1.0:5.0~15.0，(3,3 - 二羟甲基-环丁基)_氨基甲酸叔丁基酯与三乙胺的摩尔比为1.0:2.0~.5.0，混合液在冰浴下冷却到-10°C，滴加甲基磺酰氯，(3，3 - 二羟甲基-环丁基)_氨基甲酸叔丁基酯与甲基磺酰氯的摩尔比为1.0:1.5~5.0，混合液在氮气保护下发生甲磺酰化反应，反应液用水洗涤，用第五有机溶剂萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，减压蒸发，得到(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷)-1，1- 二甲基亚甲基磺酸酯； 5)—个制备2-硫杂螺[3，3]庚烷-6-氨基甲酸叔丁基酯的步骤，在所述的制备2-硫杂螺[3，3]庚烷-6-氨基甲酸叔丁基酯的步骤中，向第六有机溶剂中加入(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷)_1，1-二甲基亚甲基磺酸酯和硫化钠，(3_(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷)_1，1-二甲基亚甲基磺酸酯与第六有机溶剂的质量体积比(g/mL)为1.0:10.0~.20.0，(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷)_1，1-二甲基亚甲基磺酸酯与硫化钠的摩尔比为.1.0: 1.0~1.5，混合液在氮气保护下发生关环反应，反应液用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发，产物用柱层析法纯化，得到2-硫杂螺[3，3]庚烷-6-氨基甲酸叔丁基酯； 6)—个制备6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的步骤，在所述的制备6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的步骤中，将2-硫杂螺[3，3]庚烷-6-氨基甲酸叔丁基酯加入反应容器中，在冰浴下滴加盐酸和乙酸乙酯的混合溶液，2-硫杂螺[3，3]庚烷-6-氨基甲酸叔丁基酯与盐酸的摩尔比为1.0:5.0~15.0，混合液发生反应去掉Boc基团的保护，反应混合液减压蒸发，得到的白色固体用乙醚重结晶，得到6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐。
2.如权利要求1所述的一种制备6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于:在所述的制备7-苯基-6，8- 二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的步骤中，第一有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种，反应时间为 10~20小时。
3.如权利要求1所述的一种制备6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于:在所述的制备(7-苯基-6，8-二氧杂螺[3，5]壬烷-2-氨基)羧酸叔丁基酯的步骤中，第二有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、苯、二甲亚砜、甲醇、乙醇中的任意一种，碱液为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺中的任意一种，反应时间为10~20小时。
4.如权利要求1所述的一种制备6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于:在所述的制备(3，3 - 二羟甲基-环丁基)_氨基甲酸叔丁基酯的步骤中，第三有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、甲醇、乙醇、N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、甲苯、苯、二甲苯中的任意一种，反应温度为30~90°C，反应时间为10~20小时。
5.如权利要求1所述的一种制备6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于:在所述的制备(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷)_1，1-二甲基亚甲基磺酸酯的步骤中，第四有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、甲醇、乙醇、N, N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、甲苯、苯、二甲苯、正己烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二氧六环、乙二醇甲醚中任意一种，反应温度为20~65°C，反应时间为5~20小时，第五有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、N，N- 二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种。
6.如权利要求1所述的一种制备6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于:在所述的制备2-硫杂螺[3，3]庚烷-6-氨基甲酸叔丁基酯的步骤中，第六有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、甲醇、乙醇、N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、甲苯、苯、二甲苯、正己烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二氧六环、乙二醇甲醚中任意一种，反应温度为20~45°C，反应时间为10~20小时。
7.如权利要求1所述的一种制备6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于:在所述的制备6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的步骤中，反应温度为15~45°C，反应时间为10~20小时。
8.如权利要求1所述的一种制备6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于:所用的第一有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5~5倍。
9.如权利要求1所述的一种制备6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于:所用的第五有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5~5倍。
10.如权利要求1所述的一种制备6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于:在所述的制备6-氨基-2-硫杂螺[3，3]庚烷盐酸盐的步骤中，在所述的盐酸与乙酸乙酯的混合溶液 中，所述的盐酸和乙酸乙酯的摩尔比为1:0.5^1.5。
【文档编号】C07D331/04GK104177327SQ201410423103
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年8月26日 优先权日:2014年8月26日
【发明者】鲁彦, 郭建宇, 王进, 罗静怡, 王咪咪, 刘倩, 胡俊杰, 高东, 席与辰, 顾颖, 刘君如, 瞿怡凡 申请人:上海应用技术学院