5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物及其制备法和用途
【专利摘要】本发明公开了5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物(即ALA-HPO缀合物)，为ALA-HPO缀合物1或ALA-HPO缀合物2；结构通式为：或其中R来自天然氨基酸；R’为烃基或取代烃基；R”为烃基、取代烃基或烷基氨基。本发明还同时提供了上述ALA-HPO缀合物的制备方法。其用途是：用作制备光动力学治疗药物。
【专利说明】5-氨基鋼戊酸与3-超基n比惦-4-鋼的缀合物及其制备法 和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药领域，涉及一类5-氨基丽戊酸（ALA)-铁馨合剂缀合物及其 制备方法和用途----作为光动力学疗法药物。
【背景技术】
[0002] 光动力学疗法（PDT)是二十世纪走十年代末问世的一种针对（血管）增生性病变 组织的选择性治疗新技术，已成为世界肿瘤防治科学中最活跃的研究领域之一。PDT是W 光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段；将光敏剂（光动力治疗药物） 输入人体，在一定时间后，W特定波长的光照射肿瘤部位，通过一系列光化学和光生物学反 应，在分子氧的参与下，产生单态氧和/或自由基，氧化破坏组织和细胞中的各种生物大分 子，使肿瘤细胞发生不可逆的损伤，最终使细胞死亡，达到治疗目的。因此，光敏剂是影响光 动力治疗效果的关键所在。
[0003] ALA(即；艾拉）是新一代光敏剂，自1996年W来用于光动力学疗法来治疗基底 细胞癌、鱗状细胞癌、皮肤癌、尖锐湿巧，获得了较满意的治疗效果，因此越来越被人们所接 受。ALA本身并没有光活性，它在体内通过血红素的生物合成循环途径代谢，产生有活性的 光敏剂原扑晰（缩写为巧I幻。该个过程在快速分裂的细胞，尤其癌细胞中发生得更为有 效，因此ALA对正常的组织细胞的毒性较小。ALA的主要缺点来自ALA本身的高亲水性，在 生理抑条件下，ALA是两性离子，该严重影响了它通过细胞膜的能力，限制了其被细胞吸 收。为了解决该个问题，具有更好的脂溶性的ALA前药的到了广泛的研究，如ALA的醋衍生 物、肤衍生物等。ALA-PDT能否取得好的疗效，很大程度上取决于细胞中由ALA产生的光敏 剂巧IX水平。而巧IX在细胞中的积累除了主要与ALA浓度有关外，另一个关键的因素是 亚铁馨合酶的活性，该酶能催化由ALA产生的巧IX馨合亚铁离子，使其转变成没有光活性 的血红素，导致药物活性降低。因此降低细胞中亚铁馨合酶的活性能够提高ALA-PDT的疗 效。由于对化具有高亲和性的铁馨合剂（如3-轻基化巧-4-丽）能促进氧气将低浓度 的化"氧化成化并与之形成馨合物，故铁馨合剂能抑制亚铁馨合酶的活性。因此，铁馨 合剂与ALA联合使用能减少细胞中铁的浓度，从而有利于光敏剂巧IX在细胞中积累。已经 证明ALA与铁馨合剂（如；去铁胺、轻基化巧丽二齿配体）配伍使用与单独使用ALA相比， 能使细胞中巧IX浓度显著增加，但关于ALA-铁馨合剂缀合物的研究则未见报道。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种能显著提高5-氨基丽戊酸药效的5-氨基丽 戊酸-轻基化巧丽（ALA-HPO)缀合物及其制备方法和用途。
[0005] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种5-氨基丽戊酸与3-轻基化巧-4-丽的 缀合物（即ALA-HPO缀合物），该缀合物是5-氨基丽戊酸（即艾拉，ALA)与铁馨合剂3-轻 基化巧-4-丽的缀合物，为ALA-HPO缀合物1或ALA-HPO缀合物2 ;
[0006] 所述ALA-HPO缀合物I的结构通式为：
【权利要求】
1. 5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物，其特征是：该缀合物是5-氨基酮戊 酸与铁螯合剂3-羟基吡啶-4-酮的缀合物，为ALA-HPO缀合物1或ALA-HPO缀合物2 ; 所述ALA-HPO缀合物1的结构通式为
* 所述ALA-HPO缀合物2的结构通式为
其中R来自天然氨基酸；R'为烃基或取代烃基；R"为烃基、取代烃基或烷基氨基。
2. 根据权利要求1所述的5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物，其特征是： 所述来自天然氨基酸的R为苄基、异丁基、仲丁基、异丙基、甲基、CH3SCH2CH2、4-羟基苄 基、羟甲基或巯甲基。
3. 根据权利要求2所述的5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物，其特征是： 所述ALA-HPO缀合物2为以下任意一种： R = Me2CHCH2, R，= CH2CH2OCH3, R" = CH3 ; R = Me2CHCH2, R，= C2H5, R" = CH3 ; R = Me2CHCH2, R，= CH2CH2OCOC, R" = CH3。
4. 如权利要求1、2或3所述的5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物的制备方 法，其特征是包括以下步骤： 1) 以6-氯苯并三氮唑-1，1，3, 3-四甲基脲六氟磷酸酯（HCTU)为偶联剂，将N-Cbz氨 基酸与ALA甲基酯缩合，缩合产物用氢氧化锂水解，得到含游离羧基的产物（6); 2) 以N，N-二环己基碳二亚胺（DCC)为偶联剂，在4-二甲氨基吡啶（DMAP)存在下，将 含游离羧基的产物（6)和含游离羟基的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮（7)通过酯键偶联， 再催化氢化脱去保护基团，得到ALA-HPO缀合物1 ; 3) 、将ALA-HPO缀合物1酰基化，得到ALA-HPO缀合物2。
5. 如权利要求1、2或3所述的5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物的用途， 其特征是：用作制备光动力学治疗药物。
6. 根据权利要求5所述的5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物的用途，其特 征是：用于制备治疗基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、肺癌或尖锐湿疣的药物。
【文档编号】C07D213/69GK104262241SQ201410422562
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年8月26日 优先权日:2014年8月26日
【发明者】周涛, 思南·贝托, 朱纯风 申请人:浙江工商大学