一种适合工业化生产的贝利司他合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种改进的贝利司他的合成方法，该方法以间羧基苯磺酸钠为起始物料，经酯化、酰化及苯胺缩合、还原、氧化、Wittig-Horner缩合及水解、酰化及羟胺缩合6个步骤制备得到，该方法缩短了生产时间，提高了反应收率，且增强了生产的安全性并减少环境污染，更适合工业化生产。
【专利说明】一种适合工业化生产的贝利司他合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及的是复发难治性外周T细胞淋巴瘤药物 贝利司他（Belinostat)的工业化生产方法。
【背景技术】
[0002] 贝利司他（式I化合物，Belinostat，PXD101)是由丹麦Topotarget AS公司开发 的一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACi)，可以直接作用于基因异常表达这一环节，从而抑 制和纠正肿瘤细胞过度增殖、异常分化，针对常见的耐药问题，还可以与其他作用机制的药 物联合用药。HDACi能有效抑制结肠癌、肺癌、卵巢癌、骨髓瘤等实体瘤细胞的增殖，对白血 病和淋巴癌等血液系统的恶性肿瘤也有治疗作用。其化学名为N-羟基-3-(3-苯基氨基磺 酰基苯基）丙烯酰胺，结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 贝利司他的合成方法，其特征在于按照以下合成路线制备：
具体包含以下步骤： 步骤1):间羧基苯磺酸钠加入无水甲醇中，再加入催化量的浓盐酸，加热至回流反应， 反应完毕后浓缩至干； 步骤2):将步骤1)产物溶解在碱性溶剂中，滴加酰化试剂氯化亚砜，控温40?50°C反 应至完全，然后加入有机溶剂稀释，降至-10?l〇°C滴加苯胺，滴加完毕后室温反应，完毕 后倒入水中，搅拌析出固体，过滤，固体用醚类溶剂洗并抽滤至干； 步骤3):将还原试剂硼氢化物和路易斯酸加入四氢呋喃溶剂中加热反应，用四氢呋喃 溶解步骤2)所得产物滴加到上述反应液中，加热回流反应至完全； 步骤4):将溶剂和氧化剂2-碘酰基苯甲酸一起加入反应釜中，然后将步骤3)产物用 溶剂溶解后滴加到反应釜中，控温反应至完全； 步骤5):将步骤4)产物和磷酰基乙酸三乙酯加入到反应釜中，加溶剂搅拌溶解，然后 控温滴加碱的水溶液，滴完后搅拌反应至完全，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中 的一种； 步骤6):将步骤5)产物用溶剂溶解，然后滴加酰化试剂室温搅拌反应，备用，将上述 备用液滴入含有碱、盐酸羟胺的水溶液中，边滴边搅拌反应，滴加完毕后继续搅拌反应至完 全。
2. 根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤2)所述碱性试剂为吡 啶，有机溶剂为乙腈。
3. 根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤2)酰化试剂氯化亚砜 的用量为化合物IV的1?1. 5当量，苯胺的用量为化合物IV的1?1. 5当量。
4. 根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤3)所述硼氢化物为硼 氢化钠或硼氢化钾，路易斯酸为无水氯化锂。
5. 根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤4)所述溶剂为二甲基 甲酰胺或二甲基亚砜，反应温度为15?45°C。
6. 根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤5)所述碱为氢氧化 钠，用量为化合物VE的3?8当量。
7. 根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤5)所述碱用量为化合 物W的6?7当量。
8. 根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤5)所述碱的水溶液的 浓度为1?5mol/L。
9. 根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤5)所述反应溶剂为四 氢呋喃，反应温度为-5?25°C。
10. 根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤6)所述溶剂为四氢 呋喃，所述酰化试剂为草酰氯，所述碱为碳酸钾或碳酸钠。
【文档编号】C07C303/40GK104478769SQ201410811540
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月22日 优先权日:2014年12月22日
【发明者】罗锦, 李瑞远, 李昌希, 雷光华, 苏云淡, 陈其阳 申请人:深圳万乐药业有限公司