专利名称：用作5－ht1b和5－hit1d激动剂的吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及从吲哚哌嗪化合物衍生的新的杂环化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物及其作为药物的用途。
血清素或5-羟色胺(5-HT)在神经系统水平以及心血管水平均起非常重要的作用。在中枢和外周水平均发现了5-羟色胺能受体。通常认为5-羟色胺在各种类型的疾病中起重要作用，例如- 某些精神病学障碍，例如焦虑、抑郁、攻击行为、恐慌发作、强迫症、精神分裂症、自杀倾向，- 某些神经变性疾病，例如早老性痴呆、帕金森氏症，- 偏头痛、头痛，及- 与酗酒有关的障碍(参见E.Zifa，G.Fillion，Pharm.Reviews(药学评论)，44，401，1992；A.Moulignier，Rev.Neuro.(Paris)150，3-15，1994；S.Langer，N.Brunello，G.Racagni，J.Mendlecvicz，“5-羟色胺受体亚型药理学意义和临床意义”，Karger编；(1992)；B.E.Leonard，国际临床精神药理学(Int.Clin.Psychopharmacology)，7，13-21(1992)；R.W.Fuller；临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)，53，36-45(1992)；D.G.Grahame-Smith，国际临床精神药理学，6，suppl.4，6-13，(1992)。
本发明的化合物是新化合物，它们对通常称为5-HT1样的受体、特别是称为5-HT1B和5-HT1D的受体具有很高的亲和性和非常好的选择性。
含有一种或多种本发明活性成分的药物，无论单独使用还是与其它治疗剂联合使用，均可用于治疗(治疗性和预防性的)与5-HT1样受体、包括5-HT1B和5-HT1D受体机能障碍、其失调或内源性配体(通常是5-羟色胺)活性改变有关的疾病。
本发明的化合物就其亲和性及其内在效力或活性而言，均是强效激动剂，并且是5-HT1B和5-HT1D受体的选择性激动剂。5-HT1样受体、特别是5-HT1B受体的激动剂显示出选择性的血管收缩活性，可用于治疗偏头痛和血管痉挛性疾病(A.Doenicke等，柳叶刀(TheLancet)，1，1309-1311，1988；M.D.Ferrari，P.R.Saxena，头痛(Cephalalgia)，13，151-165，1993；S.J.Peroutka，头痛(Headache)，30，5-11，1990；M.A.Moskowitz，TiPs，13，307-311，1992；W.Feniuk，P.P.Humphrey，M.S.Perren，H.E.Connor，E.T.Whalley，神经病学杂志(J.Neurol.)238，57-61，1991；A.V.Deligonis，S.J.Perpoutka，头痛(Headache)，31，228-231，1991)。
大部分本发明的化合物均是5-HT1B和5-HT1D受体的有效的和选择性的激动剂，因此可用于治疗和预防有先兆的常规偏头痛发作、无先兆的常见偏头痛发作、血管性面部疼痛、慢性血管性头痛和血管痉挛性疾病。
以下文献反映了本领域的现有技术
专利申请EP-A2-0303507、WO93/14087、WO94/02460、WO92/14708和专利US4,839,377、GB-A-2124210和GB-A-2162532，这些文献描述了用作抗偏头痛药的从色胺化合物衍生的磺胺化合物，包括舒马曲坦。
专利申请GB-A-2191488、GB-A-2185020和GB-A-2168347，这些文献描述了从色胺衍生的烷基酰胺化合物。
法国专利申请FR-A-2,699,918和FR-A-2,707639，这些文献描述了分别从哌嗪和芳胺化合物衍生的用作5-HT1B和5-HT1D受体配体的新的吲哚化合物。
法国专利申请FR-A-2,724,933，该文献描述了从吲哚衍生的用作5-HT1D受体配体的新的芳族醚化合物。
欧洲专利申请EP-A-0313397、EP-A-0486666、EP-A1-0494774、EP-A-0494774、EP-A2-0497512、EP-A1-0501568、
EP-A-0464558、EP-A1-0548813和国际专利申请WO92/13856和93/11106，这些文献描述了从色胺衍生的用作5-HT1样受体激动剂的杂环衍生物。
本发明描述了从氨基吲哚衍生的一类新的哌嗪化合物，该化合物与最接近的现有技术的区别在于它们的新的、不同的化学结构及其生理学特性和治疗潜力，因为本发明的许多化合物均显示出对5-HT1B和5-HT1D受体的非常高的亲和性和选择性，以及不同寻常的效力和特别优越的血液动力学特性。因此，本发明的衍生物可用作治疗偏头痛和各种类似疾病的药物组合物的活性成分。
本发明涉及通式(I)的化合物及其治疗用的盐、溶剂化物和生物学前体
其中HET表示选自下列基团的杂环
R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、R’1、CF3、CH2CF3、C6H5、CH2C6H5、OH、OR’1、SH、SR’1、Cl、F、Br、I、CN、NH2、NHR’1、NR’1R’2、NO2、NH-NH2、NH-NHR’1、NHOH、NHCO2R’1、NHCONH2、NHCONR’1R’2、NHSO2R’1、SO2R’1、SO2NH2、SO2NHR’1、COR’1、CO2R’1、CONH2、CONHR’1、CONR’1R’2，它们可以位于芳环的邻位或间位，R3和R4可以相同或不同，表示氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链含碳基团或苄基或苯乙基，Y和Z可以相同或不同，表示CH或N，X表示O、S或NR7，R5、R6和R7可以相同或不同，表示氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，所述苯基可以选择性地被含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、卤原子、CF3、OCH3、CN或NO2所取代，R’1和R’2可以相同或不同，表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，所述苯基可以选择性地被含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、Cl、Br、F、I、OCH3、OH、NO2、SCH3所取代。
本申请中所用的术语“生物学前体”是指如下化合物，其结构与式(I)化合物不同，但当将其向动物或人给药后可以在体内转变成式(I)化合物。
在本发明通式(I)的化合物中，特别优选的一类化合物是其中R1、R2、R3和R4表示氢原子的化合物。
另一类特别优选的本发明化合物是其中HET表示吡啶基或嘧啶基的通式(I)化合物。
第三类特别优选的本发明化合物是其中HET表示含有1-3个选自O、S或N的杂原子的5元杂环的通式(I)化合物。
在治疗用的盐形式的通式(I)化合物中，优选与无机酸形成的加成盐，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐和琥珀酸盐。
其它的盐例如与硫酸肌酸酐的加合物，可用于制备式(I)化合物。
本发明还涉及制备通式(I)化合物的方法，该方法包括，将通式(II)的芳基哌嗪
其中HET、R1和R2如通式(I)所定义，与通式(III)的羧酸或羧酸衍生物缩合
其中R’3和R’4分别与通式(I)中所定义的R3和R4相同，或者R’3或R’4是R3和R4的前体或保护形式，它们在(II)与(III)缩合后将被转变成R3和R4；L表示OH、Cl、O-烷基或基团-C(＝O)L，基团-C(＝O)L表示适于和胺反应形成酰胺的羧酸的活泼形式。
本发明制备方法的一种具体的形式是用式(II)的胺和其中L表示Cl的式(III)化合物在有机或无机碱如吡啶、DMAP、DBU、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠的存在下、在极性非质子无水溶剂如THF、DME、二氯甲烷中于-20至40℃的温度下进行缩合。
本发明制备方法的第二种具体的形式是用式(II)的胺和其中L表示OH的式(III)化合物在叔胺如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、N-甲基-吗啉的存在下、在极性非质子溶剂如THF、二氯甲烷、DCE、乙酸乙酯、氯仿、DMF中，通过与活化剂如EDC、DCC、BOP、PyBOP在-10至35℃的温度下反应进行缩合。
特别适用于第二种形式的方法包括将其中L表示OH的式(III)化合物用氯甲酸乙酯在碱如叔胺如N-甲基吗啉的存在下、在极性非质子溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、THF和DME中、在-20至0℃的温度下处理，然后加入通式(II)的胺。
对于其中R3和R4表示氢原子的式(I)化合物的具体情况，合成方法包括，将通式(II)的杂芳基哌嗪与其中R’3表示氢原子、R’4表示叔丁氧羰基保护基的通式(III)的羧酸或该羧酸的衍生物按照前述方法缩合，然后将叔丁氧羰基保护基用酸如盐酸或三氟乙酸在酸性介质中水解。
本发明的另一种制备式(I)化合物的方法包括，将由色胺衍生的通式(IV)的芳基哌嗪酰胺(piperazide)通过各种方法转变成通式(I)的化合物，
其中R1和R2，R’3和R’4如上所定义，P表示OSO2CF3、Br、I或CN，所用方法主要取决于前体(IV)中P的性质以及通式(I)化合物中HET的性质。
因此，其中P表示I、Br或OSO2CF3的通式(IV)的化合物可以通过与式HEP-B(OH)2的硼酸在钯的存在下按照本领域技术人员公知的称为“Suzuki偶联”的方法缩合转变成通式(I)的化合物。
其中P表示CN的通式(IV)化合物可以用作通式(I)的各种化合物的前体，如以下反应路线所示
可以清楚地理解，当R’3和R’4与R3和R4不同时，该反应路线所示的转化反应隐含了利用另外的反应将R’3、R’4转变成R3、R4。因此，当通过以上反应路线中所描述的方法使用其中R’3＝H并且R’4＝COOtBu的通式(IV)的前体制备其中R3和R4表示氢原子的通式(I)的化合物时，另外的反应是使用酸如盐酸或三氟乙酸恢复伯胺。
通式(II)的芳基哌嗪可以通过本领域技术人员已知的用于制备芳基哌嗪的各种方法进行制备。通常，这些中间体哌嗪化合物从通式(V)的前体通过与酸如盐酸或更优选的三氟乙酸反应制得
其中HET、R1和R2如上所述。
式(V)的中间体可以从通式(VI)的中间体制得
其中P如上所述。
式(VI)的芳基哌嗪化合物向式(V)的芳基哌嗪化合物的转变通过以上将通式(IV)的中间体转变成式(I)化合物时所描述的方法来完成。
在通式(V)中的取代基R1或R2中至少有一个是连接在芳环上的位于哌嗪基团邻位的吸电子基团如NO2、CF3、CN或CO2R的具体情况下，一种替代的制备式(V)的芳基哌嗪化合物的方法包括将N-BOC-哌嗪与通式(VII)的亲电试剂在有机或无机碱的存在下于20-100℃的温度下缩合，
其中HET和R2如上所定义，R1是吸电子取代基。通式(II)的中间体还可以通过将通式(VIII)的苯胺化合物，
其中HET、R1和R2如通式(I)中所定义，与式(IX)或(X)的亲电试剂反应制得
其中Q表示氯、溴、碘、甲苯磺酸根或甲磺酸根，Rx表示胺保护基如叔丁氧羰基，该基团随后将被脱保护。通式(VIII)的苯胺与通式(IX)的亲电试剂的缩合反应优选在极性无水溶剂如DMF、乙腈、THF、丁醇、叔丁醇或DMSO中、通常在所用溶剂的回流温度下、在有机碱或无机碱如碳酸钾、碳酸钠或碳酸钙的存在下进行。
通式(II)的中间体还可以通过将通式(VIII)的苯胺与式(X)的氨基二酸衍生物在乙酸酐的存在下缩合，然后将形成的中间体二羰基哌嗪酰胺用例如硼烷还原并最终在例如酸性介质中脱除保护基(如果所涉及的是叔丁氧羰基的话)制得。
将式(I)衍生物通过本领域技术人员公知的方法转变成其中取代基HET、R1、R2、R3或R4中至少有一个不同的另一种式(I)衍生物的方法也应当认为构成本发明的一部分。
例如，其中R1表示NO2的通式(I)衍生物可以通过用于该类型还原反应的公知方法转变成其中R1表示NH2的式(I)衍生物，所述方法记载于，例如有机转化反应大全(Comprehensive OrganicTransformation)，R.C.Larock，V.C.H.，412，1989，其中包括钯炭催化的常压氢化反应、使用SnCl2或锌或在肼的存在下使用铑催化剂。其中R1表示NH2的式(I)化合物还可以通过本领域技术人员公知的用于将芳族胺转变成酰胺、氨基甲酸酯、脲或磺酰胺的方法转变成其中R1表示NR8R9、NHCO2R8、NHCOR8R9、NHSO2R8的式(I)化合物。
在本发明中，还需要考虑从HET基团的性质不同的其它式(I)化合物来制备式(I)化合物。因此，其中HET表示四唑基的通式(I)衍生物可以按照如下反应路线转变成其中HET表示噁二唑的式(I)衍生物
很明显，在制备式(I)化合物的某些化学反应或反应程序中，在合成中间体时需要对可能的敏感基团进行保护以避免不利的副反应。这可以通过例如引入和脱除常规的保护基来完成，参见“有机合成中的保护基”，T.W.Greene，John Wiley&Sons，1981和“保护基”，P.J.Kocienski.Thieme Verlag，1994。因此在最适宜的步骤中按照以上引用的参考文献中描述的方法引入和脱除适宜的保护基。
当需要以盐如酸加成盐的形式分离本发明的化合物时，可以通过将通式(I)化合物的游离碱用适宜的酸(优选用等当量的酸)处理来完成。
本发明还涉及式(I)化合物用作治疗活性物质。
更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物用于治疗或预防与5-羟色胺有关的疾病，用于治疗或预防偏头痛、血管性面部疼痛、慢性血管性头痛，用于预防或治疗抑郁、强迫症、食欲过盛、攻击行为、酗酒、恶心、性功能障碍、反社会行为、焦虑、痉挛状态、早老性痴呆和帕金森氏症。
本发明还涉及含有至少一种式(I)化合物作为活性成分以及可药用赋形剂的药物组合物。
本发明的组合物可以通过口服、鼻、胃肠外、直肠或局部途径给药。
用于口服给药的固体组合物可以是片剂、丸剂、明胶胶囊或扁囊剂形式的粉末、颗粒剂。在这些组合物中，本发明的活性成分与一种或多种惰性稀释剂如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅在氩气流下混合。这些组合物还可含有除稀释剂以外的其它物质，例如一种或多种润滑剂如硬脂酸镁或滑石、着色剂、包衣剂或抛光剂。
用于口服给药的液体组合物可以是含有惰性稀释剂如水、乙醇、甘油、植物油或石蜡油的可药用溶液、混悬液、乳液、糖浆和酏剂。这些组合物还可含有除稀释剂以外的其它物质，例如湿润剂、甜味剂、增稠剂、矫味剂或稳定剂。
用于胃肠外给药的无菌组合物优选是水性或非水性的溶液剂、混悬液或乳液。可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油、特别是橄榄油、可注射有机酯如油酸乙酯或其它适宜的有机溶剂作为溶剂或载体。这些组合物还可含有辅剂，特别是湿润剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。灭菌可以通过多种方式进行，例如无菌过滤、向组合物中加入灭菌剂、辐射或加热。还可将其制成无菌固体组合物的形式，该固体组合物可以在临用时溶于无菌水或其它任何可注射的无菌溶媒。
用于直肠给药的组合物是栓剂或直肠胶囊，除活性成分外，这些组合物中还含有赋形剂如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
用于局部给药的组合物可以是，例如霜剂、洗剂、洗眼剂、漱口剂、滴鼻剂或气雾剂。
剂量取决于所需的效果、治疗的持续时间以及所采用的给药途径；剂量通常在0.001g-1g之间，优选0.005g-0.25g/天，对于成人，优选通过口服途径以0.1mg-500mg、优选1mg-50mg活性物质的单位剂量给药。
通常，应由医生根据所治疗患者的年龄、体重和所有其它因素确定适宜的剂量。
以下实施例说明了本发明，但并不限定本发明的范围。
实施例12-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-{4-[4-(5-苯基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基}乙酮富马酸盐
1A)N-叔丁氧羰基-4-(4-氰基苯基)哌嗪将1-(4-氰基苯基)哌嗪(5.0g；26.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液在三乙胺(5.6ml；40.0mmol)的存在下用二碳酸二叔丁酯(6.4g；29.3mmol)处理。室温搅拌1小时后，将反应液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干得到米色固体状中间体1A(7.7g；100％)。1B)N-叔丁氧羰基-4-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]哌嗪氮气氛下，将中间体1A(6.0g；20.8mmol)的二甲苯(76ml)溶液用三甲基锡叠氮化物(6.25g；31.3mmol)处理。110℃下搅拌24小时后，将反应液恢复至室温，将形成的沉淀过滤在烧结玻璃上然后用甲苯和石油醚洗涤。将固体通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物以80/19/1的比例洗脱得到白色固体状化合物1B(5.75g；87％)。1C)1-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基]哌嗪氮气氛下，将化合物1B(1.5g；4.54mmol)的吡啶(15ml)溶液于60℃加热10分钟。然后加入苯甲酰氯(1.3ml；11.35mmol)并将混合物加热回流3小时。为了使反应完全，再次加入苯甲酰氯(0.5ml；4.54mmol)并将混合物继续加热回流1小时。
然后将反应液恢复至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和硫酸铜溶液、水和饱和氯化钠洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。
将得到的米色固体加入甲苯(46ml)中并用三氟乙酸(6ml)处理。室温搅拌1小时后，将反应液用乙酸乙酯稀释，用氢氧化钠(2N)洗涤，然后用水洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将得到的糖浆通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物以95/4.5/0.5的比例洗脱得到纯净的化合物1C(800mg；57％)。1)2-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-{4-[4-(5-苯基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基}乙酮富马酸盐氮气氛下，将3-[2-(N-叔丁氧羰基)氨基乙基]-1H-吲哚-5-基氧基乙酸(763mg；2.28mmol)或SerBOC酸(Bioorg.Med.Chem.Lett.，5，1995，663-666)的二氯甲烷(9ml)溶液在N-甲基吗啉(0.27ml；2.50mmol)的存在下于-10℃用氯甲酸乙酯(0.24ml；2.50mmol)处理。于-10℃搅拌10分钟后，加入中间体1C(769mg；2.50mmol)并将混合物从-10℃至室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水、碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。
将得到的糖浆通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物以8/1到4/1的比例洗脱得到偶联产物(1.19g；84％)。将该化合物溶入甲苯(30ml)中并用三氟乙酸(3.9ml)在室温下处理1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后加入2N氢氧化钠碱化。
过滤分离所形成的沉淀，用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤。将该固体通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物以90/9/1的比例洗脱得到碱形式的所需产物(746mg；75％)。
将该产物溶入甲醇中，然后加入富马酸(165mg；1.43mmol)成盐得到白色固体。1H NMR DMSO-d6(ppm)2.92t，2H；3.03t，2H；3.33-3.50m，4H；3.60-3.75m，4H；4.83s，2H；6.41s，2H；6.80dd，1H；7.10-7.20m，4H；7.26d，1H；7.59-7.65m，3H；7.96d，2H；8.08-8.12m，2H；10.81s，1H元素分析(C34H34N6O7·1.5H2O)％计算值C 61.35H 5.60N 12.62％实测值C 61.14H 5.43N 12.70熔点170℃质谱m/z 523(MH+)实施例22-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-{4-[4-(5-邻甲苯基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基}乙酮富马酸盐
化合物2按照制备实施例1化合物所描述的方法从中间体1B(1.0g；3.03mmol)、邻甲苯甲酰氯(0.99ml；7.55mmol)和SerBOC酸(576mg；1.72mmol)制得。1H NMR DMSO-d6(ppm)2.68s，3H，2.93t，2H；3.04t，2H；3.30-3.50m，4H；3.60-3.75m，4H；4.83s，2H；6.42s，2H；6.80d，1H；7.11-7.20m，4H；7.26d，1H；7.40-7.53m，3H；7.95d，2H；8.04d，1H；10.83s，1H元素分析(C35H36N6O7·1.5H2O)％计算值C 61.85 H 5.78N 12.36％实测值C 62.07 H 5.74N 12.26熔点133℃质谱m/z 537(MH+)实施例32-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-{4-[4-(5-对甲苯基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙酮富马酸盐
化合物3按照制备实施例1化合物所描述的方法从中间体1B(900mg；2.72mmol)、对甲苯甲酰氯(1.0ml；7.6mmol)和SerBOC酸(186mg；0.55mmol)制得。1H NMR DMSO-d6(ppm)2.41s，3H；2.94t，2H；3.03t，2H；3.32-3.48m，4H；3.65-3.71m，4H；4.84s，2H；6.42s，2H；6.80dd，1H；7.10-7.18m，3H；7.20s，1H；7.27d，1H；7.43d，2H；7.98dd，4H；10.83s，1H元素分析(C35H36N6O7·2H2O)％计算值C 61.04H 5.85N 12.20％实测值C 60.84H 5.60N 12.07质谱m/z 537(MH+)熔点135℃实施例42-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-{4-[4-(5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基}乙酮富马酸盐
化合物4按照制备实施例1化合物所描述的方法从中间体1B(205mg；0.62mmol)、乙酰氯(0.16ml；2.23mmol)和SerBOC酸(84mg；0.25mmol)制得。1H NMR DMSO-d6(ppm)2.55s，3H；2.90-3.10m，4H；3.30-3.40m，4H；3.68宽s，4H；4.83s，2H；6.46s，2H；6.80d，1H；7.08-7.29m，5H；10.86s，1H元素分析(C29H32N6O7·1.6H2O)％计算值C 57.63H 5.87N 13.96％实测值C 58.02H 5.80N 13.56熔点145-150℃实施例52-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-{4-[4-(4，5-二氢噁唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基}乙酮富马酸盐
5A)N-叔丁氧羰基-4-[4-(4，5-二氢噁唑-2-基)苯基]哌嗪将乙醇胺(0.91ml；15.0mmol)、甘油(2.7g)、乙二醇(5.6g)和碳酸钾(2.1g；15.0mmol)的混合物于105℃加热30分钟。然后加入中间体1A(2.3g；8.04mmol)并将混合物于105℃加热5天。将形成的沉淀过滤到烧结玻璃上并用水和石油醚洗涤得到米色固体状的化合物5A(988mg；37％)。5B)4-[4-(4，5-二氢噁唑-2-基)苯基]哌嗪将化合物5A(826mg；2.49mmol)的甲苯(20ml)溶液在室温下用三氟乙酸(2.75ml)处理。1小时后，将反应液蒸发至干并与甲苯共馏3次。将得到的产物溶入甲醇(20ml)和三乙胺(8ml)中并室温搅拌15分钟，然后蒸发至干。将得到的固体通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物以90/9/1的比例洗脱得到中间体5B。5)2-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-{4-[4-(4，5-二氢噁唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基}乙酮富马酸盐化合物5按照从1C制备实施例1化合物所描述的方法从中间体5B(576mg；2.48mmol)和SerBOC酸(694mg；2.07mmol)制得。1H NMR DMSO-d6(ppm)2.94t，2H；3.05t，2H；3.25-3.38m，4H；3.55-3.72m，4H；3.89t，2H；4.33t，2H；4.82s，2H；6.45s，2H；6.80dd，1H；7.00d，2H；7.14d，1H；7.19d，1H；7.26d，1H；7.71d，2H；10.84s，1H元素分析(C29H33N5O7·2.9H2O)％计算值C 56.56H 6.35N 11.37％实测值C 56.84H 6.06N 11.35熔点107℃质谱m/z448(MH+)实施例62-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-[4-(4-噁唑-2-基苯基)哌嗪-1-基]乙酮盐酸盐
6A)4-(4-噁唑-2-基苯基)哌嗪将中间体5A(597mg；1.80mmol)的二甲苯(8ml)溶液用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(450mg；1.98mmol)处理。将混合物加热回流50分钟，然后蒸发至干。
将得到的黑色固体通过硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯混合物以3/1的比例洗脱得到黄色固体(59mg；10％)。将该化合物按照从化合物5A制备化合物5B所描述的方法脱保护得到米色固体状的化合物6A的三氟乙酸盐。6)2-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-[4-(4-噁唑-2-基苯基)哌嗪-1-基]乙酮富马酸盐化合物6按照从1C制备实施例1化合物所描述的方法从中间体6A(54mg；0.16mmol)和SerBOC酸(53mg；0.16mmol)制得。1H NMR DMSO-d6(ppm)2.90-3.00m，2H；3.00-3.10m，2H；3.25-3.40m，4H；3.59-3.74m，4H；4.83s，2H；6.81dd，1H；7.08d，2H；7.14s，1H；7.21s，1H；7.25-7.31m，2H；7.83d，2H；7.90宽s，3H；8.11s，1H；10.85s，1H元素分析(C25H27N5O3·2.2HCl·3.5H2O)％计算值C 51.00H 6.20N 11.89％实测值C 51.21H 5.82N 11.70熔点64-66℃(分解)质谱m/z 446(MH+)实施例72-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-[4-(4-苯并噻唑-2-基苯基)哌嗪-1-基]乙酮富马酸盐
氮气氛下，将2-氨基苯硫酚(0.32ml；3.0mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液用氢化钠(60％的油分散液)(480mg；12.0mmol)于室温下处理。
将反应液加热至60℃，然后加入中间体1A(861mg；3.0mmol)。将混合物于60℃下加热3小时30分钟，然后冷却至5℃并加入氯化铵进行中和。
将混合物用乙酸乙酯萃取，然后用二氯甲烷萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将得到的糖浆通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物以20/1的比例洗脱得到缩合产物(760mg；64％)。
将上述中间体脱保护然后按照制备实施例1化合物所描述的方法与SerBOC酸(170mg；0.51mmol)缩合制得化合物7。1H NMR DMSO-d6(ppm)2.95-3.04m，4H；3.30-3.45m，4H；3.68宽s，4H；4.84s，2H； 6.44s，2H； 6.80 dd，1H；7.08-7.29m，5H；7.35-7.53m，2H；7.92-7.98m，3H；8.07d，1H；10.85s，1H元素分析(C29H29N5O2S·0.8C4H4O4·1.3H2O)％计算值C 61.84H 5.57N 11.09％实测值C 61.02H 5.42N 11.73熔点156-160℃质谱m/z 512(MH+)实施例82-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-{4-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]哌嗪-1-基}乙酮盐酸盐
氮气氛下，将4-(4-{2-[3-(2-{N-叔丁氧羰基}-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]乙酰基}哌嗪-1-基)苄腈(药物化学杂志，1995，38，3602-3607)(400mg；0.79mmol)的二甲苯(5ml)溶液用三甲基锡叠氮化物(310mg；1.05mmol)处理。将混合物于110℃下搅拌5天，然后将形成的沉淀过滤在烧结玻璃上并用甲苯洗涤得到乳白色固体。
将固体通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物以85/14/1的比例洗脱得到黄色粉末(350mg；81％)。
将该中间体按照从化合物5A制备化合物5B所描述的方法脱保护，得到盐酸盐形式的化合物8(209mg；73％)。1H NMR DMSO-d6(ppm)2.95-3.05m，4H；3.38broad s，4H；3.67宽s，4H；4.82s，2H；6.80dd，1H；7.11-7.28m，5H；7.80-7.95m，5H；10.84s，1H熔点225-227℃质谱m/z447(MH+)实施例92-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-[4-(4-吡啶-4-基苯基)哌嗪-1-基]乙酮富马酸盐
9A)2-氯-1-[(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]乙酮在碳酸钾(15.5g；112mmol)的存在下，向4-羟基苯基哌嗪(8g；44.9mmol)的甲乙酮(43ml)溶液中于0℃下滴加氯乙酰氯(5.4ml；67.2mmol)。
于0℃搅拌1小时30分钟后，将反应液用乙酸乙酯稀释，在硅藻土上过滤，用水洗涤，然后用氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
将得到的产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物以95/4.5/0.5的比例洗脱得到米色固体状化合物9A(8.2g；72％)。9B)2-氯-1-[(4-三氟甲磺酸酯苯基)哌嗪-1-基]乙酮氮气氛下，将化合物9A(7.8g；30.6mmol)的二氯甲烷(428ml)溶液在三乙胺(10.6ml；76.5mmol)的存在下用三氟甲磺酸酐(7.7ml；45.9mmol)于0℃下处理。
在0℃至室温下搅拌1小时后，将反应液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用氯化钠溶液洗涤。
将有机相用硫酸钠干燥，然后过滤并蒸发至干。将得到的产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物以100/1的比例洗脱得到产物9B(10.8g；91％)。9C)2-[3-(2-{N-叔丁氧羰基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-[4-(4-三氟甲磺酸酯苯基)哌嗪-1-基]乙酮将3-[2-(叔丁氧羰基)氨基乙基]-1H-吲哚-5-醇(药物化学杂志，1995，38，3602-3607)(3.5g；12.68mmol)的甲乙酮(140ml)溶液在碳酸钾(4.37g；31.7mmol)和碘化钾(0.21g；1.26mmol)的存在下用中间体9B(10.8g；27.9mmol)室温下处理。
将混合物加热回流8小时，然后恢复至室温并搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。
将得到的产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物以9/1的比例洗脱得到产物9C(3.87g；49％)。9)2-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-[4-(4-吡啶-4-基苯基)哌嗪-1-基]乙酮氮气氛下，将中间体9C(600mg；0.96mmol)、4-吡啶基硼酸(117mg；1.44mmol)、氯化锂(121mg；2.88mmol)和四(醋酸)钯(155mg；0.134mmol)的混合物在二甲氧基乙烷(3.1ml)和2M碳酸钠(1.3ml)中的混合物中于105℃加热23小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用氢氧化钠(2N)洗涤，然后用水洗涤，最后用氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。
将得到的产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物以99/1/0.1的比例洗脱，然后以90/9/1的比例洗脱得到糖浆(259mg；49％)。
将该化合物在从化合物5A制备化合物5B所描述的条件下脱保护，以富马酸盐的形式分离得到化合物9(142mg；67％)。1H NMR DMSO-d6(ppm)2.92s，2H；3.03s，2H；3.20-3.35m，4H；3.66d，4H；4.82s，2H；6.41s，2H；6.80d，1H；7.08d，2H；7.13s，1H；7.18s，1H；7.26d，1H；7.50-7.65m，2H；7.72d，2H；8.54s，2H；10.81s，1H元素分析(C27H29N5O2·1.1C4H4O4·1.65H2O)％计算值C 61.53H 6.03N 11.43％实测值C 61.63H 5.85N 11.03熔点176℃质谱m/z 456(MH+)实施例102-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-[4-(4-噻吩-2-基苯基)哌嗪-1-基]乙酮
化合物10按照制备实施例9化合物所描述的方法，从中间体9C(600mg；0.96mmol)和2-噻吩硼酸(184mg；1.44mmol)制得。1H NMR DMSO-d6(ppm)2.86t，2H；2.97t，2H；3.18-3.26m，4H；3.60-3.70m，4H；4.81s， 2H；6.36s，1H；6.80dd，1H；7.00d，2H；7.05-7.15m，2H；7.16d，1H；7.25d，1H；7.33d，1H；7.40dd，1H；7.51d，2H；10.78s，1H元素分析(C26H28N4O2S1·0.5C4H4O4·1H2O)％计算值C 62.27H 6.01N 10.44％实测值C 63.03H 5.85N 10.80熔点154-156℃质谱m/z 461(MH+)实施例112-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-1-[4-(4-噻吩-3-基苯基)哌嗪-1-基]乙酮富马酸盐
化合物11按照制备实施例9化合物所描述的方法，从中间体9C(600mg；0.96mmol)和3-噻吩硼酸(184mg；1.44mmol)制得。1H NMR DMSO-d6(ppm)2.90-3.05m，4H；3.10-3.20m，4H；3.65宽s，4H；4.82s，2H；6.41s，1H；6.79dd，1H；6.98d，2H；7.15dd，2H；7.25d，1H；7.48d，1H；7.56-7.60m，3H；7.76d，1H；10.82s，1H元素分析(C26H28N4O2S1·0.6C4H4O4·1.2H2O)％计算值C 62.22H 5.96N 10.22％实测值C 61.88H 5.78N 9.88熔点139-141℃
以下实施例说明了本发明的组合物。在这些实施例中，术语“活性成分”是指一种或多种(通常是一种)本发明的式(I)化合物。片剂片剂可以通过直接压片或湿法制粒进行制备。优选直接压片法，但该方法并不适于所有情况，这取决于剂量以及活性成分的物理性质。A-直接压片mg/片活性成分 10.0微晶纤维素B.P.C. 89.5硬脂酸镁 0.5100.0将活性成分通过孔径为250μm的筛，将其与赋形剂混合并将混合物用6.0mm的冲模压片。通过改变压片重量并使用适宜的冲模，可以制得具有其它机械强度的片剂。B-湿法制粒mg/片活性成分 10.0乳糖Codex74.5淀粉Codex10.0预胶化玉米淀粉Codex 5.0硬脂酸镁 0.5压片时的重量100.0将活性成分通过孔径为250μm的筛并与乳糖、淀粉和预胶化淀粉混合。将混合的粉末用纯净水润湿，造粒，干燥，过筛并与硬脂酸镁混合。将润滑后的颗粒按照直接压片的方式制成片剂。可以通过适宜的成膜材料如甲基纤维素或羟丙甲基纤维素按照常规方法在片剂上涂覆包衣膜。还可以将片剂用糖包衣。胶囊mg/粒胶囊活性成分10.0*淀粉1500 89.5硬脂酸镁Codex0.5填充重量 100.0*一种可直接压片的淀粉，由英国Colorcon Ltd，Orpington，Kent，得到。
将活性成分通过孔径为250μm的筛并与其它物质混合。将混合物用适宜的填充机填充到2号硬明胶胶囊中。通过改变填充重量并在需要时改变胶囊的大小，可以制得其它剂量单位。糖桨mg/5ml剂量活性成分 10.0蔗糖Codex2750.0甘油Codex 500.0缓冲剂)矫味剂)着色剂)适量防腐剂)蒸馏水 5.0将活性成分、缓冲剂、矫味剂、着色剂和防腐剂溶于一部分水中，然后加入甘油。将剩余的水加热至80℃并将蔗糖溶解于其中，然后冷却。将两种溶液合并，调整体积并混合。将得到的糖浆通过过滤澄清。栓剂活性成分 10.0mg*Witepsol H15 平衡至 1.0g*欧洲药典中硬脂(Adeps solidus)的商品名。
在Witepsol H15中制备活性成分的混悬液，然后将其加入到具有1g栓剂模的适宜机器中。用于静脉内注射给药的液体制剂g/l活性成分2.0注射用水Codex 平衡至1000.0可以加入氯化钠以调节溶液的渗透压，并用稀碱或酸或加入适宜的缓冲盐将pH调至最大稳定性和/或促进活性成分的溶解。制备溶液，澄清并将将其加入到适宜大小的安瓿中，然后熔融玻璃使安瓿密封。还可以通过在高压釜中以适当的周期加热对注射用液体进行灭菌。还可以通过过滤并在无菌条件下加入无菌安瓿中使溶液灭菌。可将溶液在气体氛围下加入到安瓿中。吸入用的药筒g/药筒微粉化的活性成分1.0乳糖Codex 39.0将活性成分在使用流体能量的研磨机中微粉化并转化成细颗粒，然后与片剂用乳糖在高能混合器中混合。用适宜的包封机将粉状混合物加入到3号硬明胶胶囊中。借助粉末吸入器将药筒内的物质进行给药。带有计量阀的加压气雾剂mg/剂 1个包装微粉化的活性成分 0.500 120mg油酸Codex 0.050 12mg药用三氯氟甲烷 22.25 5.34g药用二氯二氟甲烷 60.90 14.62g将活性成分在使用流体能量的研磨机中微粉化并转化成细颗粒。将油酸与三氯氟甲烷在10-15℃下混合并借助具有高剪切作用的混合器将微粉化的药物掺入溶液中。将混悬液以测定的量加入铝气雾剂罐中，在所述罐上连接有可以释放85mg混悬液的适宜计量阀；将二氯二氟甲烷通过阀门注射到罐内。药理学性质本发明的衍生物是5-HT1B/1D受体、特别是人5-HT1D和5-HT1B受体的选择性激动剂。按照P.PAUWELS和C.PALMIER(神经药理学(Neuropharmacology)，33，67，1994)描述的方法进行本发明的一些化合物实例与这些受体的结合研究。该方法表明这些化合物对人5HT1D和5HT1B受体在低于100nM下有亲和性。与5-羟色胺一样，本发明的衍生物还可以引起受5HT1B受体调节的兔隐静脉环的收缩。所用方法是经修改的Van Heuven-Nolsen D.等的方法(欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，191，375，1990)和Martin G.R.和McLennan的方法(Naunyn-Schmideberg’s Arch.Pharmacol.)，342，111，1990)。这些药理学结果说明了本发明化合物的优越性，这些化合物是新的、强效的5HT1B和5HT1D受体的激动剂。
在人类的治疗中，本发明通式(I)的化合物特别适用于在中枢神经系统水平以及血管水平治疗和预防与5-羟色胺有关的疾病。因此，这些化合物可用于治疗和预防抑郁、强迫症、食欲过盛、攻击行为、酗酒、尼古丁成瘾、高血压、恶心、性功能障碍、反社会行为、焦虑、偏头痛、痉挛状态、早老性痴呆和记忆力障碍。
权利要求
1.通式(I)的化合物及其治疗用的盐、溶剂化物和生物学前体
其中HET表示选自下列基团的杂环
R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、R’1、CF3、CH2CF3、C6H5、CH2C6H5、OH、OR’1、SH、SR’1、 Cl、F、Br、I、CN、NH2、NHR’1、NR’1R’2、NO2、NH-NH2、NH-NHR’1、NHOH、NHCO2R’1、NHCONH2、NHCONR’1R’2、NHSO2R’1、SO2R’1、SO2NH2、SO2NHR’1、COR’1、CO2R’1、CONH2、CONHR’1、CONR’1R’2，它们可以位于芳环的邻位或间位，R3和R4可以相同或不同，表示氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链含碳基团或苄基或苯乙基，Y和Z可以相同或不同，表示CH或N，X表示O、S或NR7，R5、R6和R7可以相同或不同，表示氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，所述苯基可以选择性地被含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、卤原子、CF3、OCH3、CN或NO2所取代，R’1和R’2可以相同或不同，表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，所述苯基可以选择性地被含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、Cl、Br、F、I、OCH3、OH、NO2、SCH3所取代。
2.权利要求1的化合物，其特征在于R1、R2、R3和R4均表示氢原子。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于HET表示吡啶基或嘧啶基。
4.权利要求1或2的化合物，其特征在于HET表示含有1-3个选自O、S或N的杂原子的5元杂环。
5.治疗用的盐形式的权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其特征在于这些盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐和琥珀酸盐。
6.制备权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，其特征在于，将通式(II)的中间体
其中HET、R1和R2如通式(I)所定义，与通式(III)的羧酸或羧酸衍生物反应
其中R’3和R’4分别与通式(I)中所定义的R3和R4相同，或者R’3或R’4是R3和R4的前体或保护形式，它们在(II)与(III)缩合后将被转变成R3和R4；L表示OH、Cl、O-烷基或基团-C(＝O)L，基团-C(＝O)L表示羧酸的活泼形式。
7.用作治疗活性物质的权利要求1-5中任意一项所述的化合物。
8.权利要求7的化合物，其用于治疗或预防与5-羟色胺有关的疾病。
9权利要求7的化合物，其用于治疗或预防偏头痛、血管性面部疼痛和慢性血管性头痛。
10.权利要求7的化合物，其用于预防或治疗抑郁、强迫症、食欲过盛、攻击行为、酗酒、恶心、性功能障碍、反社会行为、焦虑、痉挛状态、早老性痴呆和帕金森氏症。
11.含有至少一种权利要求7-10所述化合物作为活性成分以及可药用赋形剂的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的新的吲哚哌嗪衍生物。本发明还涉及所述化合物的制备方法及其作为治疗活性物质、特别是用于治疗或预防与5－HT
文档编号C07D413/12GK1272108SQ98809585
公开日2000年11月1日 申请日期1998年8月20日 优先权日1997年8月25日
发明者M·比雷兹, S·哈拉茨 申请人:皮埃尔法博赫药品公司